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Pharmacologie Endocrinienne

Survol du système endocrinien


Glandes endocrines
Hormones
Organes cibles
Régulation
Homéostasie
La position anatomique des principales glandes endocrines du
corps
A) Les glandes endocrines n’ont pas de conduits; elles produisent leurs
hormones et les sécrètent directement dans le sang. B) Les glandes
exocrines ont des conduits par lesquels elle sécrètent de la sueur, du lait et
des enzymes digestives.
Généralités
 Système régulateur et coordinateur de notre organisme
formé de glandes endocriniennes réparties dans
l’organisme. Ces glandes fabriques des messagers
chimiques, appelés hormones, qu’elles libèrent dans le
sang.

 L’hypothalamus et l’hypophyse sont reliées dans


l’encéphale. Il y a un réseau qui permet au système
nerveux d’agir sur la production d’hormones par
l’hypophyse et d’autres glandes endocrines. Il travaille
en étroite collaboration avec le système nerveux.
Cependant, ce système est plus lent que le système
nerveux.

 L’hormone “libérine” de l’hypothalamus stimule


 C’est une substance chimique produite par une
partie du corps et qui est transportée par le
sang dans toutes les régions de l'organisme. À
certains endroits, l'hormone exerce son effet
ou influence particulière.

 Elles agissent sur un organe cible à une certaine


distance et à très petites doses (ex : 10-12 mol/L
= une goute d’huile dans une piscine remplie
d’eau).

 En général, elles sont dégradées assez


rapidement (heures à jour).
 Glandes endocrines :
 Glandes qui secrètent leurs hormones
directement dans le sang.
 Ex : ovaires, testicules, pancréas,
hypophyse, surrénale, thyroïde

 Glandes exocrines :
 Glandes possédant un canal excrétoire
pour libérer une substance.
 Ex : sudoripares, salivaires, lacrymales
Type de stimuli hormonaux
Les stimuli en cause peuvent être:
− hormonaux :
• hormones hypothalamiques agissant sur l’hypophyse
• hormones hypophysaires agissant sur les autres glandes
endocrines
− humoraux :
• variation de taux d’ions ou de nutriments (Ca++ et parathormone,
calcitonine et thyroïde, glycémie, insuline et pancréas, aldostérone,
rein et corticosurrénale...
− nerveux :
• le système nerveux sympathique provoque la sécrétion
d’adrénaline par les surrénales lors des stress
• l’hypothalamus stimule la sécrétion d’hormones par l’hypophyse.

Ces différents mode de régulation sous tous sous la dépendance plus


ou moins forte du système nerveux.
Les effets hormonaux
Un stimulus hormonal produit au moins un des effets suivants :

• Modification de la perméabilité de la membrane plasmique


• synthèse de protéines ou d’enzymes dans la cellule
• activation ou désactivation d’enzymes
• déclenchement d’une activité sécrétrice
• stimulation de la mitose

Ces effets dépendent de la formation d’un second messager


dans la cellule ou de la stimulation directe d’un gène de l’ADN
du noyau.
Hormones stéroïdes

 Elle consiste en une structure centrale formée


de quatre anneaux de carbone.

 Elles sont sécrétées rapidement dans le sang


par les organes endocriniens qui les produisent.

 Puisque les hormones sont hydrophobes, elles


se lient à une protéines qui facilite le transport
de ces hormones dans le sang.
Hormones non stéroïdes

 Elles sont composées de protéines, de peptides ou


d’acides aminés.

 Elles sont hydrophiles et ne pénètrent pas dans la


cellule mais se combinent à une protéine réceptrice
sur la membrane.

 Ceci amène à une réaction en chaîne produisant les


enzymes nécessaires. (ex : catécholamine →
adrénaline, noradrénaline, hormone peptidique →
insuline, ocytocine)
Différence entre les hormones stéroïdes et non stéroïdes

A) Après avoir traversé la membrane plasmique et la membrane nucléaire, une


hormone stéroïde se lie à une protéine réceptrice à l’intérieur du noyau. B)
Une hormone non stéroïde se lie à un récepteur protéique particulier à la
membrane plasmique.
Le contrôle général de la sécrétion endocrine par l’hypothalamus
Chapitre1: Les stéroïdes

1. Récepteurs des stéroïdes


2. Mécanisme d’action
3. Pharmacologie
1. Récepteurs nucléaires

1.1. Généralités sur les récepteurs nucléaires

Les récepteurs nucléaires (NRs ; Nuclear Receptors) sont des facteurs


de transcription potentiellement activables par un signal
habituellement lipophile. La nature des ligands leur permet de franchir
facilement les membranes cellulaires, Et se complexer avec leurs
récepteurs dont la localisation est intra-cellulaire. Actuellement, 48
NRs ont été identifiés chez l’homme. D’un point de vue fonctionnel, on
peut définir trois classes de récepteurs nucléaires : les récepteurs
endocriniens ayant un ligand de forte affinité, les récepteurs
nucléaires orphelins possédant un ligand de faible affinité dont les
ligands identifiés sont dérivés des lipides alimentaires. De plus,
certains récepteurs nucléaires ont des effets autrement que par leur
qualité de facteurs de transcription. Ils peuvent par exemple agir sur
d'autres voies de signalisation intracellulaire.
1.2. Classification fonctionnelle des 48 récepteurs
nucléaires humains
AR : Androgen Receptor ; CAR : Constitutive Androstane Receptor ;
COUP-TF : Chicken Ovalbumin Upstream Promoter-Transcription Factor
; DAX-1 : Dosage sensitive sex reversal-Adrenal hypoplasia congenita
critical region on the X chromosome, gene 1 ; ER : Estrogen Receptor ;
ERR : Estrogen-Related Receptor ; FXR : Farnesoid X Receptor ; GCNF :
Germ Cell Nuclear Factor ; GR : Glucocorticoid Receptor ; HNF-4 :
Hepatocyte Nuclear Factor 4 ; LRH-1 : Liver Receptor Homolog-1 ; LXR :
Liver X Receptor ; MR : Mineralocorticoid Receptor ; NGFI-B : Nerve
Growth Factor IB-like receptor ; PNR : Photoreceptor-specific Nuclear
Receptor ; PPAR : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor ; PR :
Progesterone Receptor ; PXR / SXR : Pregnane X Receptor / Steroid and
Xenobiotic Receptor ; RAR : Retinoic Acid Receptor ; ROR : RAR-related
Orphan Receptor ; RXR : Retinoid X Receptor ; SF-1 : Steroidogenic
Factor-1 ; SHP : Small Heterodimer Partner ; TLX : Tailless homolog ; TR
: Thyroid Hormone Receptor ; TR2,4 : Testicular orphan Receptor 2,4 ;
VDR : Vitamin D Receptor.
1.3. Structure des récepteurs nucléaires
Les récepteurs nucléaires sont des protéines dont la taille varie
classiquement entre 40 et 100 kDa). Ils ont été subdivisés arbitrairement en 5
ou 6 domaines (A, B, C, D, E, F).
A/B : Longueur Variable, Facteurs de régulation
C : Domaine en doigt de Zinc, domaine de fixation, sur la séquence HRE
(Hormone Responsive Element), de l'ADN
D : Charnière (articulateur), permet le changement de conformation du
récepteur et sa dimérisation , c'est le plus petit
E : Domaine de fixation au ligand (hormone ..)
F : Signalisation de localisation nucléaire (SLN) ("Nuclear Localisation Signal" -
NLS) permet au récepteur d'être adressé au noyau et d'y rester.

Le domaine C, qui est le plus conservé au sein du groupe, est considéré


comme la "signature" de la super-famille des récepteurs nucléaires. Il
représente le domaine de liaison à l’ADN ( DBD). Le domaine de liaison du
ligand (LBD), se trouve au niveau du domaine E pour les ligands identifiés. On
trouve également, surtout au niveau des domaines B et E, des surfaces
d'interaction avec des régulateurs transcriptionnels que l'on appelle fonction
de transactivation (AFs pour activation functions
2. Mode d’action des hormones stéroïdes
Le mode d’action des récepteurs nucléaires des hormones
stéroïdes est le premier à avoir été décrit. Ces hormones sont
synthétisées à partir du cholestérol ( qui est lui-même fabriqué à
partir du noyau Cholestane), et leur nature dépend de leur lieu de
synthèse. Il existe 5 classes d’hormones stéroïdes activant
chacune un récepteur différent :
• les androgènes active AR dont le ligand endogène est la
testostérone
• les glucocorticoïdes active GR dont le ligand endogène est le
cortisol,
• les minéralocorticoïdes active MR, dont le ligand endogène est
l’aldostérone
• les oestrogènes active ER dont le ligand endogène est l’hormone
sexuelle femelle le 17 β-estradiol.
• les progestagènes active PR le ligand endogène est la
progestérone
Schématiquement, en l’absence de ligand, ces NRs sont
complexés à des protéines chaperonnes de type HSP90 (Heat
Shock Protein), les maintenant à l’état inactif. La fixation du
ligand, directement ou après transformation enzymatique,
entraîne le départ des protéines HSP permettant à deux
récepteurs avec leurs ligands de s’associer en dimère
(dimérisation) subissant ensuite une translocation nucléaire.
Le dimère formé se fixe ensuite au niveau de ses éléments de
réponse spécifiques et induit la transcription de ses gènes
cible. Certains de ces récepteurs se lient à l’hormone dans le
cytoplasme d’autres dans le noyau.
Activation du récepteur nucléaire

le récepteur n'a pas fixé le ligand, il est dans une conformation


inactive car le domaine DBD est bloqué par un complexe
protéique inhibiteur. Quand le domaine LBD a fixé le ligand, il
change de conformation et l'inhibiteur est relargué. Le
domaine DBD est libre et il se fixe sur la séquence d'ADN
spécifique HRE, ce qui induit l'activation de la trancription des
gènes.
Les domaines DBD sont des séquences d'environ 66 à 68 acides
aminés, dont 9 cystéines conservées, qui adoptent une
structure en doigt de zinc de type C4 (4 cystéines). Il y a deux types
de doigts de zinc: P-Box et D-Box. Le P-Box est le doigt qui
s’attache avec l’ADN spécifique, Hormone Responsive Element
(HRE)
3. Spécificité des effets
Il ne paraît pas y avoir de mécanisme de transport transmembranaire
spécifique aux hormones stéroïdes ou thyroïdiennes. Par ailleurs, la
perméabilité des cellules-cibles à ces hormones ne paraît pas
particulièrement élevée. Elles diffusent donc dans tous les types
cellulaires ; la capacité de réponse spécifique des cellules-cibles
dépend en fait de la présence de récepteurs dans les cellules plutôt
que de l'accessibilité de ces cellules à l'hormone.

En général, l'activation d'un système récepteur module la


transcription de quelques dizaines à quelques centaines de gènes, le
plus souvent semble-t-il en un système de cascade. Dans ce cadre,
une activation "primaire" porte sur un petit nombre de gènes et
induit la production de quelques protéines modulatrices qui vont
elles-mêmes activer, dans une réponse "secondaire", d'autres unités
transcriptionnelles.
Au niveau des cellules animales, l'organisation en opérons présente
chez les bactéries n'existe pas ; les séquences codant pour
différentes unités d'une même structure protéique peuvent même se
trouver sur des chromosomes différents (hémoglobine par exemple).
Il doit donc exister un mécanisme sélectionnant les unités de
transcription à activer en fonction des effets à obtenir.
On ne connaît pas à l'heure actuelle des facteurs qui pourraient
déterminer la "compétence" des gènes qui doivent être régulés dans
un cadre donné. Les récepteurs des stéroides agissent en trans : ils
induisent la transcription de gènes codant des protéines qui à leur
tour activent de nombreux autres gènes. Certains récepteurs
nucléaires ont un autre rôle en agissant sur d'autres voies de
signalisation intracellulaire.
Ces petites molécules lipophiles (stéroïdes) contrôlent donc
indirectement de nombreux processus biologiques (reproduction,
développement, métabolisme, inflammation, fonctions immunitaires,
...) chez les Eucaryotes.
4. Protéines chaperonnes
Les molécules chaperonnes sont des protéines qui se lient au
protéines naissantes à la sortie des ribosomes pour leur permettre
de prendre une configuration spatiale spécifique. De la même façon
elles inhibent certaines liaisons protéine-protéine indésirables pour
la fonction. Elles permettent aussi de transconformer certaines
protéines pour assurer le passage au travers des membranes comme
la membrane interne des mitochondries.
Ces protéines de choc thermique, se trouve essentiellement sous 3
catégories à savoir:
• La protéine HSP (60 Kda) sont des protéines chaperonnes
responsable sur la conformation des protéines naissantes.

• La protéine HSP70 (70 kDa) est une des protéines du complexe


majeur d’histocompatibilité. Elle joue un rôle spécifique dans
l’évolution des vésicules membranaires vers les endosomes.

• La protéine HSP90 (90 kDa) est l’inhibiteur physiologique des


récepteurs de certaines hormones stéroïdes (progestérone,
glucocorticostéroïdes). Elle se fixe sur le domaine de ces
récepteurs nucléaires qui permet la liaison avec l’ADN des
promoteurs (élément transactivateur) ; elle est détachée de ce
domaine par l’hormone, ce qui permet la dimérisation du
récepteur et sa fixation sur l’élément cis-régulateur du promoteur.
5. Effets Pharmacologiques des hormones stéroïdes
5.1. Les progestatives, EX: La progestérone
Les oestrogènes, EX: Estradiol

• La progestérone: Hormone stéroïde (3 céto et Δ4,5) à 21 carbones


avec deux fonctions cétone (3 et 20). La progestérone est
synthétisée à partir du cholestérol des LDL, par les ovaires (corps
jaune) et le placenta. Elle agit sur les cellules-cibles par
l’intermédiaire d’un récepteur nucléaire.
Voies de signalisation de la progestérone
Il existe deux voies de signalisation de la progestérone: génomique
(lente) via des RN et non génomique (rapide) via des RM.
Les récepteurs de la progestérone sont des facteurs de régulation de
l’expression des gènes (régulateurs transcriptionnels). Les RP sont au
nombre de 3 (RP-A, RP-B et RP-C) et proviennent du même gène
situé sur le chromosome 11. Les RM ne sont pas encore bien
identifiés.
La structure du PR est divisée en domaine d’activité dont deux à
trois domaines de régulation transcriptionnelle, un domaine de
liaison à l’ADN et un domaine de liaison au ligand. Ils ont, entre
eux, des homologies de séquence plus ou moins importantes en
fonction du domaine considéré. Une fois activé par la liaison de
la progestérone, le RP va se fixer sur l’ADN au niveau de régions
spécifiques (élément de réponse à la progestérone : ERP). Son
activité de régulation de la transcription portée par l’extrémité
NH2 terminale des RP-A et RP-B (AF1:activation function1) est
constitutive et se déclenche dès que le RP est fixé sur l’ADN.
Celle portée par leur extrémité COOH (AF2) dépend du ligand et
nécessite aussi la liaison d’autres protéines appelées cofacteurs.
On les appelle coactivateurs en cas d’activation de la
transcription et co-inhibiteurs en cas d’inhibition de la
transcription.
Progestérone liée aux récepteurs membranaires sont
également localisés sur l'aorte humaine , cellules
endothéliales, hépatocytes, cellules cérébrales, glandes
mammaires, ovaires, spermatozoïdes. La progestérone
est responsable de reprise (après un arrêt) de la méiose
dans un ovocyte amphibien conduisant à l’élévation
du calcium intracellulaire. Chez les mammifères, l’action
de la progestérone est la régulation de la relaxation des
muscles de l'intestin et de l'utérus .
Sécrétion de la progestérone
La sécrétion de progestérone est stimulée par l'hormone lutéinisante
hypophysaire (LH). Le taux sanguin de progestérone varie selon l'âge,
le sexe, la phase du cycle menstruel et la période de la grossesse.
Ainsi, il est d'environ 0,03 Nanogr /ml en phase folliculaire (avant
l'ovulation) et atteint de 15 à 20 nanogrammes par millilitre en phase
lutéale (après l'ovulation). Pendant la grossesse, le taux de
progestérone est le reflet de l'activité placentaire. Cette hormone est
éliminée dans les urines. La progestérone étant un précurseur
des androgènes, on la trouve également en faible quantité dans les
testicules et le sang chez l'homme.

Chez la femme enceinte, le placenta est un site de production


d’œstrogènes. A la ménopause ainsi que chez l’homme, le tissu
adipeux et la peau sont d’importants sites de production périphérique
des œstrogènes par l’aromatisation des androgènes. Les surrénales
sécrètent de grandes quantités de précurseurs stéroïdiens tels la
DHEA(dehydroépiandrostérone) et l’androstènedione, qui seront
convertis en hormone active dans les tissus périphériques.
5.2.Les Œstrogènes

Les œstrogènes, principalement le 17β-œstradiol (E2) et l’estrone (E1),


sont des H reconnues pour leur rôle dans la reproduction.
Les œstrogènes agissent sur les cibles situées au niveau des caractères
féminins : utérus, seins mais aussi au niveau du cœur, des os, du foie
et du cerveau.

Régie par un cycle ovarien, la production d’œstrogènes chez la femme


est en constante modulation. Au début du cycle, il y a sécrétion de LH-
RH par l’hypothalamus qui stimule la libération de FSH et de LH par
l’adénohypophyse. La FSH et la LH stimulent la croissance du follicule
et c’est celui-ci qui produira la majorité des œstrogènes chez la femme.
Variations cycliques sexuelles chez la femme (cycle menstruel
et utérin) en fonction de la sécrétion des œstrogènes et de la
progestérone
Rôle physiologique de la progestérone
Le rôle principal de la progestérone est:
- Favorise la nidation de l'ovule fécondé et la gestation. La
progestérone modifie les caractères vasculaires et chimiques
de la muqueuse utérine pour la rendre propice à l'implantation
de l'œuf dans l'utérus. Pendant les trois premiers mois de la
grossesse, une production suffisante de progestérone par
le corps jaune est indispensable, jusqu'au moment où
le placenta prend le relais.
- Pendant la grossesse, la progestérone a un effet relaxant sur
le muscle utérin favorisant ainsi la gestation.
- Elle augmente les sécrétions du col de l'utérus
- Maintient l'importante vascularisation de la muqueuse
utérine - Prépare les glandes mammaires à la lactation.
- Elle a un effet sur la thermogénèse et provoque un décalage
de la température au milieu du cycle menstruel.
• Effet inhibiteur de la progestérone sur la prolifération des cellules de
l’endomètre
• la relaxation des cellules myomètre en engageant les éléments
suivants: ZEB1= Zinc Finger E-Box Binding Homeobox 1
CAPs=protéines associées aux contractions; OXTR= oxytocin recepter
gene. Sous l’effet d’un taux élevé de ZEB1, les CAPs sont bloquées ce
qui inhibe les OXTR en empêchant ainsi l’effet de l’oxytocine et donc la
relaxation des muscles utérins.
Cependant, elle ne peut exercer cette action que si l'utérus a été
préalablement préparé par les estrogènes qui induisent la synthèse de
ses récepteurs. Elle supprime l'estrus (chaleur sexuelle: pas vérifié
chez la femme) et l'ovulation, et coagule la glaire cervicale, la rendant
ainsi imperméable aux spermatozoïdes, propriété qui a été mise à
profit dans la contraception. Elle exerce, au niveau de
l'antéhypophyse, un rétrocontrôle (feed-back) en inhibant la
production de LH (luteinizing hormone), l'un des activateurs
peptidiques de sa propre synthèse. De plus, elle complète l'action
stimulante des estrogènes sur le développement de la glande
mammaire en favorisant l'accroissement des acini glandulaires. Enfin,
pendant la gestation, elle inhibe la lactogenèse. Ces effets résultent
de l'interaction de cette hormone avec son récepteur spécifique.
Cependant, la progestérone peut également se lier à d'autres
récepteurs stéroïdiens tels que ceux des minéralocorticoïdes et des
glucocorticoïdes ; elle se comporte alors comme une antihormone. Par
exemple, elle tend à augmenter la natriurèse comme le ferait une
molécule antialdostérone.
Les acini mammaires sont formés d'une unique couche de cellules
épithéliales (synthétisant le lait) qui s'organisent en alvéoles. Les
alvéoles sont entourées de cellules myoépithéliales qui se contractent
sous l'action de l'ocytocine pour éjecter le lait lors des tétées (réflexe
d'éjection).
En dehors de la grossesse, la progestérone a d'autres
actions :
- Elle a un effet sédatif sur le système nerveux central
- Elle est responsable du décalage thermique après
l'ovulation.
-Elle s'oppose à l'effet des œstrogènes sur les glandes
mammaires et la muqueuse utérine, régulant ainsi leur
action.
- Enfin, sécrétée par les glandes corticosurrénales et par
les ovaires, elle y sert d'intermédiaire dans la synthèse
des androgènes et des corticostéroïdes.
Activité pharmacologique de la progestérone

- La progestérone naturelle ou ses dérivés de synthèse, dont il


existe plusieurs types, sont utilisés pour prévenir les risques de
fausse couche (→ avortement spontané) dus à une insuffisance
de sécrétion de progestérone
- Ainsi que dans le traitement substitutif de la ménopause
- Traitement des troubles menstruels (règles très abondantes ou
saignements entre les règles).
- Les progestatifs de synthèse de la 3e génération, les plus
récents, sont associés aux œstrogènes ou prescrits seuls lors
d'une contraception orale (pilule).
La contraception
La contraception est l'ensemble des méthodes servant à
éviter, de manière temporaire et réversible, la fécondation
d'un ovule ou la nidation de l'œuf fécondé. Il existe cinq types
de contraception :
- Mécanique (préservatifs, diaphragmes),
- Chimique (ovules et crèmes spermicides)
- intra-utérine (stérilets),
- Hormonale (pilule)
- naturelle (suivre la température).

Pour être efficaces, les contraceptifs chimiques doivent être


accompagnés de méthodes mécaniques. De même, la
contraception naturelle est peu fiable. Seul le préservatif
protège des maladies sexuellement transmissibles comme le
sida.
Actions des œstrogènes: signalisation cellulaire

Mécanismes d’activation des récepteurs des œstrogènes


Il existe deux récepteurs aux œstrogènes: ERα et ERβ . Le ERα a été
détecté principalement dans l’ovaire, l’utérus, l’hypophyse, les
testicules, l’épididyme, le rein et la glande mammaire et dans plusieurs
régions du cerveau. Le ERβ, quant à lui, se retrouve principalement
dans la prostate, l’ovaire, l’utérus, le poumon, la rate et, tout comme
l’ERα, dans plusieurs régions du cerveau.

Activation de la transcription dépendante des Œstrogènes :


L’œstrogène, qui est lié avec grande affinité à la globuline de liaison
des hormones sexuelles (sex hormone-binding globulin, SHBG ) en
circulation, diffuse au travers de la membrane plasmatique et
nucléaire. L’œstrogène se lie au ER ce qui permet à l’HSP de se
dissocier du ER. Le ER ensuite change de conformation et se dimérise.
Ce complexe se lie aux éléments de réponse des œstrogènes présents
principalement dans la région promotrice d’un gène. Cette liaison en
présence de coactivateurs permet l’activation de la transcription de
gènes en facilitant l’assemblage de la machinerie de transcription.
Activation ligand indépendante:
L’activation de la transcription de gènes par le récepteur des
estrogènes peut également se produire en l’absence du ligand, i.e.
l’œstrogène. Cette activation est produite principalement par des
facteurs de croissance polypeptidiques comme l’EGF ( epidermal
growth factor ) et l’IGF-1 ( insulin-like growth factor ). Ceux-ci
phosphorylent le récepteur des œstrogènes au résidu de sérine 118
par l’intermédiaire de la MAP kinase. Le récepteur interagit avec le
coactivateur p68 RNA hélicase et active la transcription du gène en
interagissant avec l’ERE
Activation ERE indépendante:
Il a été démontré récemment que l’activation de la transcription peut
également avoir lieu par l’intermédiaire d’autres éléments de
transcription que le ERE. Il est à noter que l’ERβ ne contient pas de AF-
1( activation function domain)
et ne peut donc pas activer l’expression de gènes par la liaison avec
AP-1(activator protein 1). Le ER peut aussi activer l’expression de
gènes via une région promotrice riche en séquences GC (bases azotés).
Activation non génomique:
L’observation d’effets très rapides des œstrogènes ne pouvant pas
provenir de la transcription et de la formation de protéines a mené à
l’hypothèse d’un mécanisme alternatif. La découverte de l’existence
d’un récepteur membranaire des œstrogènes remonte à la fin des
années 1970. Toutefois, ce dit récepteur n’a été cité que quelques fois
et n’a jamais été caractérisé ou isolé. Cependant, les évidences
semblent de plus en plus appuyer la présence de ce récepteur
membranaire, dont l’hypothèse relative à son existence semble être
acceptée quoiqu’il ne soit pas caractérisé. L’œstrogène se lie au
récepteur qui interagit avec la PI3 kinase. L’activation de la PI3K mène
à la phosphorylation de la sérine-thréonine protéine kinase Akt/PKB,
qui induit une augmentation rapide d’oxyde nitrique (NO) produite par
l’activation de eNOS. Cette production de NO est responsable de la
vasodilatation des cellules endothéliales induite par l’œstrogène
Rôle physiologique des œstrogènes
Ces hormones sont responsables sur le développement des caractères
sexuels secondaires chez la femme
Les anti-oestrogènes
1. Perturbateurs ostrogéniques
La grande majorité des ligands environnementaux de ces récepteurs
sont des molécules agonistes et ont une meilleure affinité pour ERa.
Cependant, certaines molécules ont une meilleure affinité pour ERb.
C’est le cas de phyto-oestrogènes comme la génistéine,benzophénones
, .. certaines molécules ont une activité agoniste sur ERa et antagoniste
sur ERb. C’est le cas de pesticides comme le méthoxychlore ou le
chlordécone. Les perturbateurs endocriniens peuvent induire
l’infertilité, un développement anormal du fœtus, la puberté précoce,
des cancers, le diabète, l’obésité, des problèmes neurologiques, des
troubles d’apprentissage. Le système endocrinien peut être perturbé
par les hormones de synthèse et certains produits chimiques.
2. Les anti-œstrogènes

Les anti-œstrogènes sont des médicaments qui entrent en


compétition avec les œstrogènes. Ils ne suppriment pas la sécrétion
des oestrogènes, mais ils prennent leur place au niveau des
récepteurs et bloquent ainsi leurs effets de stimulation sur les
cellules cancéreuses. Ils peuvent être proposés à des femmes non
ménopausées ou à des femmes ménopausées. Le plus connu des
anti-oestrogènes est le tamoxifène.
Il existe deux types d'anti-œstrogènes :

• Les SERM« Selective Estrogen Receptor Modulators ») entrent en


compétition avec les œstrogènes en prenant leur place au niveau des
récepteurs hormonaux, les empêchant ainsi d'exercer leur effet sur
les cellules cancéreuses. Les SERM utilisés pour le cancer du sein
sont le tamoxifène et le toremifene. Ces médicaments se prennent
sous forme de comprimés.
• Les SERD « Selective Estrogen Receptor Down regulation »
agissent sur les récepteurs hormonaux des cellules en les inhibant
et empêchent de cette façon les œstrogènes d'exercer leur effet sur
les cellules cancéreuses. La molécule commercialisée de ce type
s'appelle le fulvestrant. Le fulvestrant est administré sous forme
liquide par injection intramusculaire.
Mécanisme d’action des xéno-œstrogènes
Ce sont des perturbateurs endocriniens tels que certains pesticides
et xénobiotiques pouvant imiter l’action des œstrogènes par
exemple pour causer des irrégularités dans la fonction hormonale.
5.3. Les androgènes: Signalisation de testostérone

Seule la fraction libre de la testostérone entre dans la cellule cible des


androgènes par diffusion. Elle se lie alors au récepteur (RA)
directement ou après sa transformation irréversible par la steroid5α-
réductase isoforme de type 2 (SRD5A2) en son métabolite plu s actif, la
5α-dihydrotestostérone (DHT).

La liaison hormone-RA conduit à la dissociation des protéines du choc


thermique (HSP), suivie d'une phosphorylation et d'un changement de
configuration allostérique du récepteur qui se combine à un autre
pour former un dimère. Celui-ci est alors stabilisé dans le noyau et se
fixe par ses domaines de liaison à des séquences spécifiques de l'ADN,
les éléments de réponse aux androgènes (androgen response
elements ou AREs).
Action de Testostérone ou dihydrotestostérone
EX: la production des spermatozoides
L'homo-dimère rassemble des molécules additionnelles dont :

1. Des co-facteurs type co-activateurs : tels SRC-1 (Steroid Receptor


Coactivator-1) , TIF2 (Transcription Intermediary Factor 2) ou des co-
répresseurs tel : AES (Amino-terminal Enhancer of Split) qui
interagissent principalement avec la région AF-1 .
2. Des facteurs de transcription,
3. L'ARN polymérase II.
Cet ensemble multi-moléculaire active ou supprime spécifiquement la
transcription de gènes spécifiques androgéno-régulés à des endroits
précis de la chromatine . Le récepteur aux androgènes peut également
activer son propre gène de fabrication . La translation des ARNms sur
les ribosomes cytoplasmiques dirige la synthèse des protéines
responsables des modifications cellulaires androgéno-induites, sur la
fonction, la croissance ou la différenciation. Dans la prostate la
sécrétion de PSA (prostatic specific antigene) est secrétée aussi sous
l’effet de testostérone.
En présence d'un ligand agoniste dans le site de liaison, le récepteur
des androgènes se transforme spatialement, interagit avec les
molécules co-activatrices et ce complexe supramoléculaire active la
transcription spécifique androgéno-régulée. En présence d'un ligand
antagoniste (antiandrogène pur) dans le site de liaison, le récepteur
adopte une conformation spatiale qui interagit préférentiellement
avec les molécules co-répresseurs avec comme conséquence
l'impossibilité d'activer la transcription.

Une activation du récepteur indépendant des androgènes par HER et


des effets synergiques à de faibles concentrations de testostérone ont
été mis en évidence dans des lignées cellulaires. De la même manière
IGF-1, KGF et EGF activent le récepteur androgène en l'absence
d'androgènes . L'activation par ces peptides s'avérant synergique, le
taux minimal d'androgènes nécessaire pour une activité complète du
RA s'en trouve abaissé. Cette activation s'exerce par le biais d'une
phosphorylation hormono-indépendante du RA qui peut être une voie
thérapeutique.
Une voie alternative d'activation cellulaire non génomique existe et
s'exerce au travers d'interactions beaucoup plus rapides (secondes ou
minutes) que l'activation du RA (30-60mn) qui nécessite le transfert
dans le noyau et la transcription. Ces voies non génomiques
interviennent sur l'activation ou la répression de molécules présentes
dans la cellule (phosphorylation/déphosphorylation
méthylation/déméthylation acétylation-déacétylation).

Les voies de transduction intracellulaires du signal peuvent être


actives, soit par les hormones stéroïdiennes via les récepteurs
membranaires couplés aux protéines G, soit par les facteurs de
croissance via leurs récepteurs spécifiques, le TNFα ou une élévation
intracellulaire de l'AMP cyclique consécutive à une stimulation par
neurotransmetteurs ou agent pharmacologique. Ces voies activées
peuvent interagir avec les co-activateurs ou les co-répresseurs du
récepteur des androgènes en les activant par phosphorylation dans
leur localisation cytoplasmique ou nucléaire.
Rôle physiologique des androgènes
Ces hormones sont responsables sur le développement des caractères
sexuels secondaires chez l’homme
5.4. Les corticostéroïdes

Généralités-Définition

Les corticostéroïdes sont des hormones produites par la paire


de glandes surrénales, localisées au-dessus des reins, précisément
au niveau d'une partie appelée la corticosurrénale. Les
corticostéroïdes peuvent également être synthétisés en laboratoire
et être utilisés en thérapeutique : on parle de corticothérapie.

Les corticoïdes ont des effets sur les réactions métaboliques de


l'organisme, une action anti-inflammatoire luttant contre les
processus d'inflammations, et aussi une activité
immunosuppressive, c'est-à-dire diminuant les réactions de défense
de l'organisme, recherchées parfois dans certaines maladies auto-
immunes.
Les corticoïdes naturels sont composés de deux principales
hormones stéroïdiennes :

• l'aldostérone, issue de la voie des minéralocorticoïdes et


synthétisée au niveau de la zone glomérulée de la corticosurrénale

• Le cortisol, , issu de la voie des glucocorticoïdes et synthétisé au


niveau de la zone fasciculée de la corticosurrénale, appelé aussi
hydrocortisone, présente des propriétés glucocorticoïdes ( en
particulier anti-inflammatoire) et des propriétés
minéralocorticoïdes (anti-diurétique, anti-natriurétique et
kaliurétique).
Régulation transcriptionnelle

1. Action directe sur la transcription


Le complexe hormone-récepteur interagit avec l’ADN au niveau de
sites accepteurs appelés « Glucocorticoids-Responsive-Elements »
ou GRE. et exerce ainsi une activation de la transcription. Il se
produit alors une augmentation de production de protéines anti-
inflammatoires comme la lipocortine-1 (ou annexine-1),
l’interleukine 10 ou la protéine IkB. Une inhibition de transcription
de certains gènes par régulation négative directe de la
transcription par l’intermédiaire d’un site de liaison négatif ou
nGRE est également possible : voir schéma
Action transcriptionnelle directe des glucocorticostéroides:
effet positif ou négatif
Action transcriptionnelle indirecte
• action sur les facteurs de transcription AP-1, NF-kB et NF-IL6

les corticoïdes contrôlent l’expression de multiples gènes de


l’inflammation comme ceux de nombreuses cytokines. Cette action
n’est pas liée à l’interaction directe avec un GRE mais passe par une
interaction avec certaines protéines de régulation
transcriptionnelle, appelées facteurs de transcription, dont font
partie AP-1, NF-kB et NF-IL6.

Cependant, l’interaction entre le complexe hormone-récepteur et


ces facteurs de transcription constitue le principal mécanisme
responsable des effets anti-inflammatoire et immunosuppresseur
des glucocorticoïdes. Le mécanisme d’action par l’intermédiaire des
facteurs de transcription est schématisé dans les figures suivantes.
Action des facteurs de transcription NF-κB et AP-1 lors de la réaction
inflammatoire. Activation de la transcription des gènes de nombreuses
cytokines et médiateurs de l’inflammation : NF-κB est inactivé en
situation cytoplasmique par la liaison à la protéine IκB. Le relargage de
celle-ci permet à NF-κB son transfert en situation intranucléaire et son
activation ; AP-1 est formé d’un dimère constitué par les sous-unités
Fos et Jun (facteur transcriptionnels oncogènes), permettant d’induire
les facteurs anti-inflammatoires.

Action transcriptionnelle indirecte : inhibition ou


activation de facteurs de transcription (schéma a)
Action inhibitrice des glucocorticoïdes. Le complexe glucocorticoïde-
récepteur interagit en situation intranucléaire avec la sous-unité p65
de NF-κB et la sous-unité Jun de AP-1. Il inhibe ainsi l’action
transcriptionnelle des deux facteurs de transcription. Le complexe
glucocorticoïde-récepteur est aussi responsable d’une augmentation
de la synthèse de IκB, favorisant l’inactivation de NF-κB.

Action transcriptionnelle indirecte : inhibition ou activation de


facteurs de transcription (b)
Mécanisme d'action des glucocorticoïdes:

La majorité des effets produits par les glucocorticoïdes résultent de la


liaison initiale des stéroïdes aux récepteurs intracellulaires des
glucocorticoïdes suivie d'une translocation vers le noyau et de
changements dans la transcription des gènes. Dans leur état exempt
de stéroïdes (non lié), les récepteurs intracellulaires des
glucocorticoïdes (GR) sont liés à des protéines stabilisatrices qui
comprennent la protéine de choc thermique 90 (Hsp90) et
l'immunophiline. La forme non liée du récepteur n'est pas capable
d'affecter la transcription génique. La liaison du stéroïde initie un
changement conformationnel qui entraîne un échange de protéines
chaperonnes, ce qui permet la fixation du complexe stéroïde-GR à la
voie de trafic de la protéine dynéine. Cela entraîne la translocation du
complexe stéroïde-GR du cytoplasme dans le noyau. Une fois dans le
noyau, le complexe stéroïde-GR se dimérise et se lie aux éléments de
réponse aux glucocorticoïdes (GRE) associés à la région régulatrice des
gènes sensibles aux glucocorticoïdes
COX: Cyclooxygénase; GR: récepteur des glucocorticoïdes; Hsp: Protéine
(s) de choc thermique; PLA2: Phospholipase A2.
La liaison du dimère glucocorticoïde-GR réprime ou stimule la
transcription de gènes sensibles, ce qui entraîne des changements
dans la synthèse de l'ARNm, suivis par des changements dans la
synthèse des protéines. Ces étapes sont nécessaires pour produire la
plupart des réponses cellulaires aux glucocorticoïdes, et prennent
généralement des heures ou des jours pour se développer. Une
réduction de la synthèse des cytokines inflammatoires ainsi qu'une
régulation à la hausse de la synthèse de l'annexine A1 sont connues
pour jouer un rôle important dans la médiation des effets anti-
inflammatoires et immunomodulateurs des glucocorticoïdes. Comme
illustré en haut à gauche, dans certains cas, les glucocorticoïdes sont
capables de produire des réponses plus rapides en se liant aux
récepteurs associés à la membrane et en exerçant des effets qui
n'impliquent pas de changements dans la régulation des gènes. Ces
mécanismes non génomiques restent mal compris.
Effets et mécanismes anti-inflammatoires:

Les glucocorticoïdes réduisent l'inflammation grâce à une combinaison


d'inhibition et de régulation à la hausse de la transcription génique, y
compris:
INHIBITION de gènes régulant l'expression de:
COX-2 et NOS inductible
la plupart des cytokines inflammatoires (IL-1 par IL-6, IL-8, IL-10, IL-13,
GM-CSF, TNF-α, interféron-γ)

UPREGULATION de l'expression de l'Annexine A1, qui à son tour:


inhibe directement la PLA2 (réduit la production de prostaglandines et
de leucotriènes)
inhibe la COX-2 (activité post-transcriptionnelle)
favorise le détachement des neutrophiles de l'endothélium
réduit la pénétration des neutrophiles à travers l'endothélium des
vaisseaux sanguins
La migration des neutrophiles à travers les vaisseaux vers les sites
d'inflammation est nettement réduite. Cet effet, combiné à une
libération accrue de cellules de la moelle osseuse et à une diminution
de l'apoptose des neutrophiles, entraîne une augmentation du
nombre de globules blancs

ANNEXEIN A1 (Lipocortin-1) - Peptide de signalisation glucocorticoïde

Les annexines sont une superfamille de ~ 160 protéines


structurellement apparentées qui partagent la propriété commune de
se lier à (ou «d'annexer») aux membranes de phospholipides d'une
manière dépendante du calcium. En tant que famille, ils servent une
variété de fonctions biologiques allant de l'ancrage des protéines
cytoplasmiques à la membrane cellulaire, aidant au trafic vésiculaire, à
influencer les événements impliqués dans la coagulation,
l'inflammation et l'apoptose (
Effets sur le métabolisme des Hydrates de carbone et les protéines

Le Cortisol est libéré pendant les périodes de stress pour fournir du


glucose comme substrat énergétique aux organes confrontés à des
conditions stressantes. Les réponses de stress qui augmentent la
libération de cortisol comprennent l'exercice vigoureux, stress
psychologique ou la peur, traumatisme aigu, chirurgie, douleur et
infection grave et hypoglycémie. Les effets du cortisol pour élever la
glycémie sont importants pour maintenir l'homéostasie énergétique
pendant la réponse au stress et pour s'assurer que les organes critiques
(comme le cerveau) continuent de recevoir des nutriments au moment
où ils sont le plus nécessaires à la survie. Les mécanismes impliqués
dans l'élévation de la glycémie comprennent:
- Augmentation de la gluconéogenèse
- Les enzymes impliquées dans le métabolisme des acides aminés et la
gluconéogenèse sont régulées à la hausse, le foie forme du glucose à
partir d'acides aminés et d'acides gras.
-Réduire l'absorption et l'utilisation du glucose par les tissus
périphériques le cortisol antagonise l'effet de l'insuline sur les tissus
périphériques afin d'augmenter la glycémie le cortisol.
- Stimule la translocation des transporteurs de glucose de la membrane
plasmique de l'intérieur de la cellule.
- Augmenter la dégradation des protéines (pour fournir des acides
aminés pour la gluconéogenèse).
Activer la lipolyse (pour fournir des acides gras pour la gluconéogenèse)
les effets de l'hormone de croissance sur la lipase hormono-sensible
dans les adipocytes sont stimulés, entraînant la libération d'acides gras
libres. l'augmentation des acides gras libres augmente encore la
résistance à l'insuline.
Résultats cliniques:
- Atrophie du tissu lymphoïde
- Diminution de la masse musculaire
- Amincissement de la peau (consistance semblable à celle d'un papier
de cigarette, fragile, facile à contusionner)
- Hyperglycémie, aggravation du diabète
Effets sur le Métabolisme lipidique

Les glucocorticoïdes chroniquement élevés peuvent produire une


redistribution dramatique de la graisse corporelle. Augmentation
de la graisse à l'arrière du cou (bosse de bison), augmentation de
la graisse du visage (visage de lune) perte de graisse dans les
extrémités du corps
Effets sur les Éléments de sang

L'administration de glucocorticoïdes entraîne divers changements dans


les différents types de globules blancs. Le nombre d'éosinophiles
circulants (qui représentent 2 à 4% des globules blancs dans le sang) est
généralement réduit par les glucocorticoïdes, en raison de
l'augmentation de l'apoptose et de la séquestration des éosinophiles
dans les sites extravasculaires. Par contre, le nombre de neutrophiles
circulants (qui comprennent normalement 60-70% de WBC circulants)
est augmenté par les glucocorticoïdes en raison d'une combinaison de
diminution de la migration des neutrophiles, d'inhibition de l'apoptose
neutrophile et de libération accrue de cellules de la moelle osseuse.
L'effet sur les neutrophiles se traduit généralement par un nombre net
(augmentation du nombre de globules blancs). Certaines malignités
lymphoïdes sont également détruites, probablement en raison de
l'activation de la mort cellulaire programmée.
Métabolisme glucido-lipidique:
• Pharmacologie de l’insuline et des
hypoglycémiants oraux
• Pharmacologie du glucagon
• Pharmacologie des hypolipidimiants
L’équilibre de la glycémie

La glycémie
Les facteurs qui augmentent la glycémie:
- la prise de nourriture
- l'hormone de croissance
- les catécholamines le glucagon
- les corticostéroïdes

les facteurs qui diminuent la glycémie:


- insuline
- l'effort physique
Vue d’ensemble de la régulation de la glycémie

Prise d’un repas Jeûne, état


riche en glucides postprandial

Hyperglycémie Hypoglycémie

Stimulation des Stimulation des


cellules  cellules 

Libération d’insuline Action sur des Libération de glucagon


dans le sang organes cibles dans le sang

Foie Muscles Tissu adipeux

Retour vers une


normoglycémie
Effets du glucagon

Muscle Adipocytes Foie

Catabolisme net de Catabolisme Libération de Glucose


glycogène net de Par catabolisme net de
Catabolisme net de triglycérides glycogène et
protéines Et libération néoglucogenèse
Libération nette de glycérol et Synthèse et libération
d’acides aminés d’AG des corps cétoniques
Captation et utilisation
des d’AG

Mobilisation de glucose
Effets de l’insuline

Muscle Adipocytes Foie


Captation et Captation et Captation et
utilisation de utilisation de utilisation de Glucose
Glucose Glucose
Synthèse nette de
Synthèse nette de Synthèse glycogène
glycogène nette de  Synthèse nette de
Captation nette triglycérides triglycérides
d’acides aminés Pas de synthèse de
Synthèse nette de corps cétoniques
protéines
- Captation des substrats par les cellules
- Activation le métabolisme de ces substrats

Les processus métaboliques d’utilisation du glucose sont stimulé


Le diabète

Il existe deux types de diabète :

• Le diabète insulinodépendant (DID, type 1)


• Le diabète non insulinodépendant (DNID,
type 2), qui peut devenir insulinodépendant
/requérant (nécessitant) par la suite.
1. Le diabète insulinodépendant
• Chez un sujet normal, la régulation de la sécrétion d'insuline est
parfaite à tout instant. La sécrétion se fait par pulses, essentiellement
lors de la stimulation par un repas. C'est une régulation fine et rapide :
la libération d'insuline suit strictement les variations glycémiques. La
demi-vie d'élimination de l'insuline endogène est courte, 4-5 min. Chez
un sujet sain, il n'y a ni hypo- ni hyperglycémie
• Si la sécrétion d'insuline est absente (DID) et qu'on substitue
l'insuline endogène par des injections d'insuline exogène, on en est
très loin de la régulation normale. Dans ce cas-là, l'adaptation de la
dose d'insuline remplace la régulation et se fait en mesurant la
glycémie et en ajustant plus ou moins bien la dose de l'insuline en
fonction des besoins (repas, effort physique, jour/nuit).
Les effets de l'insuline comme antiDID

• Elle augmente la captation du glucose par le muscle, le foie, le


cerveau, le tissu adipeux.
• Elle augmente la glycogénèse
• Elle diminue la glycogénolyse.
• Elle diminue la lipolyse et augmente la proteinosynthèse (inhibe la
néoglucogenèse à partir des acides aminés).

La conséquence de ces différents effets :


• la baisse de la glycémie.
• Elle augmente la captation cellulaire du potassium d'où
le risque d'hypokaliémie (coma acido-cétosique)
• Possède une action anti-cétogène en diminuant la lipolyse
et en augmentant la lipogénèse d'où le risque de prise de
poids si la dose de l'insuline dépasse les besoins.
Régulation de la glycémie
La glycémie est maintenue normale entre 3.9-6.1 mml/l par les
hormones secrétées par la portion endocrine du pancréas: les ilôts
de langerhans

A chaque prise alimentaire il y a légère augmentation de la glycémie


dans le sang qui peut atteindre 6.5 mmol/l parallèlement à des pics
insulinémiques
• Dés signaux nerveux
• Des signaux
hormonaux
• Mécanismes
d’activation et d’
inhibition
Régulation au niveau nerveux:
• Il y a une double innervation de l’ilot de lengerhans:
Parasympathique et sympathique.
• Après un jeûne physiologique , il y a une sensation de la faim
intégrée au niveau central, système sympathique
prédominant.
• Pendant les repas: l’activité du système parasympathique
a. Système parasympathique: fibres du nerf vague de
l’hypothalamus latéral+ un relais par un ganglion
parasympathique: un neurotransmetteur cholinergique
secrétant l’acétylcholine qui provoque un pic insulinémique.
b. Le système sympathique: le noyau VMH (ventromedial
hypothalamic) de l’hypothalamus est impliqué dans le
phénomène de satiété.
VHM nerf splanchnique Acétylcholine relais:
ganglion mésentérique supérieur fibre sympathique
Noradrénaline Inhibition de la synthèse et de la
libération d’insuline libération de glucagon
1. Régulation nerveuse sympathique et parasympathique

Parasympathique:
Sympathique:
Innervation via le
Innervation via le nerf
nerf vague
splanchnique
Médiateurs: Ach
Médiateurs:
Stimulation:
Noradrénaline
Stimulation sympathique:
Augmentation de
l’insulinosécrétion
Diminution de la sécrétion
de l’insuline
2. Régulation par des signaux hormonaux

Cibles de l’insuline
et de glucagon
Insuline

 51 AA
 2 chaines liées par des liaisons disulfures
 Poids moléculaire 5800 Dalton
Sécrétion insulinique en fonction de glucose sanguin et son
effet sur l’internalisation cellulaire de glucose
Rôle de l’insuline: Effet global, mise en réserve de molécule
énergétique et biosynthèse de protéines

(leucine, isoleucine et valine)


Rôle du glucagon: Effet global,
• Libération massive de glucose par le foie
• Libération des AG par le tissu adipeux
Régulation au niveau moléculaire
Sécrétion insulinique
Le glucose, sur la membrane plasmique de la cellule ß, pénètre
facilement dans la cellule grâce à l’action d’une protéine favorisant
l’entrée de ce sucre (transporteur de Glucose : Glut-2). Ce glucose va
être phosphorylé par une glucokinase (GK). Le G6P produit est engagé
dans deux voies de métabolisme importantes :
• La voie des pentoses phosphates.
• La voie de la glycolyse.
Les résultats des ces voies métaboliques se traduisent par une
élévation d’ATP intracellulaire. Ce taux d’ATP inhibe alors les canaux
K-ATP dépendants situés au niveau de la membrane de la cellule ß

La fermeture de ces canaux est accompagnée d’une dépolarisation


des cellules ß qui permet l’ouverture de canaux Ca2+. Le calcium
intracellulaire va augmenter et se fixer sur la calmoduline pour
former un complexe provoquant la phosphorylation de protéines du
cytosquelette et des micro filaments.

Ces modifications vont favoriser la migration des grains contenant


l’insuline vers la membrane de la cellule ß. Il y a ensuite fusion et
exocytose vers le courant circulatoire.
Les cellules ß peuvent recevoir des informations mettant en jeu des
enzymes membranaires (phospholipase C = PLC) qui stimulées par
PIP2, donnent :
L’IP3 (second messager) qui provoque la libération du calcium
contenu dans les organites du cytoplasme (forme alors le complexe
calmoduline-Ca2+ qui favorise l’exocytose).
Du diacylglycérol qui a un effet positif sur des protéines kinases C en
leur permettant de phosphoryler le cytosquelette et les micro tubules
afin d’augmenter l’exocytose.

Au niveau de la membrane plasmique, on trouve deux types de


récepteurs couplés à l’adénylate cyclase :
Les récepteurs α2 adrénergiques : par une protéine « G » inhibitrice,
il y a diminution de l’adénylate cyclase, donc, diminution d’AMPc et
finalement, réduction de l’exocytose.
Les récepteurs ß adrénergiques (stimulés par la noradrénaline), sont
couplés à une protéine « G » excitatrice.
Le neuropeptide pancréatique, au niveau central, stimule
l’hypothalamus latéral (prise alimentaire) en entraîne donc l’inhibition
de la sécrétion d’insuline. Pour favoriser son action, l’insuline inhibe
dans l’îlot, par effet paracrine, les cellules à glucagon. Quand la
glycémie est revenue à la normale, le glucagon ré-augmente et
l’insuline diminue. Cette remontée de glucagon va favoriser au niveau
hépatique, la reprise de la glycogénolyse afin de maintenir la glycémie.
L’insuline est une hormone favorisant l’entrée de glucose dans les
tissus.
L'index glycémique le plus utilisé est IGglucose qui est le rapport entre
les aires d'hyperglycémie (voir fig.) observées pour un sucre, à la suite
de l'ingestion d'une quantité fixe de ce sucre (50g habituellement), et
celle du glucose (en grisé ici), multiplié par 100.
glucides ou aliments
IGglucose(glucose = 100)
glucidiques
fructose 19 ± 2
saccharose (glucose + fructose) 68 ± 5
baguette 95 ± 15
purée de pomme de terre
85 ± 3
instantanée
Cornflakes, Kellogg's 81 ± 3
pain de mie blanc 70 ± 0
riz blanc 64 ±7
Coca-Cola 58 ± 5
spaghetti 44 ± 3
pomme 38 ± 2
Signalisation de l’insuline et de glucagon
Voie de signalisation de l’Insuline et mécanisme d’action

- 1) changement conformationnel du récepteur


- 2) autophosphorylation du récepteur sur des résidus
tyrosine. C'est la conséquence d'une
transphosphorylation ( phosphorylation d'une sous-
unité β par l'autre).
- 3) activation totale du domaine tyrosine kinase qui
conduit à la phosphorylation d'autres tyrosines du
récepteur et de protéines substrats, encore appelées
protéines adaptatrices.
Plusieurs protéines adaptatrices ont été décrites à ce jour: IRS (Insulin
receptor substrate) , Shc (Src homology 2/ α collagen related) ,
Grb2 (growth factor receptor bound protein 2) , Gab1 (growth factor
receptor associated binder 1), APS (Adapter protein containing PH and
SH2 domain), c-Cbl ( Casitas B lineage lymphoma)… Elles interagissent
avec les tyrosines phosphorylées du récepteur par leur domaine PTB
Voie de signalisation: IRS/PI3K/PIP3/PKB
A partir de IRS la cascade des évènements est la suivante:
- 1) liaison de la PI3K (phosphatidyl inositol 3 kinase) à IRS (insulin
receptor substrates). Cette enzyme est constituée de 2 sous-unités:
* une sous-unité régulatrice, p85 qui se se lie à IRS
* une sous-unité catalytique, p110 qui a pour substrat le PIP2
- 2) phosphorylation du phosphatidyl 4,5 phosphate
(PIP2), phospholipide de la membrane plasmique, par la sous-unité
p110 de la PI3K et conversion en phosphatidyl 3, 4,5 phosphate (PIP3).
- 3) recrutement de la PDK1 (phosphoinositide dependent kinase) par
le PIP3. Elle phosphoryle la protéine kinase PKB (Akt). Une seconde
PDK (PDK2) phosphoryle aussi PKB. Le PIP3 est un activateur
allostérique de la PDK1.
- 5) la PKB phosphorylée (activée) va ensuite phosphoryler et activer
différents substrats impliqués en priorité dans les effets métaboliques
de l'insuline.
Réponses cellulaires consécutives à la phosphorylation
de protéines par la PKB/Akt: Stimulation du Captation
de glucose

Lorsque PKB/Akt est activée elle phosphoryle la molécule


AS160 (Akt substrate of 160 kDa).
AS160 est localisée dans les membranes des vésicules
intracellulaires contenant les transporteurs de glucose
GLUT4.

En absence de phosphorylation elle permet de maintenir


ces vésicules dans ce compartiment cellulaire. La protéine
AS160 non phosphorylée est donc un inhibiteur de la
translocation du transporteur de glucose (GLUT4).
Captation du glucose
L’insuline induit l’insertion de GLUT 4 dans la membrane des cellules
adipeuses et musculaires

GLUT-4 est un transporteur de glucose stocké dans des vésicules


cytoplasmiques. L’insuline induit le mouvement des vésicules et
l’insertion de GLUT 4 dans la membrane
Après phosphorylation de AS160 (par Akt) son effet inhibiteur ne
s'exerce plus, les transporteurs GLUT4 sont transloqués (exocytose)
vers la membrane plasmique et s'y insérent. Ils permettent alors un
captage massif de glucose sanguin dans les tissus (muscles et tissu
adipeux) après un repas, ce qui évite que la glycémie se maintienne à
un niveau trop élevé et trop longtemps.

* Dans les muscles squelettiques le glucose capté est essentiellement


dirigé vers la voie de la synthèse du glycogène.
* Dans le tissu adipeux le glucose est dirigé essentiellement vers la
voie glycolytique pour assurer la synthèse du glycérol 3P. Ce dernier lie
des acides gras (processus d'estérification), en grande partie d'origine
alimentaire, pour former des triglycérides (TG). Une fraction assez
faible du glucose est aussi orienté vers la synthèse des acides gras
(lipogenèse).
Ces deux exemples illustrent l'action anabolique de l'insuline: synthèse
de glycogène et de triglycérides..
Réponses cellulaires consécutives à la phosphorylation
de protéines par la PKB/Akt

1. Stimulation de la synthèse de glycogène

Akt module l'activité de GSK3 qui est l'enzyme responsable de la


régulation de l'activité de la glycogène synthase (GS) nécessaire à la
synthèse de glycogène.

Lorsque GSK3 n'est pas phosphorylée elle est active et phosphoryle la


GS (inhibition de l'activité). Inversement lorsque la GSK3 est
phosphorylée par Akt ( signal insuline) elle est inactivée, et ne
phosphoryle plus la GS (levée de l'inhibiton) ce qui a pour
conséquence d'activer la GS et donc de stimuler la synthèse de
glycogène.
Réponses cellulaires consécutives à la phosphorylation de
protéines par la PKB/Akt:

2. Inhibition de la néoglucogénèse hépatique


La PEPCK (PEP carboxylase) et le G6Pase sont des enzymes clé de la
régulation de la voie gluconéogènique. Cette voie est stimulée au cours
du jeûne et permet le maintien de la production de glucose hépatique.
Les substrats glucoformateurs sont essentiellement les acides aminés
(alanine, glutamine...) le lactate le pyruvate et le glycérol.
La transcription de leur gènes est régulée, entre autre, par un facteur
transcriptionnel, FOXO1 (Forkhead box O1), qui lorsqu'il n'est pas
phosphorylé est localisé dans le noyau et active la transcription (au
cours du jeûne). Lorsque Akt est activée (élèvation de l'insulinémie =
signal insuline) elle phosphoryle FOXO1. Le facteur
transcriptionnel migre alors vers le cytosol où il est séquestré par la
protéine 14-3-3 et la transcription du gène de la PEPCK et G6Pase est
inhibée.
Réponses cellulaires consécutives à la phosphorylation
de protéines par la PKB/Akt
3. Stimulation de la synthèse protéique
Dans un premier temps Akt phosphoryle le complexe hétérodimèrique
TSC1 et 2 (tuberous sclerosis complex) ce qui inhibe son activité GAP
(GTPase activating protein). Ce complexe TSC1/2 permet la conversion
d'une petite protéine G, Rheb (Ras homolog enriched in brain), de la
forme Reb-GTP (forme active) en forme Reb-GDP (inactive). Lorsque le
complexe TSC1/2 est inhibé par Akt (après phosphorylation) Rheb n'est
plus inactivée elle est maintenue sous la forme Rheb-GTP. Le complexe
TSC1/2 est donc un inhibiteur (indirect) de l'initiatation de la synthèse
protéique. Tout comme la protéine AS160 (voir ci-dessus) est un
inhibiteur de la translocation du transporteur de glucose (GLUT4).

Dans un deuxième temps Rheb-GTP active le complexe multiprotéique


mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) et en particulier
un de ces constituants mTOR (mammalian target of rapamycin),qui
possède une activité sérine/thréonine kinase.
L'activation kinase de mTOR permet de
phosphoryler deux substrats:

- la protéine ribosomale S6 kinase p70S6K (S6kinase),


qui une fois activée phosphoryle la protéine S6 associée
à la sous-unité 40S des ribosomes.

- le facteur d'initiation eucaryotic 4E-BP1 (4E binding


protein 1): il stimule la synthèse protéique en
augmentant le niveau général de traduction des ARNm.
La stimulation de la synthèse protéique passe par la stimulation de
1- L’exxpression de Glut4
2 - La synthèse des enzymes impliquées dans la lipogénèse
3 - D’enzymes : pyruvate deshydrogénase, Acétyl-coA carboxylase,
Glycérolphosphate acyltransférase
Réponses cellulaires consécutives à la phosphorylation de
protéines par la PKB/Akt: Inhibition de la lipolyse

La lipolyse permet la mobilisation des réserves lipidiques


(triglycérides) du tissu adipeux blanc. Elle est essentiellement stimulée
par les catécholamines (d'origine surrénalienne) qui via leurs
récepteurs (couplés aux protéines G) entraîne une élévation de l'AMPc
qui stimule la PKA. La PKA activée stimule la lipase hormono sensible
(HSL) qui va alors dégrader les triglycérides en acides gras (lipolyse).
Ces derniers sont ensuite libérés dans la circulation générale.
L'activation de Akt (signal insuline), permet la phosphorylation
d'une Phosphodiestérase (PDE3B) . Son activation permet la
conversion de l'AMPc en 5'AMP. La quantité d'AMPc intracellulaire
étant diminuée, la lipolyse est inhibée.
Réponses cellulaires consécutives à la phosphorylation de
protéines par la PKB/Akt: Stimulation de la lipogenèse

- La lipogenèse a lieu principalement dans le foie et le tissu adipeux


blanc après un repas (hyperglycémie et hyperinsulinémie). Cette voie
métabolique nécessite la synthèse d'acides gras (lipogenèse stricto
sensu) et de glycérol 3-phosphate. La synthèse de triglycérides étant le
résultat de l'estérification du glycérol 3-P par les acides gras.
- La synthèse des acides gras peut être résumée brièvement:
Le glucose, d'origine alimentaire, est d'abord converti en pyruvate
(voie de la glycolyse). Il entre ensuite dans la mitochondrie pour être
converti en acétyl CoA qui est alors dirigé vers le cycle de Krebs.
- Le citrate qui est formé dans le cycle est transporté vers le
cytoplasme et clivé pour régénérer de l'acétyl CoA. C'est ce dernier qui
est le précurseur des acides gras et deux enzymes clés stimulent la
voie lipogènique
L’ Acétyl CoA carboxylase (ACC) et la Fatty acyl synthase (FAS).
Leur transcription est stimulée par le facteur transcriptionnnel
SREBP-1c ( Sterol regulatory element-binding protein-1c) dont
la localisation est sous contrôle de la voie de signalisation de
l'insuline: PI3K /Akt/mTOR. L'activation de mTOR permet à la
protéine d'être transloquée vers le noyau et de se lier au
promoteur de ces deux enzymes.
- La synthèse du glycérol 3-phosphate s'effectue à partir de la
DHAP (Dihydroxyacetone phosphate) qui est un intermédiaire
de la voie de la glycolyse. La DHAP est convertie en glycérol 3-P,
qui sera ensuite estérifié par 3 acides gras et donnera la
molécule de triglycérides.
Réponses cellulaires consécutives à la phosphorylation de
protéines par la PKB/Akt: Stimulation de la survie cellulaire

Elle est la conséquence de l'inhibition de l'activité de


la protéine pro-apototique Bad. Après sa
phosphorylation par Akt elle est sequestrée dans le
cytosol par la protéine 14,3,3 et ne peut interagir
avec le facteur anti-apoptotique Bcl2 pour le
neutraliser. Ce qui a pour conséquence d'augmenter
la survie cellulaire.
Schéma récapitulatif des effets pléiotropiques de l'insuline
(Pléiotropique: qui donne des caractères phénotypiques différents)

Sur l'ensemble de ses tissus cibles l'insuline a une action


anabolique en stimulant la synthèse glucidique, lipidique et
protéique. Simultanément , elle a une action anti catabolique en
freinant la glycogènolyse, la lipolyse et la protéolyse dans les mêmes
tissus.
C'est la seule hormone qui a ce double rôle (anabolique et anti-
catabolique), c'est pourquoi chez les diabétiques l'absence
d'insuline endogène ou le défaut d'action de l'hormone entraîne des
perturbations importantes de l'ensemble du métabolisme
(ensemble des processus anaboliques et cataboliques).
La diversité des réponses insulinique s'explique en grande partie
par:
- des aspects spatiaux (compartimentation cellulaire) et temporels
(durée d'activation) des molécules de la transduction du signal.
- le type de molécules recrutées. Ces remarques s'appliquent à
l'ensemble des voies de signalisation.
Mécanisme d’atténuation du signal

Il faut distinguer deux mécanismes pouvant atténuer l’effet du signal:


1- Mécanisme d'endocytose
Il est commun à l'ensemble des récepteurs membranaires et il se
résume en une internalisation et une dégradation du récepteur. Ce
mécanisme est considèré comme étant le plus robuste et irréversible.
Les étapes sont les suivantes:

- Endocytose du récepteur et du ligand avec présence de clathrine et de


protéines adaptatrices AP2 .

- Fusion de la vésicule endocytosique avec les endosomes précoces. A


cette étape une fraction du récepteur est dirigée vers les endosomes
tardifs puis les lysosomes où il est dégradé et l'autre fraction est dirigée
vers des endosomes pour que le récepteur soit recyclé vers la
membrane plasmique.
2- un mécanisme qui permet d'inactiver la voie de signalisation

Il fait appel à des phosphatases et des kinases.


-Phosphatases:
* la PT1B qui est une protéine tyrosine phosphatase qui déphosphoryle
très rapidement le récepteur et ses substrats. Elle est localisée au niveau
du réticulum endoplasmique.

* la PTEN (Phosphatase and TENsin homolog) permet la reconversion du


PIP3 en PIP2, ce qui prévient une stimulation prolongée de Akt.
Globalement, cette reconversion prévient la manifestation de réponses
cellulaires exacerbées après l'activation de Akt. Ces réponses ayant été
initiées par l'activation de PI3K (voir ci-dessus: 1ère voie de
signalisation).
- Kinases:
Plusieurs kinases phosphorylent des sites sérine/thréonine
de IRS1 conduisant ainsi à un découplage de sa liaison avec le
récepteur (la phosphorylation des tyrosines de IRS1 est
inhibée). C'est un mécanisme majeur de rétrocontrôle
négatif de la transduction du signal par des kinases activées
par l'insuline et qui sont situées très en aval dans la voie de
signalisation:
* la p70 S6 kinase (Le S6K1 est une protéine ribosomique à
type de kinase )
* mTOR (mammalian target of rapamycin complexe 1)
Intervention de l’adrénaline (catécholamines) et le
glucagon dans la signalisation de la régulation
métabolique
Le glucagon est une hormone peptidique de 29 acides aminés sécrétée
par le pancréas : elle stimule la lipolyse et la conversion des acides gras
libres en cétones et inhibe la synthèse et favorise la dégradation des
protéines. Les seules cellules qui possèdent de nombreux récepteurs
du glucagon sont celles du foie. Le glucagon agit donc de façon
extrêmement sélective.
Le glucagon se lie à un récepteur de glucagon qui active une protéine
G appelée GS, constituée de 3 sous-unités. La sous-unité α se fixe à
l‘adénylate cyclase qui est activée : elle convertit l'ATP en AMPc.
L'AMPc se fixe aux sous-unités régulatrices de la protéine kinase A ce
qui induit la dissociation des sous-unités catalytiques qui
phosphorylent la phosphorylase kinase qui à son tour phosphoryle
glycogène phosphorylase b qui se convertit en phosphorylase a. La
Phosphorylase a est responsible sur la production de G-1-P à partir du
glycogène.
Les catécholamines
Réponse endocrine à l’hypoglycémie
Cascade de signalisation de Glucagon et l’adrénaline
Impact sur la glycogénolyse et néoglucogenèse
• En plus, le controle coordonné de la glycolyse et de néoglucogénèse
dans le foie est ajusté par l’état de phosphorylationdes enzymes qui
catalysent la formation d’un potentiel activateur de la glycolyse
s’appelant fructose-2,6-bisphosphate. La proteine kinase A
initialement activé par la cascade entamée par le glucagon aura
phosphorylé le seul résidu de la sérine de l’enzyme bifonctionnelle
contenant les deux activités enzymatiques fructose-2,6-bisP et
phosphofructokinase-2. Cette covalente phosphorylation initiée par le
glucagon active le premier et inhibe le dernier. Ceci régule la réaction
catalysant le fructose-2,6-bisphosphate (activateur potentiel de la
phosphofructokinase-1, étape de la glycolyse) par le ralentissement
de sa formation ce qui inhibe le flux de la glycolyse et permettant ainsi
la prédominance de la voie de la gluconeogenèse. Ce mécanisme est
réversible en absence de glucagon donc en présence de l’insuline.
• La stimulation de la PKA par le glucagon inactive aussi la pyruvate
kinase.
Le glucagon provoque une cascade
produisant AMP cyclique (AMPc). Celui-
ci active à son tour la protéine kinase A
qui phosphoryle la [PFK2/F26BPase].

Cette phosphorylation :
réduit son activité kinase (la synthèse du
F2,6BP est diminuée)
augmente son
activité phosphatase (l'hydrolyse du
F2,6BP est augmentée). Il en résulte
une baisse de la concentration du
F2,6BP.
Or le F2,6BP est :
un activateur de la PFK-1 --> la glycolyse
est ralentie.
un inhibiteur de la F-1,6BPase ---> la
néoglucogénèse est stimulée.
La diminution d'insuline augmente les effets du glucagon :
• activation de la glycogénolyse hépatique, rénale et musculaire
• inhibition de la glycogénèse à partir du glucose 6-phosphate)
• stimulation de la néoglucogénèse.
• Inhibition de la glycolyse par phosphorylation et inactivation de la
pyruvate kinase.

Les changements du métabolisme induits par le glucagon favorisent la


néoglucogénèse en défaveur de la glycolyse et entraînent une
hyperglycémie.
Mode d’action générale de glucagon et adrénaline
Sur le métabolisme des glucides
Effet des catécholamines (adrénaline)sur le métabolisme général
Mode d’action générale de glucagon et adrénaline
Sur la lipolyse.
Mode d’action générale de l’insuline et glucagon sur la
cétogenèse
Homéostasie du glucose sous l’effet des hormones
Les acteurs principaux de la fonction d'homéostase nutritionnelle ou
énergétique liée au glucose.
Régulation métabolique par les catécholamines: adrénaline
et noradrénaline
La lipase hormono-sensible (LHS) possède un rôle clef dans l’hydrolyse
des TG. La lipolyse est activée par les hormones ou médiateurs
activant le système adénylate cyclase (adrénaline, noradrénaline,
glucagon), produisant AMP cyclique, qui phosphoryle une protéine
kinase A, qui à son tour active en phosphorylant la LHS et les
périlipines. L’inhibition de l’expression de la LHS chez la souris se
traduit par l’accumulation de DAG au lieu de TG. Ceci suggère que,
bien que la LHS soit capable d’hydrolyser les TG, ses substrats
principaux sont les DAG. L’adipose triglycéride lipase (ATGL), est une
autre lipase présente dans le TA. L’inhibition simultanée de l’ATGL et
de la LHS se traduit par une inhibition de plus de 90% de l’hydrolyse
des TG dans le TA. Ainsi, l’hydrolyse des TG est d’abord et
majoritairement dépendante de l’ATGL, et accessoirement sous la
dépendance de la LHS, l’hydrolyse des DAG est assurée par la LHS, puis
une MAG lipase produit le dernier AG et un glycérol. Il est admis que la
MAG lipase représente l’étape limitante de la libération de glycérol et
d’AG libres.
Cascade de signalisation de la lipolyse
Régulation de la lipolyse
La lipolyse est un ensemble de voies métaboliques énergétiques
permettant la phosphorylation de l'ADP en ATP, grâce à l'oxydation
des graisses. Elle comprend plusieurs voies métaboliques
successives : la ß-oxydation, le cycle de KREBS et la chaîne
respiratoire mitochondriale.
Les substrats qui régulent la lipolyse sont les acides gras, les
phosphates, l'Oxygène et surtout l'ADP.
Adrénaline
Sécrétée par les glandes médullosurrénales. Hormone de réponse au
stress, elle augmente le taux de l'AMPc, ce qui entraîne les effets
suivants :
- activation de la lipolyse (lipase hormono-sensible du tissu adipeux)
- inhibition de la lipogénèse (foie, tissu adipeux)
- activation de la glycogénolyse (muscle, foie)
- inhibition de la glycogénogénèse (muscle, foie)
- activation de la gluconéogénèse hépatique (action antagoniste de
celle de l'insuline).
L'adrénaline est aussi sympathomimétique : elle accélère le coeur
(effet inotrope positif), ce qui augmente le débit d'Oxygène pour la
chaîne respiratoire mitochondriale.
La lipase hormonosensible est l'enzyme du tissu adipeux qui
hydrolyse les triglycérides de réserve (lipolyse périphérique), et libère
dans le sang des acides gras « libres », transportés par la sérum
albumine, qui peuvent être utilisés par les cellules pour la lipolyse.
La lipase hormonosensible est activée par phosphorylation, grâce à
une protéine kinase A, elle-même activée par l'AMPc. Les récepteurs
des hormones dites adipocinétiques (adrénaline,...) augmentent le
taux d'AMPc dans les cellules du tissu adipeux et activent donc cette
lipase.
Le récepteur de l'insuline diminue au contraire le taux de
ce second messager et inhibe ainsi la lipase.
Les hormones adipocinétiques sont produites au cours du
stress, de l'effort ou du jeûne pour permettre l'utilisation
des triglycérides de réserve par la lipolyse. Après les repas
au contraire, l'insuline empêche la libération de ces acides
gras.
Interaction du foie et muscle dans l’homéostase
glycémique
Le foie : un organe de réserve de glucose
Insuline
FOIE
Transporteur
GluT-2 +
1- Glycogénogenèse

Glycogène

La glycémie
redevient La capacité de stockage
normale c’est à en glycogène du foie est
dire autour de limitée à 100g
Glucose 5 mmol/L
Glycémie =
> 5 mmol/L Après un repas,
L’insuline stimule la l’excédent de glucose est
glycogénogenèse mis en réserve dans les
1- Si hyperglycémie hépatique cellules hépatiques
Le foie : un organe de libération de glucose

FOIE

2- Glycogénolyse

+
Glycogène

Glucagon La glycémie
redevient Le foie est le seul organe
normale c’est à capable de libérer du glucose
Glucose
dire autour de lors d’une hypoglycémie
5 mmol/L
La libération du glucose
Glycémie
Glycémie=<55mmol/L
mmol/L Le glucagon est une hépatique permet de
hormone hyperglycémiante maintenir stable la
stimulant la glycogénolyse glycémie entre les repas
2- Si hypoglycémie hépatique
2. Le diabète non-insulinodépendant
• phase initiale d‘ hyper insulinémie
• une hypo-insulinémie d'emblée

Ces deux phases s’expliquent par:

La surcharge pondérale va de pair avec


l‘ insulinorésistance risque
d'épuisement de l'hyperinsulinémie compensatoire
intolérance au glucose hyperglycémie à
jeun.
Les sulfamides hypoglycémiants comme anti- DNID

Ils augmentent la sécrétion d'insuline et font donc baisser


la glycémie par les mécanismes d’action suivants:
An niveau du Pancréas :
• Augmentation de la sensibilité des cellules bêta au glucose
• Augmentation de la libération de l'insuline
• Les sulfamides hypoglycémiants (SH) ne stimulent pas la
synthèse de l'insuline, ils stimulent la libération.
Effet extra-pancréatique (secondaire) :
Augmentation de la sensibilité à l'insuline dans les tissus
périphériques (muscle, foie)
EX1 de sulfamide: La metformine (famille biguanide)

1. Elle n'a pas d'effet sur la sécrétion d'insuline.


2. Elle diminue la résistance à l'insuline = augmente la sensibilité à
l'insuline, et n'induit pas d'hypoglycémies.

3. En outre, elle diminue la production hépatique du glucose et diminu


l'absorption du glucose.
4. Elle inhibe la prise de poids.

EX2:Inhibiteurs des alpha-glucosidases

• Empêche l’absorption du glucose alimentaire en inhibant la


digestion des glucides.
Hypolipémiants

• Il existe une étroite relation entre le niveau du cholestérol sanguin et


la fréquence de survenue des complications cardiovasculaires

• la réduction de 30 % du niveau du cholestérol sanguin (et en


particulier du LDL cholestérol) obtenue avec les inhibiteurs de
l'HMG CoA reductase réduisait d'autant la fréquence des
complications cardiovasculaires
ASBT = Apical sodium bile acid transporter
Les substances hypolipémiantes principales sont les suivantes : Résines
échangeuses d'ions, Acide nicotinique, Fibrates et inhibiteurs de l'HMG
CoA réductase
1. Les Résines échangeuses d'ions: Cholestyramine
(questran*)

95 % des acides biliaires sont normalement réabsorbés dans le


jéjunum.

Leur excrétion peut être augmentée jusqu'à 10 fois avec la prise de


cholestyramine

Le catabolisme du cholestérol est ainsi augmenté et sa résorption


digestive est également diminuée
Résultats: une diminution de la concentration intra-
hépatocytaire de cholestérol, ceci augmente le nombre de
R hépatocytaire des LDL. Ces derniers seront internalisés en
quantité élevée ce qui réduit leur taux dans le sang

( les sujets atteints d’une hypercholestérolémie familiale


homozygote Dépourvus de R aux LDL, ils ne répondent pas
à ce médicaments.
2. Inhibiteurs de l'HMG Co A reductase (statines):
Simvastatine (Zocor*), Pravastatine (Elisor*, Vasten*), Fluvastatine
(Lescol*), atorvastatine (Tahor*), cérivastatine (Staltor*, récemment
retiré du marché).
Ils représentent la principale classe des Hypolipémiants

• Ils inhibent le fonctionnement de l'HMG Co A réductase qui contrôle


la synthèse hépatique de cholestérol en transformant l'hydroxy-
methyl-glutaryl-coenzyme A en acide mévalonique précurseur des
stérols.

• La réduction de synthèse hépatique de cholestérol entraîne une


augmentation des récepteurs à haute affinité des LDL et l'extraction
par le foie des LDL et VLDL plasmatiques circulants.

• La réduction du taux des LDL est dose dépendante avec les


différentes statines
Chapitre3: Biochimie de la thyroïde

1. Métabolisme des hormones thyroïdiennes


1.1. Thyroxine (T4) et Thyroxine (T3)
• La 3,5,3’,5’ tétraiodothyronine (thyroxine ou T4) est une
prohormone, sécrétée par la glande thyroïde. La T4 est activée par
une 5’désiodase périphérique en T3 (3,5,3’ triiodothyronine), qui
est reconnue par le récepteur nucléaire spécifique.

• Les hormones thyroïdiennes sont des découplants de la chaîne


respiratoire mitochondriale, ce qui entraîne une activation des
oxydations respiratoires, sans synthèse supplémentaire d’ATP, mais
avec production accrue de chaleur.
Cette activation des oxydations cellulaires entraîne l’activation des
voies métaboliques énergétiques : glycolyse et lipolyse.

• Les hormones thyroïdiennes sont aussi des facteurs activateurs de


la transcription de certains gènes : par exemple la transcription du
gène de la glycérophosphate déshydrogénase des mitochondries,
enzyme propre à la navette du glycérophosphate, est induite par
les hormones thyroïdiennes.
Les hormones thyroïdiennes sont produites par les cellules
épithéliales de la glande thyroïde. Elles sont synthétisées par
iodation d’un acide aminé, la tyrosine grâce à la thyroïde
peroxydase (Sugawara and Hagen, 1982; Gavaret et al., 1981)

Les hormones thyroïdiennes sont des dérivés iodés d’acides aminés


dérivés de la tyrosine. Elles sont les principales molécules organiques
iodées de l’organisme.
Les iodures utilisés sont captés à partir du plasma par la glande
thyroïde grâce à un mécanisme de transport actif. Une fois captés, ils
sont immédiatement transformés en iode organique :
•Les iodures, absorbés par l’intestin et transportés par le sang, sont
captés par la glande thyroïde.
•La glande thyroïde, activée par la TSH (stimuline), métabolise les
iodures pour produire les hormones thyroïdiennes.
•La glande thyroïde synthétise une protéine spécifique : la
préthyroglobuline. L’iode, préalablement oxydé par une peroxydase, est
substitué aux hydrogènes des noyaux phénol des tyrosines de la
préthyroglobuline. Celle-ci comprend alors deux espèces d’acides
aminés iodés : la monoiodotyrosine (MIT) et la diiodotyrosine (DIT).
Les cathepsines, protéases intracellulaires, hydrolysent cette protéine et
libèrent MIT et DIT dans le cytoplasme.
•Le noyau phénol de ces acides aminés est transféré sur les autres
molécules de préthyroglobuline, pour faire les synthèses :

DIT + MIT → T3 + Ala


DIT + DIT → T4 + Ala
1.2.Biosynthèse
1. Greffe de I° sur des résidus Tyr d’une grosse protéine : la
thyroglobuline --------> MIT -> DIT
2. Condensation entre 2 DIT (di-iodotyrsine) nous donne T4
3. Condensation entre DIT et MIT (moiodotyrosine) nous donne
T3 + un résidu alanyl
4. Passage possible de T4 à T3 par une désiodase

5. La thyroglobuline est ensuite incorporée dans des lysosomes


où elle est dégradée -------> libération de T4 et T3 dans le sang

6. L’iode des résidus MIT et DIT non transformés est recyclé après
désiodation enzymatique. (il existe des goîtres avec
hypothyroïdie dus à l’absence congénitale de cette enzyme*).
Rôle des hormones thyroïdiennes
* Pénètrent dans le noyau des cellules et permettent la synthèse d'un
nombre conséquent de protéines.
* Augmentent également le métabolisme cellulaire.
Ainsi, les hormones thyroïdiennes vont notamment :
* Gérer la production énergétique au niveau cellulaire :
en stimulant les dépenses énergétiques,
en produisant de la chaleur (régulation de la température du
corps) ;
* contrôler les réflexes en rendant le corps plus sensible aux
catécholamines (adrénaline par exemple) ;
jouer un rôle crucial dans le développement et la croissance ;
* permettre la maturation :
du système nerveux central (synthèse de myéline),
des cartilages de conjugaison (croissance osseuse) ;
* gérer la transformation de la nourriture en composés
organiques ;
* réguler la calcémie (quantité de calcium présente dans le sang) en
la limitant ; réguler le métabolisme des :
Protéines, glucides, lipides en accélérant leur utilisation par les
cellules de l'organisme ;
* augmenter :
le rythme cardiaque,
la pression artérielle ;
la sudation.
* Les hormones T3 et T4 jouent de nombreux autres rôles au
niveau :
des phanères (cheveux, poils, ongles) ; des dents ; de la peau ; du
tube digestif.
* gérer la transformation de la nourriture en composés
organiques ;
* réguler la calcémie (quantité de calcium présente dans le sang) en
la limitant ; réguler le métabolisme des :
Protéines, glucides, lipides en accélérant leur utilisation par les
cellules de l'organisme ;
* augmenter :
le rythme cardiaque,
la pression artérielle ;
la sudation.
* Les hormones T3 et T4 jouent de nombreux autres rôles au
niveau :
des phanères (cheveux, poils, ongles) ; des dents ; de la peau ; du
tube digestif.
Récepteurs des HT
Les récepteurs des hormones thyréotropes, ce sont des récepteurs
nucléaires qui se fixent sur l’élément de réponse au niveau de l’ADN.
Apres pénétration des hormones thyroïdiennes, avec transformation
de la T4 en T3 et pénétration de la T3, on a fixation de la T3 sur le
récepteur des hormones thyroïdiennes. modification
corformationelle du récepteur et recrutement de coactivateurs ou
coinhibiteurs(ce qui active ou inhibe l’expression des gène cibles). 2
types de récepteur : a ou b qui possèdent :
- un domaine de fixation a l’ADN
-un domaine de fixation au ligand
-une région de transduction du signal
Ces récepteurs agissent après dimérisation induite par la fixation de
T3.
1.3. Régulation de la synthèse et de la sécrétion des
hormones thyroïdiennes

Cette régulation passe par l’axe thyréotrope, avec un rétrocontrôle


négatif de T3 et T4 sur l’hypophyse et l’hypothalamus: TRH stimule
la synthèse de TSH
TSH et récepteur a la TSH Hormone glycoprotéique hypophysaire.
Structure : hétérodimère (2 SU) : a (qui et commune à la LH:Luteinising
hormone et FSH: folucular stimulating hormone) b (qui est spécifique
de la TSH:thyroid stimulating hormone) TSH active le récepteur de la
TSH qui est un RCPG exprimé essentiellement dans la thyroïde au
niveau du pôle baso-latéral (récepteur absent au pôle apicale) Rôle du
TSH : - régule la synthèse des hormones thyroïdiennes - régule le
volume de la thyroïde ® Fonction sur la trophicité de la glande
1.4. Sécrétion et transport

Les HT ainsi synthétisées sont, soit stockées dans la thyroïde, soit


libérées (Taura et al., 1986) dans la circulation sanguine où elles
sont prises en charge par des protéines de transport. La grande
majorité des HT secrétées est sous forme T4, qui est dite « forme
circulante » alors que la T3 est considérée comme la « forme
active ». Le principal transporteur des HT est la globuline se liant à
la thyroxine (TBG, 75% du transport total des HT), une
glycoprotéine de 44KDa synthétisée par le foie. Les deux autres
transporteurs sont la transthyreïne et la préalbumine se liant à la
thyroxine. Ces protéines permettent le maintien d’un taux
d’hormones libres constant protégeant ainsi le corps de toute
variation abrupte.
1.5. catabolisme
Les désiodases sont des enzymes du système nerveux central, du
tissu adipeux, du foie et des reins, qui participent au catabolisme des
hormones thyroïdiennes et à la détoxification.

La désiodase1 catalysent une réaction de transhalogénation. La


5’désiodase transforme la 3,5,3’,5’ tétraiodothyronine (T4,
prohormone) en 3,5,3’ triiodothyronine (T3, hormone active) dans
les cellules. La désiodase2 s’est trouvée dans le cerveau et
l’hypophyse produit localement T3 par les astrocytes. Le type
désiodase III est retrouvé dans le cerveau où il est responsable de la
création des formes inactives rT3 et 3,3'-T2, étape clé de la
régulation de l’inactivation locale des HT.
L’iode issu de ces réactions est transporté sous forme d’iodure vers la
glande thyroïde qui le recapte.
Métabolisme des hormones thyroïdiennes
1.6. Métabolisme de l’iode

L’iode est un nutriment indispensable. Le besoin est de 70 μg/24h. Le


sel de cuisine est iodé à 5 mg/kg. L’iode est absorbé par l’intestin sous
forme d’iodures.
La captation des iodures, grâce à un transport actif, est l’étape-clé du
métabolisme des hormones thyroïdiennes. Certains anions sont des
inhibiteurs compétitifs des iodures (ex. thiocyanates, chlorates, goitrine)
L’iode est d’abord oxydé par une peroxydase. Lors de la synthèse de la
préthyroglobiuline, les radicaux de tyrosine sont iodés en
monoiodotyrosine (MIT) puis diiodotyrosine (DIT).
Certains radicaux de MIT ou de DIT, perdent leur noyau
aromatique iodé, qui est transféré sur la fonction phénol d’autres
radicaux MIT ou DIT selon les réactions suivantes : DIT + DIT → T4
sur la thyroglobuline DIT + MIT → T3 sur la thyroglobuline. Des
cathepsines lysosomiques activées par la TSH, hydrolysent la
thyroglobuline pour libérée les hormones T4 et T3 ainsi que des
iodopeptides (jusqu’à 3500 d.)
La 5’ désiodase produit la T3 ou 3’,3,5-triiodothyronine, seule
forme active reconnue par le récepteur. La rT3 (5’,3,5-
triiodothyronine) est présente dans la circulation mais inactive,
tout comme les MIT et DIT.
Les désiodases périphériques permettent le recyclage de l’iode
circulant en vue de sa recapture par la glande. Une partie de ces
molécules iodées est éliminée dans les féces.
Calcitonine ou thyrocalcitonine

Propriétés
Calcitonine Gene
relate peptide (CGRP,
Follicule
Calcitonine sécrétée par SNC et
Cellule C thyroidiens
32aa SNP) 37 aa
La calcitonine est une hormone peptidique de 32 acides aminés,
sécrétée par les cellules C (para-folliculaires) de la thyroïde. C'est
la seule hormone qui agit directement sur l'ostéoclaste d'une
manière importante, mais tranoire, pour diminuer la résorption
osseuse. Elle diminue le calcium sérique in vivo. En raison de ces
actions, la calcitonine est considérée comme un antagoniste
physiologique de la PTH. Cependant, le rôle pré cis de la
calcitonine endogène sur le métabolisme de l'os n'est pas
clairement établi.
Régulation hormonale de la calcémie
Différentes étapes du métabolisme de l'iode dans le thyrocyte :
1) Transport actif de l'iode ; 2) Organification de l'iode sur les résidus tyrosyl après
oxydation des iodures en iode ; 3) Stockage de la thyroglobuline ; 4) Synthèse des
iodothyronines et des hormones thyroïdiennes ; 5) Étape de pinocytose de la
colloïde vers le milieu intracellulaire ; 6) Protéolyse ; 7) Déhalogénase et
récupération des iodures dans le pool intracellulaire ; 8) 5'déhalogénase avec
formation de T3 à partir de T4 ; 9) Libération des hormones thyroïdiennes dans la
circulation sanguine selon un stimulus spécifique.

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