Formulation du médicament

Introduction
Le développement galénique a pour but la transformation d’une molécule active en médicament c’est- à-dire
l’élaboration d’une forme pharmaceutique adaptée à l’administration du produit à la posologie prévue et
présentant les meilleurs garanties d’activité, de stabilité, d'acceptabilité et d'innocuité.
Les étapes du développement galénique sont mentionnées dans le schéma suivant :

La pré-
formulation
et la
formulation
sont deux
étapes clé
dans la
conception
du
médicament
que nous
allons
détailler dans
ce cours.

1) La pré-formulation :
La pré-formulation est la phase initiale du processus de mise au point et de développement, c’est une étape
extrêmement importante de ce processus. Elle consiste à l’étude des caractéristiques physico-chimiques,
technologiques et biologiques du principe actif nécessaire pour formuler et développer une forme
pharmaceutique stable ayant la biodisponibilité maximale, tout en étant compatible avec une production
industrielle. (Tableau 1).

Tableau 1 : propriétés du PA qui faut connaître

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a) Caractère organoleptiques : sont :

 Aspect
 Forme
 Couleur
 Odeur
 Gout
 Danger à la manipulation
 Electricité statique

b) Propriétés physico-chimique :
 La solubilité:
La solubilité est le volume de liquide nécessaire pour dissoudre une quantité donnée d’un constituant dans des
conditions données. La solubilité est fonction de la nature chimique de la substance à dissoudre et de celle du
solvant. Les principes actifs hydrophiles sont solubles dans les solvants polaires et les principes actifs
hydrophobes sont quant à eux solubles dans les solvants apolaires.
Evaluation de la solubilité selon les indicateurs de solubilité de la pharmacopée européenne à
une température comprise entre 15° et 25°C comme indiqués dans le tableau suivant:

Tableau 2 : évaluation de la solubilité d’un produit selon la P.E.

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Le développement de la biopharmacie a clairement démontré l’influence déterminante de la solubilité des

molécules sur leur mise à disposition de l’organisme, et donc leur activité.

Méthodes favorisants la solubilisation : La solubilité augmente par :

-Formation de sel : les substances ionisées sont plus solubles dans l’eau que celle non ionisées
PA= base ou acide peu soluble sel du PA ionise plus soluble.
-Formation d’ester :(dissolution retardée de PA)
Permet d’éviter la dégradation du PA au niveau gastrique, de retarder ou prolonger l’action de certains PA, et de
masquer une saveur désagréable.
-Utilisation de solvant ou cosolvant : éthanol, glycérol, PEG de bas PM ……
-Utilisation de tensio-actif
Tensio-actif =composé présentant une partie hydrophile et une partie lipophile
Au dessus d’une certaine concentration dans la solution, ils s’associent pour donner des micelles : phénomène
de solubilisation micellaire.
Le pouvoir mouillant du tensioactif diminue la tension inter faciale S/L qui favorisera l’interaction
solvant/soluté.
-Formation de complexe
Association PA +matrice solide hydrosoluble, inactif pharmacologiquement (excipient) par fusion,
refroidissement, solidification et pulvérisation du produit solide obtenu : PA à l’état pur.

 -Pka et coefficient de partage

La plupart des molécules médicamenteuses sont des acides ou des bases faibles, pour diffuser dans la membrane
lipidique elles doivent être sous forme non ionisée ; le degré d’ionisation dépendant du pH, il sera différent dans
le suc gastrique, dans le suc intestinal ou dans le plasma.
Donc la connaissance de la constante d’ionisation et le coefficient de partage est très importante car elle
permettra d’établir des prévisions sur l’absorption d’un nouveau médicament. Ces deux caractéristiques
constituent une partie importante de la carte d’identité d’une substance médicamenteuse.
-La constante d’ionisation, pka :

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Il existe plusieurs façons d’exprimer la relation existante entre le pH et le pka, le pka est définie comme le pH
pour lequel un acide se présente à 50% sou forme non ionisée et à 50% sous forme ionisée. Donc le pH alcalin
favorise l’absorption des bases faibles, et le pH acide favorise l’absorption des acides faibles.
-Coefficient de partage :
Le coefficient de partage lipide/eau d’une substance correspond au rapport de ces concentrations à l’équilibre
dans deux phases non miscibles : K= Clip/Caq
 La vitesse de dissolution:
La dissolution consiste à disperser une substance à l’état moléculaire au sein d’un liquide, elle
conduit à une phase unique homogène appelée solution.
En pré formulation, on détermine la vitesse de dissolution intrinsèque. C’est la vitesse de dissolution du principe
actif seul, qui dépend de la granulométrie et de l’état de la poudre.
 Granulométrie:
Il existe une taille optimale favorisant la dissolution, qui est assez petite pour que la surface spécifique soit
assez importante, et non pas en dessous d’une limite, pour éviter certains phénomènes ex : difficulté de
mouillage.
 Etat de la poudre:
Lorsque les poudres sont finement micronisées, la surface spécifique augmente et par conséquence la
dissolution est facilitée et la biodisponibilité est meilleure. Cependant la réduction de la taille a ces limites en
pratique ; en dessous d’une taille optimale les particules micronisées tendent à s’agréger en raison de l’énergie
extérieure élevée, ce qui réduit la surface spécifique disponible pour la dissolution et abaissent le taux de
dissolution de drogue. L’ajout d’un tensio-actif (effet mouillant) solubilise la substance et augmente la surface
 La pureté
En pré formulation, le PA est contrôlé du point de vue impuretés par le service chimie. En cas de
présence d’impuretés, le galéniste doit juger si elles peuvent affecter la stabilité et l’aspect des produits finis.
 Forme cristalline et cristallinité :
Le principe actif à l’état solide se trouve soit à l’état cristallin c'est- à -dire sous une forme organisée, soit à
l’état amorphe c'est- à -dire sous une forme non organisée.
Selon l’état physique du principe actif, il présente des propriétés pharmacologiques, une stabilité chimique et
des comportements technologiques différents.
 Le polymorphisme :
Le polymorphisme est le potentiel d’une substance à cristalliser en des systèmes cristallins différents.
Un polymorphe est une phase solide d’une substance résultant de la possibilité d’au moins deux arrangements
différents des molécules de cette substance à l’état solide. Les polymorphes sont identiques à l’état liquide et
gazeux.
Les formes polymorphes d’un même composé ont des caractéristiques physiques et chimiques différentes. Leur
biodisponibilité l’est aussi.
Dans le domaine pharmaceutique, le polymorphisme d’un principe actif peut avoir des répercussions
importantes à plusieurs niveaux :
- la fabrication du médicament.
- la stabilité du médicament.
- la biodisponibilité du médicament.

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Il est donc nécessaire de tenir compte de ce phénomène à fin de pouvoir choisir correctement la forme définitive
du principe actif et surtout assurer sa reproduction.

 Autres caractéristiques physicochimiques :

 La densité relative :
La densité relative d’une substance est le rapport entre la masse d’un certain volume de cette substance à 20 °C
et la masse d’un volume égal d’eau à la même température. La densité influe aussi sur la stabilité et
l’homogénéité du mélange, les particules les plus lourdes tendent à descendre au fond des récipients alors que
les plus légères tendent à remonter à la surface.
 Le point de fusion :
Il est important à connaitre car il détermine la stabilité des molécules à la température lors du séchage ou de
stérilisation.
 Hygroscopicité :
C’est la propriété de certains corps avides d’eau à absorber l’humidité de l’air. La capacité d’absorption d’eau
d’un produit est estimée à l’aide d’enceintes climatiques à différentes humidité relatives préparée a partir de
solutions saturées de différents sels places dans des dessiccateurs a des températures variables
Cette détermination peut être réalisée à l’aide d’appareils automatises qui tracent les courbes
d’adsorption/désorption, par mesure de la variation de masse de l’échantillon soumis à des humidités relatives
variant continument.

m : masse de l’échantillon

 La teneur en eau
 La température d’ébullition
 L’analyse thermique différentielle
 L’analyse chromatographique
 La teneur en cendre
 La teneur en solvants résiduels
 Sensibilité aux rayonnements lumineux

c) Propriétés technologiques ou propriétés dérivées :

L’optimisation de la formule commence par une bonne connaissance de principe actif et en particulier de ces
propriétés physicochimiques fondamentales, mais ce qui intéresse le formulateur, ce sont les propriétés dérivés
ou secondaires, car elles ont une influence directe sur l’optimisation de la formulation, ce sont par exemple ;
 La granulométrie.
 Analyse de surface spécifique.
 Criteres de comprimabilité :
- Mesure de l’aptitude au tassement.
- Mesure de l’indice de coulabilité.
- La comprimabilité ou La cohesivite
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- La compressibilité

 La granulométrie :
 Morphologie :
La morphologie des poudres est observée par microscopie électronique a balayage (M.E.B.) ou
microscopie optique (M.O.). La morphologie est un complément important de la granulométrie évoquée
précédemment car elle permet par exemple de vérifier l'hypothèse de sphéricité des particules. Enfin,
l'observation microscopique rend compte de l'état de surface du produit.

 Mouillabilité :
La mouillabilite d'un solide par un liquide donne est un phénomène qui dépend de l’état de surface du solide.

La surface spécifique

La surface spécifique (ou aire massique) d’une poudre est la surface développée par gramme de produit. Elle est
déterminée par la mesure de l’interface solide-gaz, rapportée à l’unité de masse de l’échantillon mesure.

d) Incompatibilité et stabilité :
 Etude de compatibilité PA/excipient :
L’excipient est un élément indispensable à la structure d’une forme médicamenteuse acceptable, efficace et
sure.
Les études de pré formulation jouent un rôle déterminant dans le choix des excipients en vue d’assurer la plus
grande innocuité au médicament en tenant compte non seulement de la toxicité de chaque substance prise
séparément mais aussi de celle qui peut résulter d’une association inadéquate. Pour le cas des formes orales, les
études sont faites sur des mélanges de poudre d’une part et après compression de ces mélanges d’autre part. On
étudiera d’abord les incompatibilités avec des excipients courants : diluants, délitant, lubrifiants, ….. .

Les mélanges subissent des épreuves de vieillissement accélérés. Cette dernière est une étude concue pour
accélérer la vitesse de dégradation chimique ou d’altération physique, qui fait appel a des conditions de
stockages excessive, de façon a obtenir des produits de dégradations en quantités suffisantes pour pouvoir les
étudier et mettre au point des méthodes d’identifications. Ces dernières permettant par la suite de suivre
l’évolution de la formation des produits de dégradation dans des conditions normales de conservation. Les
essais durent de 6 jours à 6 mois.

 Etude de compatibilité contenant-contenu :

C’est l’étude de la compatibilité avec les matériaux de conditionnement : métal, matière plastique, verre, …..
 Etude de stabilité :
Ces études sont primordiaux, en effet si le principe actif n’est pas stable, on peut assister a :
- une perte d’activité
- l’apparition des produits de dégradation
- une modification de biodisponibilité
Donc, il faut envisager une étude de principe actif seul et une étude de stabilité orientée vers les formes futures.

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 Etude de stabilité du principe actif :

- Stabilité à la lumière
- Stabilité à la température
- Stabilité à l’humidité
- Stabilité à l’oxygène
 Etude de stabilité orientée vers les formes futures :
Formes solides :
- Stabilité du principe actif dans différents excipients
- Stabilité du principe actif dans un mélange d’excipient
- Stabilité du principe actif obtenue par granulométrie
- Stabilité du principe actif à la lumière
- Stabilité du principe actif en milieu gastrique
Formes injectables :
- Stabilité en fonction du pH
- Stabilité vis-a-vis des adjuvants utilises
- Stabilité vis-a-vis du mode de stérilisation
- Stabilité du soluté a la lumière
e) Le devenir dans l’organisme :
Les informations concernant le devenir du principe actif dans l’organisme sont fournis par le pharmacologue et
complétées par le clinicien. Nous devons nous efforcer d’en savoir le plus possible sur la pharmacocinétique du
médicament, la pharmacodynamie, l’activité thérapeutique et un élément essentiel qui est la marge
thérapeutique.
Enfin, et surtout pour le galéniste il faut chercher à savoir comment le principe actif peut pénétrer dans
l’organisme, ce sont les études préalable de biodisponibilité qui vont le dire.
L’idéal avant toute étude de formulation serait de connaitre le profil optimal de biodisponibilité a réaliser.
2) La formulation :
La formulation prend place tout au long du processus de recherche et de développement, elle a été définie
comme : ≪ l’art de sélectionner qualitativement et quantitativement les principes actifs et les excipients (nature,
état physique, caractères organoleptiques,…) en fonction de la forme galénique et des opérations
pharmaceutiques y conduisant ≫. C’est aussi le choix de la forme pharmaceutique pour un principe actif en
fonction de la voie d’administration.
Les objectifs vises par la formulation au cours du développement galénique sont résumés dans le schéma
suivant :

Formulation
Association principe actif/ excipients divers
Definition des formes pharmaceutiques possibles

Selection des formes pharmaceutiques

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Schéma1 : objectifs visés par la formulation

a) Choix du principe actif :

Le PA peut exister sous plusieurs formes cristallines, ou sous forme de dérivés tels que sel, ester….hydrates.
Le choix est fonction du:
- Mode d’administration
- Stabilité : la forme polymorphe est plus stable
- Solubilité : PA doit être le plus soluble possible
- Biodisponibilité du PA
b) Choix de la voie d’administration :
Le choix de la voie d’administration dépend de :
 La biodisponibilité du principe actif
 La vitesse d’action désirée, durée de traitement, le nombre de prise par jours, …..
 Type de malade, c'est-a-dire son âge (nourrisson, enfant, adulte, vieillard), de sa situation debout ou alite, a
domicile ou hospitalise……
La voie orale est la voie d’administration la plus normale, c’est celle qui est adaptée pour la plupart des
principes actifs. . des prescriptions concernent la voie orale.

c) Choix de la forme galénique :

Le choix de forme galénique découle de celui de la voie d’administration. A priori et même en se limitant a la
voie orale, de très nombreuses formes pharmaceutiques peuvent être envisagées pour l’administration d’un
principe actif.
d) Choix de l’excipient :
L’excipient ou ≪ substance auxiliaire ≫, est un élément important de la formule, et en particulier un élément
de qualité du médicament.

 Critère de choix d’un excipient:

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Vu le grand nombre d’excipient disponible, Le choix de l’excipient est assez difficile, base sur les critères
suivant :
- l’inertie vis-à-vis: des PA, matériaux de conditionnement et l’organisme (innocuité parfaite)
- La faisabilité pharmacotechnique
- La stabilité et compatibilité PA et excipients.
- L’inscription ou non a la pharmacopée
- L’influence sur les propriétés biopharmaceutiques et technologiques
- Considération économique (quantité et prix)
La faisabilité pharmacotechnique :
Il s’agit de la qualité technologique de l’excipient ou son rôle dans la formule. La fonction de l’excipient dans la
forme galénique détermine le choix de la nature de l’excipient à utiliser. Tableau4

e) Choix du procédé de fabrication :

Le choix du procédé de fabrication est fonction de :
- L’objectif à atteindre ou forme galénique désiré
- Le matériel industriel disponible, sa capacité et ses limites imposes par le constructeur
- Prix de revient industriel.
Les procédés de fabrication doivent être optimises en fonction des matières premières, du matériel et des
conditions opératoires : détermination des facteurs les plus influents sur la qualité du produit.
La fabrication doit être robuste : résistante aux sensibilités dues aux variations minimes dans procédé de
fabrication