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Les cytokines et leurs récepteurs

Laurence Guglielmi
l
laurence.guglielmi@univ-montp1.fr
li l i@ i t 1f

1
Les cytokines et leurs récepteurs

2 mécanismes principaux d’interactions cellulaires :


- contact membranaire  interaction entre molécules complémentaires
- médiateurs solubles (hormones, neurotransmetteurs, médiateurs lipidiques, cytokines, …)

Les cytokines :

- glycoprotéines de faible poids moléculaire (8 à 70 kDa) produites par de très nombreux


types cellulaires

- elles permettent un dialogue entre cellules, régulant des fonctions biologiques


extrêmement
ê variées
é (prolifération,
é différenciation,
é activation, survie ou mort cellulaire)

- elles sont impliquées dans :


• l’inflammation
• la réponse immunitaire (innée et spécifique)
• ll’hématopoïèse
hématopoïèse
Dénomination des cytokines

Cytokines = ensemble hétérogène de molécules

• Interleukines : IL-1, … IL-35

• Interférons : IFN-,
IFN- IFN-,
IFN- IFN–,
IFN– …

• Tumor Necrosis Factor : TNF-TNF-

• Facteurs de croissance de transformation : TGF-, TGF-

• Facteur de croissance hématopoïétique : CSF

• Chimiokines : CCL ou CXCL


Propriétés générales des cytokines

stimulant
Les cytokines sont synthétisées par une cellule activée
inhibition et se lient à des récepteurs membranaires spécifiques.

inhibition
Nécessité
é é d’
d’un contrôle
ôl efficace
ff de
d l’activité
l’ ébbiologique
l
des cytokines afin de limiter leurs effets dans le temps
et dans ll’espace
espace.

inhibition cytokines

inhibition
récepteur

• Une même cytokine peut être produite par plusieurs types cellulaires
• Une
U même
ê cellule
ll l peutt produire
d i différentes
diffé t cytokines
t ki
• Activité comprise entre le nanomole et le picomole.

Effets biologiques
Propriétés générales des cytokines

Signal 
activateur
Action 
AUTOCRINE

Signal 
activateur

Action 
PARACRINE

Cellule voisine

Signal 
activateur
vaisseau sanguin
vaisseau sanguin Action 
A ti
ENDOCRINE

Cellule distante
Propriétés générales des cytokines

Pléiotropie
Une même cytokine peut avoir plusieurs effets.

activation
prolifération
différenciation
cellule B
Expl : IL 4
IL‐4

T
prolifération
p
thymocyte
cellule T activée

prolifération
mastocyte
t t

Cellules cibles
Cellules cibles Effets
Propriétés générales des cytokines

Redondance
Un même effet peut être obtenu par différentes cytokines se fixant chacune
sur leur
l récepteur
é spécifique.
é ifi

IL 2
IL‐2

IL 4
IL‐4 Prolifération

cellule B
cellule B
IL‐5
Propriétés générales des cytokines

Antagonisme

Expl :
Expl :
IL‐4

T IgE

cellule B
cellule T activée
cellule T activée
IFN‐

L’ IFN‐ inhibe la production d’IgE induite par l’IL‐4.
Propriétés générales des cytokines

Activité en cascade
La plupart des cytokines entrainent des réactions en cascade en induisant la
production d’une autre cytokine par les cellules cibles.

Expl :

IFN‐ IL‐12
T …

cellule T activée macrophage cellule cible


Propriétés générales des cytokines

Activité en cascade et en réseau.

LPS
IL‐3
IL 3
TGF GM‐CSF
IL‐10 IFN
IL‐4
IL‐13
TNF

IFN
PDGF

IL‐1 IL‐6
Récepteurs des cytokines

Les récepteurs de cytokines peuvent être classés en famille selon la présence de


motifs communs dans leur structure primaire.
p

IL-2-R
G-CSF-R
G CSF R IL-2-R
IL 2 R
IL-4-R TNF-R
gp130
IL-3-R NGF-R IFN/-R M-CSF-R
IL-5-R CD40 PDGF-R
IL-6-R
IL 6 R GM-CSF CD27
IL 1 R
IL-1-R
EPO-R
IFN-R

CCR

Ré t
Récepteurs d
des Ré t
Récepteurs Ré t
Récepteurs d
des Ré t
Récepteurs d
de lla Récepteurs
Ré t d
des
hématopoïétines des TNF interférons superfamille des Ig chimiokines
Récepteurs des hématopoïétines

Famille comprenant le plus grand nombre de membres.

Nter
Structure :
(100 AA)
(100 AA) 4 C téi
4 Cystéines
• La partie extra-cellulaire comprend deux domaines :
- l’un avec 4 résidus Cys dont la position est très conservée,
(100 AA)
- l’autre
l’ t avec un motif
tif W
W-S-X-W-S.
S X W S M tif WSXWS
Motif WSXWS
(Trp‐Ser‐X‐Trp‐Ser)

• La partie intra-cytoplasmique est de longueur variable sans


activité
é tyrosine kinase
k intrinsèque.
è
pas d’activité
(13 à 577 AA) tyrosine kinase 
intrinsèque
Signalisation des récepteurs des hématopoïétines
1. Fixation de la 
1 Fi ti d l
cytokine

Jak 4. Phosphorylation des
Jak Jak Jak Jak Jak
P P P P protéines STAT 
P P
STAT STAT cytoplasmiques
par les JAK activées
2. Oligomérisation des  3. Phosphorylation des 
récepteurs JAK
et association avec les   STAT
tyrosines kinases  5. Homodimérisation
SOCS P P
cytoplasmiques JAK STAT ou hétérodimérisation 
des STAT

Régulation possible de le transmission du signal  6. Translocation dans le 
par contrôle retroactif négatif : noyau et activation de la 
les STAT peuvent induire l’expression
les STAT peuvent induire l expression de protéines 
de protéines t i ti
transcription
SOCS qui vont rentrer en compétition avec les 
STAT et avoir un effet régulateur négatif.

JAK = Janus Kinase   (4 membres JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2)
STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription   (6membres : STAT1 à STAT6)
SOCS = Suppressor Of Cytokine Signaling
Composition multimérique des récepteurs des hématopoïétines

A l’exception de certains récepteurs formant des 
IL-2
homodimères les récepteurs de cytokines sont composés
homodimères, les récepteurs de cytokines sont composés 
de 2 ou 3 chaînes distinctes :
chaîne 
(CD25)
‐ une chaîne  qui assure la spécificité vis‐à‐vis du ligand,
extérieur
membrane
cellulaire intérieur
‐ une ou deux chaînes (
( et ) qui s’associent au complexe 
)
chaine + cytokine pour former un récepteur de haute  Chaîne  chaîne 
affinité et transmettre le signal.
affinité et transmettre le signal.

Transduction
T d ti
du signal
Composition multimérique des récepteurs des hématopoïétines

Différents récepteurs peuvent partager une chaîne commune 
(expliquant ainsi la redondance fonctionnelle des cytokines).

Extérieur Intérieur
IL-2-R
Expl
p : IL-2 
IL-2-R
IL-2-R
Les récepteurs de l’IL‐2, IL‐4, IL‐7, IL‐7, IL‐9 et IL‐15 partagent 
une ou deux chaînes. 
IL 4
IL-4 IL-4-R
IL 4R
Pour tous ces récepteurs, la chaîne , spécifique de la cytokine,  IL-2-R
est associée à la chaîne  du récepteur de l’IL‐2, appelée 
IL-7-R
chaine  commune (c)
« chaine  commune (c) ».
» IL-7
IL 7
IL-2-R

Des mutation du gène codant la chaîne c sont responsables de  IL-15-R
IL-15
1 IL-2-R
déficits immunitaires sévères X‐SCID (X‐linked Severe Combined  IL-2-R
ImmunoDeficiency) caractérisés par une absence de cellule T 
(IL‐7), de cellules NK matures (IL‐15), et la présence de B 
déficients fonctionnellement (IL‐4)…
Composition multimérique des récepteurs des hématopoïétines
Un moyen de réguler la réponse à une cytokine est de réguler l’expression
l expression d’au
d au moins une chaîne du
récepteur fonctionnel.

Récepteur de haute 
Récepteur de faible 
affinité de l’IL‐2
affinité de l’IL‐2

IL 2R  
IL‐2R L’activation du LT par l’Ag entraîne :
IL‐2R IL‐2R
IL‐2
‐ l’expression de la chaîne  du 
récepteur
récepteur de l
de l’IL‐2
IL 2 à la membrane 
à la membrane
T4 qui s’associe alors aux chaînes  et 
pour former le récepteur de haute 
T4 affinité de l’IL‐2,,

peptide ‐ la synthèse d’IL‐2 qui induit la 
TCR CD4 antigénique prolifération uniquement des LT 
CHM 
activés.
ti é
classe II
Au repos, les lymphocytes T (LT) 
n’e priment q e le récepteur de
n’expriment que le récepteur de 
faible  affinité de l’IL‐2 (formé  Cellule
des chaînes   et ) dendritique
RECEPTEURS SOLUBLES

• Des formes solubles ont été mises en évidence pour la majorité des récepteurs de cytokine,
p m tt nt alors
permettant l s une
n régulation
é l ti n ddess activités
ti ités bi
biologiques
l i sdde lleurss li
ligands.
nds

• Elles résultent : - soit d’un clivage


g protéolytique
p y q des formes membranaires,,
- soit d’épissage alternatif des ARNm.

• Elles conservent la capacité de se lier spécifiquement à leur cytokine, avec cependant une affinité
légèrement inférieure à celle de la forme membranaire.

• Pas de consensus général sur leur rôle physiologique :


- fonction antagoniste du récepteur : empêche la cytokine de se fixer sur le
récepteur membranaire,
- rôle « carrier », protecteur : protège la cytokine d’une dégradation
protéolytique.
é l i
quelques exemples de régulation de l’action des cytokines :

• IL‐1Ra : antagoniste de l’IL‐1R
IL 1R i d l’IL 1R
IL‐1 IL‐1‐R
L’IL‐1Ra se lie eu récepteur de l’IL‐1 sans induire de 
transduction du signal.  Il bloque ainsi, par compétition pour 
IL‐1ra
IL 1ra
le même récepteur, l’action de l’IL‐1.
sTNF‐R
macrophage • sTNF‐R : récepteur soluble du TNF‐
TNF‐ A faible concentration, le sTFN‐R protège la cytokine de la 
dégradation.
TNF‐R
A forte concentration, le sTNF‐R à un effet antagoniste avec 
le récepteur membranaire, limitant l’action de la cytokine 
dans le temps et dans l’espace.

IL‐6Rs • sIL‐6R : récepteur de l’IL‐6  soluble
1‐ Le récepteur fonctionnel de l’IL‐6 est composé d’une 
IL‐6 gp130 s
chaîne  (spécificité) associée à deux chaînes gp130  
chaîne  (spécificité) associée à deux chaînes gp130
IL‐6R
(chaîne )
(signalisation).
2‐ En se combinant à son ligand, le  sIL‐6R peut induire un 
signal à toutes cellules exprimant des gp130 membranaires
signal à toutes cellules exprimant  des gp130 membranaires.
gp130
3‐ Rôle antagoniste du complexe sIL‐6R + gp130 soluble qui 
1‐ 2‐ 3‐ entre en compétition avec le récepteur membranaire.
Activation
i i Activation
i i Blocage
l
Récepteurs des TNF (Tumor necrosis factor)

Famille comprenant plus d’une 20aine de récepteurs, mais 
TNF TNF
également un certain nombre de molécule comme le CD40…

• Structure : récepteurs homotrimériques membranaires ou  TNF‐R2


TNF‐R1 CD120b
solubles
CD120a

• Sous‐groupe :

o les Récepteurs de Mort (Death Receptor) :
‐ 6 membres dont les récepteurs du FasL, du TNF (TNF‐RI), de 
é ( )
TRAIL… DD TRAF2
‐ peuvent induire l’apoptose des cellules après fixation de leur 
ligand spécifique : leur partie intra‐cellulaire comprend un  FADD
motif appelé Death Domaine (DD) permettant la transduction 
du signal conduisant à l’activation de caspases.

o D’autres récepteurs (expl : TNF‐RII) possèdent dans leur  caspase 8 NFB


partie intra‐cellulaire un motif permettant le recrutement des 
p p
protéines adaptatrices de type TRAF permettant la 
Apoptose Activation
transduction du signalconduisant à l’activation du facteur de 
transcription NFB.
transcription NFB.
Les chimiokines

Les chiomokines sont de petites molécules : 8 à 12 kDa

Structure des chimiokines
La famille des chimiokines se subdivisent en sous‐groupes 
l
locus 4q21‐21
ayant des caractéristiques communes :
locus 17q11.2‐21
‐ structurales (nombres de cystéines conservées (C) , nombre 
locus 1q23
locus 1q23
d’acides aminées (X) compris entre la 1ère et la 2ème cystéine),
locus 16q13
‐ génomique (localisation chromosomique). NH2 COOH
feuillet feuillet feuillet hélice
1 2 3 
Les chimiokines et leurs récepteurs

‐Une chimiokine donnée peut lier différents 
récepteurs.
p
chimiokines CC
‐ Différentes  chimiokines peuvent lier un 
même récepteur (« récepteur partagé »).

‐ Les « récepteurs spécifiques » ne lient 


qu’une seule cytokine (seuls 4 récepteurs 
décrits à ce jour).

chimiokines CXXXC
chimiokines CXC
Les récepteurs de chimiokines
NH2
Les récepteurs de chimiokines sont des RCPG :

p
Récepteurs à 7 domaines transmembranaires 7 hélices  trans‐
membranaires
Couplés à une Protéine G pour la transduction
du signal. G
G
G

COOH

Un rôle important des chimiokines est leur capacité à induire le 
chimiotactisme de leucocytes (migration des cellules selon un gradient 
de leucocytes (migration des cellules selon un gradient
de chimiokines) .
chimiokine

Les chimiokines sont également impliquées dans :
g p q
‐ exocytose des granules intracytoplasmiques (dégranulation)
‐ production de cytokines,
‐ prolifération chimiotactisme
‐ maturation et différentiation T
‐ organogénèse
‐ angiogénèse
‐ …
Modulation de l’expression du récepteur de chimiokine :

• Internalisation du récepteur après interaction avec son ligand :
diminution de son expression à la surface des cellules (« desensibilisation »)
 ce mécanisme joue notamment un rôle dans la rétention des cellules du système immunitaire  au   sein des organes lymphoïdes 
ou des sites d’inflammation.

• L’activation cellulaire ou encore l’interaction des cellules avec certaines cytokines peuvent augmenter ou diminuer l’expression des 
récepteurs à la membrane.

chimiokine

internalisation
recyclage

vésicule neosynthèse
endosomale

activation
cellulaire

dé d ti
dégradation
Les cytokines sont une famille de messagers intercellulaires impliqués dans :

- ll’inflammation
inflammation
(cf. cours immunité innée)

- la réponse immunitaire
(plusieurs expl seront donnés dans les cours sur la coopération cellulaire et
les réponses
é effectrices humorales et cellulaires, …)

- l’hématopoïèse.
Cytokines et différenciation des progéniteurs hématopoïétiques

Hématopoïèse :
‐ maintient de la formule sanguine,
‐ répondre rapidement et de façon contrôlée aux situations d’urgence, telle qu’une infection sévère au cours de laquelle le 
nombre de globules blancs peut augmenter de façon significative . Ce phénomène résulte de l’effet de cytokines produites par 
les lymphocytes T activées (IL‐3, GM‐CSF, IL‐5, IL‐6…) ou encore par les macrophages, les cellules endothéliales ou les 
fibroblastes  (G‐SCF, M‐SCF, IL‐6…).

IL‐7 Lymphocyte
IL‐3
Mégacaryocyte IL‐6
Plaquette
EPO
GM‐CSF
Erythroblaste IL‐3 EPO Erythrocyte

Cellule IL‐5 Eosinophile


souche
IL‐1, IL‐3
IL‐4, IL‐6 IL‐3
Promyélocyte GM‐CSF Basophile
G‐CSF
GM‐CSF
G CSF
G‐CSF Neutrophile
hl
IL‐3,
Monoblaste IL‐4
M‐CSF Monocyte
GM CSF
GM‐CSF
IL‐6