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Laurence Guglielmi
l
laurence.guglielmi@univ-montp1.fr
li l i@ i t 1f
1
Les cytokines et leurs récepteurs
Les cytokines :
• Interférons : IFN-,
IFN- IFN-,
IFN- IFN–,
IFN– …
stimulant
Les cytokines sont synthétisées par une cellule activée
inhibition et se lient à des récepteurs membranaires spécifiques.
inhibition
Nécessité
é é d’
d’un contrôle
ôl efficace
ff de
d l’activité
l’ ébbiologique
l
des cytokines afin de limiter leurs effets dans le temps
et dans ll’espace
espace.
inhibition cytokines
inhibition
récepteur
• Une même cytokine peut être produite par plusieurs types cellulaires
• Une
U même
ê cellule
ll l peutt produire
d i différentes
diffé t cytokines
t ki
• Activité comprise entre le nanomole et le picomole.
Effets biologiques
Propriétés générales des cytokines
Signal
activateur
Action
AUTOCRINE
Signal
activateur
Action
PARACRINE
Cellule voisine
Signal
activateur
vaisseau sanguin
vaisseau sanguin Action
A ti
ENDOCRINE
Cellule distante
Propriétés générales des cytokines
Pléiotropie
Une même cytokine peut avoir plusieurs effets.
activation
prolifération
différenciation
cellule B
Expl : IL 4
IL‐4
T
prolifération
p
thymocyte
cellule T activée
prolifération
mastocyte
t t
Cellules cibles
Cellules cibles Effets
Propriétés générales des cytokines
Redondance
Un même effet peut être obtenu par différentes cytokines se fixant chacune
sur leur
l récepteur
é spécifique.
é ifi
IL 2
IL‐2
IL 4
IL‐4 Prolifération
cellule B
cellule B
IL‐5
Propriétés générales des cytokines
Antagonisme
Expl :
Expl :
IL‐4
T IgE
cellule B
cellule T activée
cellule T activée
IFN‐
L’ IFN‐ inhibe la production d’IgE induite par l’IL‐4.
Propriétés générales des cytokines
Activité en cascade
La plupart des cytokines entrainent des réactions en cascade en induisant la
production d’une autre cytokine par les cellules cibles.
Expl :
IFN‐ IL‐12
T …
LPS
IL‐3
IL 3
TGF GM‐CSF
IL‐10 IFN
IL‐4
IL‐13
TNF
IFN
PDGF
IL‐1 IL‐6
Récepteurs des cytokines
IL-2-R
G-CSF-R
G CSF R IL-2-R
IL 2 R
IL-4-R TNF-R
gp130
IL-3-R NGF-R IFN/-R M-CSF-R
IL-5-R CD40 PDGF-R
IL-6-R
IL 6 R GM-CSF CD27
IL 1 R
IL-1-R
EPO-R
IFN-R
CCR
Ré t
Récepteurs d
des Ré t
Récepteurs Ré t
Récepteurs d
des Ré t
Récepteurs d
de lla Récepteurs
Ré t d
des
hématopoïétines des TNF interférons superfamille des Ig chimiokines
Récepteurs des hématopoïétines
Nter
Structure :
(100 AA)
(100 AA) 4 C téi
4 Cystéines
• La partie extra-cellulaire comprend deux domaines :
- l’un avec 4 résidus Cys dont la position est très conservée,
(100 AA)
- l’autre
l’ t avec un motif
tif W
W-S-X-W-S.
S X W S M tif WSXWS
Motif WSXWS
(Trp‐Ser‐X‐Trp‐Ser)
Jak 4. Phosphorylation des
Jak Jak Jak Jak Jak
P P P P protéines STAT
P P
STAT STAT cytoplasmiques
par les JAK activées
2. Oligomérisation des 3. Phosphorylation des
récepteurs JAK
et association avec les STAT
tyrosines kinases 5. Homodimérisation
SOCS P P
cytoplasmiques JAK STAT ou hétérodimérisation
des STAT
Régulation possible de le transmission du signal 6. Translocation dans le
par contrôle retroactif négatif : noyau et activation de la
les STAT peuvent induire l’expression
les STAT peuvent induire l expression de protéines
de protéines t i ti
transcription
SOCS qui vont rentrer en compétition avec les
STAT et avoir un effet régulateur négatif.
JAK = Janus Kinase (4 membres JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2)
STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription (6membres : STAT1 à STAT6)
SOCS = Suppressor Of Cytokine Signaling
Composition multimérique des récepteurs des hématopoïétines
A l’exception de certains récepteurs formant des
IL-2
homodimères les récepteurs de cytokines sont composés
homodimères, les récepteurs de cytokines sont composés
de 2 ou 3 chaînes distinctes :
chaîne
(CD25)
‐ une chaîne qui assure la spécificité vis‐à‐vis du ligand,
extérieur
membrane
cellulaire intérieur
‐ une ou deux chaînes (
( et ) qui s’associent au complexe
)
chaine + cytokine pour former un récepteur de haute Chaîne chaîne
affinité et transmettre le signal.
affinité et transmettre le signal.
Transduction
T d ti
du signal
Composition multimérique des récepteurs des hématopoïétines
Différents récepteurs peuvent partager une chaîne commune
(expliquant ainsi la redondance fonctionnelle des cytokines).
Extérieur Intérieur
IL-2-R
Expl
p : IL-2
IL-2-R
IL-2-R
Les récepteurs de l’IL‐2, IL‐4, IL‐7, IL‐7, IL‐9 et IL‐15 partagent
une ou deux chaînes.
IL 4
IL-4 IL-4-R
IL 4R
Pour tous ces récepteurs, la chaîne , spécifique de la cytokine, IL-2-R
est associée à la chaîne du récepteur de l’IL‐2, appelée
IL-7-R
chaine commune (c)
« chaine commune (c) ».
» IL-7
IL 7
IL-2-R
Des mutation du gène codant la chaîne c sont responsables de IL-15-R
IL-15
1 IL-2-R
déficits immunitaires sévères X‐SCID (X‐linked Severe Combined IL-2-R
ImmunoDeficiency) caractérisés par une absence de cellule T
(IL‐7), de cellules NK matures (IL‐15), et la présence de B
déficients fonctionnellement (IL‐4)…
Composition multimérique des récepteurs des hématopoïétines
Un moyen de réguler la réponse à une cytokine est de réguler l’expression
l expression d’au
d au moins une chaîne du
récepteur fonctionnel.
Récepteur de haute
Récepteur de faible
affinité de l’IL‐2
affinité de l’IL‐2
IL 2R
IL‐2R L’activation du LT par l’Ag entraîne :
IL‐2R IL‐2R
IL‐2
‐ l’expression de la chaîne du
récepteur
récepteur de l
de l’IL‐2
IL 2 à la membrane
à la membrane
T4 qui s’associe alors aux chaînes et
pour former le récepteur de haute
T4 affinité de l’IL‐2,,
peptide ‐ la synthèse d’IL‐2 qui induit la
TCR CD4 antigénique prolifération uniquement des LT
CHM
activés.
ti é
classe II
Au repos, les lymphocytes T (LT)
n’e priment q e le récepteur de
n’expriment que le récepteur de
faible affinité de l’IL‐2 (formé Cellule
des chaînes et ) dendritique
RECEPTEURS SOLUBLES
• Des formes solubles ont été mises en évidence pour la majorité des récepteurs de cytokine,
p m tt nt alors
permettant l s une
n régulation
é l ti n ddess activités
ti ités bi
biologiques
l i sdde lleurss li
ligands.
nds
• Elles conservent la capacité de se lier spécifiquement à leur cytokine, avec cependant une affinité
légèrement inférieure à celle de la forme membranaire.
• IL‐1Ra : antagoniste de l’IL‐1R
IL 1R i d l’IL 1R
IL‐1 IL‐1‐R
L’IL‐1Ra se lie eu récepteur de l’IL‐1 sans induire de
transduction du signal. Il bloque ainsi, par compétition pour
IL‐1ra
IL 1ra
le même récepteur, l’action de l’IL‐1.
sTNF‐R
macrophage • sTNF‐R : récepteur soluble du TNF‐
TNF‐ A faible concentration, le sTFN‐R protège la cytokine de la
dégradation.
TNF‐R
A forte concentration, le sTNF‐R à un effet antagoniste avec
le récepteur membranaire, limitant l’action de la cytokine
dans le temps et dans l’espace.
IL‐6Rs • sIL‐6R : récepteur de l’IL‐6 soluble
1‐ Le récepteur fonctionnel de l’IL‐6 est composé d’une
IL‐6 gp130 s
chaîne (spécificité) associée à deux chaînes gp130
chaîne (spécificité) associée à deux chaînes gp130
IL‐6R
(chaîne )
(signalisation).
2‐ En se combinant à son ligand, le sIL‐6R peut induire un
signal à toutes cellules exprimant des gp130 membranaires
signal à toutes cellules exprimant des gp130 membranaires.
gp130
3‐ Rôle antagoniste du complexe sIL‐6R + gp130 soluble qui
1‐ 2‐ 3‐ entre en compétition avec le récepteur membranaire.
Activation
i i Activation
i i Blocage
l
Récepteurs des TNF (Tumor necrosis factor)
Famille comprenant plus d’une 20aine de récepteurs, mais
TNF TNF
également un certain nombre de molécule comme le CD40…
• Sous‐groupe :
o les Récepteurs de Mort (Death Receptor) :
‐ 6 membres dont les récepteurs du FasL, du TNF (TNF‐RI), de
é ( )
TRAIL… DD TRAF2
‐ peuvent induire l’apoptose des cellules après fixation de leur
ligand spécifique : leur partie intra‐cellulaire comprend un FADD
motif appelé Death Domaine (DD) permettant la transduction
du signal conduisant à l’activation de caspases.
Les chiomokines sont de petites molécules : 8 à 12 kDa
Structure des chimiokines
La famille des chimiokines se subdivisent en sous‐groupes
l
locus 4q21‐21
ayant des caractéristiques communes :
locus 17q11.2‐21
‐ structurales (nombres de cystéines conservées (C) , nombre
locus 1q23
locus 1q23
d’acides aminées (X) compris entre la 1ère et la 2ème cystéine),
locus 16q13
‐ génomique (localisation chromosomique). NH2 COOH
feuillet feuillet feuillet hélice
1 2 3
Les chimiokines et leurs récepteurs
‐Une chimiokine donnée peut lier différents
récepteurs.
p
chimiokines CC
‐ Différentes chimiokines peuvent lier un
même récepteur (« récepteur partagé »).
chimiokines CXXXC
chimiokines CXC
Les récepteurs de chimiokines
NH2
Les récepteurs de chimiokines sont des RCPG :
p
Récepteurs à 7 domaines transmembranaires 7 hélices trans‐
membranaires
Couplés à une Protéine G pour la transduction
du signal. G
G
G
COOH
Un rôle important des chimiokines est leur capacité à induire le
chimiotactisme de leucocytes (migration des cellules selon un gradient
de leucocytes (migration des cellules selon un gradient
de chimiokines) .
chimiokine
Les chimiokines sont également impliquées dans :
g p q
‐ exocytose des granules intracytoplasmiques (dégranulation)
‐ production de cytokines,
‐ prolifération chimiotactisme
‐ maturation et différentiation T
‐ organogénèse
‐ angiogénèse
‐ …
Modulation de l’expression du récepteur de chimiokine :
• Internalisation du récepteur après interaction avec son ligand :
diminution de son expression à la surface des cellules (« desensibilisation »)
ce mécanisme joue notamment un rôle dans la rétention des cellules du système immunitaire au sein des organes lymphoïdes
ou des sites d’inflammation.
• L’activation cellulaire ou encore l’interaction des cellules avec certaines cytokines peuvent augmenter ou diminuer l’expression des
récepteurs à la membrane.
chimiokine
internalisation
recyclage
vésicule neosynthèse
endosomale
activation
cellulaire
dé d ti
dégradation
Les cytokines sont une famille de messagers intercellulaires impliqués dans :
- ll’inflammation
inflammation
(cf. cours immunité innée)
- la réponse immunitaire
(plusieurs expl seront donnés dans les cours sur la coopération cellulaire et
les réponses
é effectrices humorales et cellulaires, …)
- l’hématopoïèse.
Cytokines et différenciation des progéniteurs hématopoïétiques
Hématopoïèse :
‐ maintient de la formule sanguine,
‐ répondre rapidement et de façon contrôlée aux situations d’urgence, telle qu’une infection sévère au cours de laquelle le
nombre de globules blancs peut augmenter de façon significative . Ce phénomène résulte de l’effet de cytokines produites par
les lymphocytes T activées (IL‐3, GM‐CSF, IL‐5, IL‐6…) ou encore par les macrophages, les cellules endothéliales ou les
fibroblastes (G‐SCF, M‐SCF, IL‐6…).
IL‐7 Lymphocyte
IL‐3
Mégacaryocyte IL‐6
Plaquette
EPO
GM‐CSF
Erythroblaste IL‐3 EPO Erythrocyte