Versão traduzida de Direct-and-Indirect-Cellular-Effects-of-

Aspartame-On-The-Brain.pdf
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REVISÃO
Direta e indireta dos efeitos celulares do aspartame em
o cérebro
P Humphries
1,2
, E Pretorius
1
Naudé e H
1
1
Departamento de Anatomia da Universidade de Pretória, Pretória, Gauteng
na África do Sul, e
2
Departamento de Anatomia da Universidade do
Limpopo, África do Sul
O uso do adoçante artificial aspartame, tem sido contemplado e estudado por
vários pesquisadores, e as pessoas estão
preocupados com seus efeitos negativos. O aspartame é composto por
fenilalanina (50%), ácido aspártico (40%) e metanol (10%).
Fenilalanina desempenha um papel importante na regulação neurotransmissor,
enquanto que o ácido aspártico é também pensado para jogar um papel como
um
neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central. O glutamato,
asparagina e glutamina são formadas a partir de sua
precursor, o ácido aspártico. Metanol, que constitui 10% do produto quebrado
para baixo, é convertido no corpo para formato, que
podem ser excretados ou pode dar origem a formaldeído, diketopiperazine
(cancerígeno) e uma série de outros altamente tóxicos
derivados. Anteriormente, foi relatado que o consumo de aspartame pode
causar neurológicas e comportamentais
distúrbios em indivíduos sensíveis. Dores de cabeça, insônia e crises são
também alguns dos efeitos neurológicos que tenham sido
encontrados, e estes podem ser credenciados para alterações nas
concentrações cerebrais regionais de catecolaminas, que incluem
, Epinefrina, norepinefrina e dopamina. O objetivo deste estudo foi discutir e
indireta celulares efeitos diretos da
aspartame sobre o cérebro, e propomos que a ingestão excessiva aspartame
podem estar envolvidos na patogênese de certos
transtornos mentais (DSM-IV-TR 2000) e também na aprendizagem
comprometida e funcionamento emocional.
European Journal of Clinical Nutrition (2008) 62, 451-462,
doi: 10.1038/sj.ejcn.1602866, publicado on-line 08 de agosto de 2007
Palavras-chave:
astrócitos; aspartame; neurotransmissores; glutamato, GABA, serotonina,
dopamina, acetilcolina
Introdução
O adoçante de dipeptídeo artificial, aspartame (APM;
L
-
aspartil-
L
-Fenilalanina metil éster), está presente em muitos
produtos no mercado, principalmente em açúcar ou sem açúcar
produtos gratuitos. As pessoas que tentam perder peso ou doentes com
, Incluindo crianças diabetes, freqüentemente usam estes produtos.
Uma observação recente indicou que o aspartame é lenta
fazendo o seu caminho em produtos comuns de uso diário, que
não exercer qualquer indicação de ser para pessoas em dietas ou
diabéticos. Assim, o aspartame é utilizado não só pelos acima
mencionado grupo de pessoas, mas também por desavisados
indivíduos. Embora não haja evidência de preocupação e investigação
sugerindo possíveis efeitos adversos neurológicos e comportamentais
efeitos metabólicos devido a componentes do aspartame (phenyla-
lanine, ácido aspártico (aspartato) diketopiperazine e Metha-
nol), que são produzidos durante a sua repartição, pesquisa
sugere que o aspartame não é citotóxica. Este debate continua
continua 20 anos após a FDA tinha aprovado o uso de
aspartame. Como foi visto mais tarde no estudo da literatura, phenylala-
nove podem atravessar a barreira cérebro-sangue e causar graves
mudanças na produção de neurotransmissores, muito importante
tros. O metanol decompõe-se em formato, que por sua vez é
muito citotóxico e pode até causar cegueira.
Os efeitos do aspartame têm sido estudadas em vários
espécies, incluindo humanos, ratos, camundongos e coelhos. A maioria dos
estudos descritos na literatura têm um macroscópica
abordagem. Se nenhum efeito adverso são visíveis depois de uma única
grande
administrada dose de aspartame, acredita-se que o aspartame
não tem efeito. Outros estudos não são realizadas micro-
nanoscópicas para demonstrar os possíveis efeitos adversos sobre a
base celular. Assim, os resultados obtidos em diferentes estudos
variam de graves efeitos adversos observados a ninguém.
O objetivo deste estudo foi investigar os custos diretos e
efeitos indirectos celular do aspartame sobre o cérebro, e
propomos que a ingestão excessiva aspartame podem ser
envolvidos na patogênese de certos transtornos mentais
(DSM-IV-TR 2000) e também no comprometimento da aprendizagem e
Recebido 25 de outubro de 2006, revisado 26 de abril de 2007, aceito 27 de
abril de 2007;
publicados on-line 08 de agosto de 2007
Correspondência: Pretorius E Professor do Departamento de Anatomia da
Universidade de
Pretória, Edifício BMW, Rua Dr. Santos, PO Box 2034, Pretoria 0001,
Gauteng, África do Sul.
E-mail: @ resia.pretorius up.ac.za
European Journal of Clinical Nutrition (2008) 62, 451-462
&
2008 Nature Publishing Group Todos os direitos reservados 0954-3007/08 $
30,00
www.nature.com / ejcn
Página 2
funcionamento emocional. A maioria das bebidas dietéticas e alimentos
produtos presentes no mercado contêm aspartame como um
adoçante artificial. No entanto, a controvérsia envolve a
efeitos desta nutritivos adoçante artificial não, como é feito
de três componentes que podem ter efeitos adversos na
funcionamento neural, em particular sobre os neurotransmissores (Fig-
A Figura 1), neurônios e astrócitos.
À luz dos possíveis efeitos adversos do aspartame, o
questões de pesquisa direcionando este estudo são formulados como
seguinte: Quais são os celulares e indireta efeitos diretos da
aspartame sobre o cérebro? Como pode o aspartame excessiva
ingestão de contribuir para a patogênese de certos mental
transtornos? Quais são as implicações para o desenvolvimento adiantado do
cérebro-
desenvolvimento, estado emocional e de aprendizagem seguintes alta
ingestão de aspartame?
O aspartame é composto por fenilalanina (50%), aspartato
ácido (40%) e metanol (10%). Os dois primeiros são conhecidos como
aminoácidos isolados. Tem sido relatado que o consumo
de aspartame pode causar neurológicas e comportamentais
distúrbios em indivíduos sensíveis (Anonymous, 1984;
Johns, 1986). Dores de cabeça, insônia e convulsões são alguns dos
os distúrbios neurológicos que tenham sido encontrados,
e este pode ser credenciado a mudanças no cérebro regional
As concentrações de catecolaminas, que incluem noradrenali-
, Adrenalina adrenalina e dopamina (Coulombe e
Sharma, 1986), todos importantes neurotransmissores que regulam
funções de suporte de vida. Os efeitos da fenilalanina,
ácido aspártico e metanol são primeiramente analisados, seguido de um
discussão sobre o funcionamento dos neurotransmissores alterados, isto é
dopamina, serotonina, glutamato, ácido g-aminobutírico
(GABA), acetilcolina e. A discussão é celebrado com
implicações para o desenvolvimento adiantado do cérebro, o estado emocional
e aprendizagem alta ingestão de aspartame seguinte.
Efeitos da fenilalanina
Fenilalanina não apenas desempenha um papel no metabolismo de
aminoácidos,
lismo e da proteína estruturante de todos os tecidos, mas também é
um precursor para a tirosina (Hawkins et al., 1988), DOPA,
, Noradrenalina dopamina, epinefrina (Ganong, 1997),
feniletilamina
(Young,
1988)
e
fenilacetato
(Como fenilacetato interfere com o desenvolvimento do cérebro e
metabolismo dos ácidos graxos). Fenilalanina desempenha também um
importante
papel importante na regulação neurotransmissor (Caballero e
Wurtman, 1988).
Fenilalanina pode seguir uma das duas vias de
absorção no organismo. Uma parte é convertida em tirosina (um não-
aminoácidos essenciais) no fígado (Caballero e Wurtman,
1988) pela enzima fenilalanina hidroxilase (Figura 2a)
A parcela restante de fenilalanina (não convertido em
o fígado) ligam-se a um transportador de aminoácidos neutros grande
(NASC), a ser realizado sobre o cérebro barreiras (BHE)
(Figura 2b). Um grande número de compostos, incluindo
fenilalanina e tirosina, competem entre si por um
sítio de ligação do NASC, porque é a única maneira
que podem atravessar a BHE. Importante, a tirosina não pode
ser sintetizada no cérebro e tem que entrar no BBB via
NASC (Figura 2c) para a produção. A perda de memória é pensada para
Terminado
estimulação por Cl
-
independente
transporte de membrana
sistema
Re-
absorção através
pré-sináptica
membrana
Neurotransmissores
Aminoácidos
Peptídeos
Biogênicas
amina
1. O ácido aspártico - excitatórios
2. Glicina - Inibitória
3. O ácido glutâmico - excitatórios
4. GABA - Inibitória
(Ligado ao Cl
-
Channel)
1. A vasopressina
2. Somatostatina
3. Neurotensina
1. Nor-adrenalina
Catecolaminas
2. A dopamina
3. Serotonina
Indolamina
• Especializado
funções em
hipotálamo
• Atuar como co-fatores
em outras partes do cérebro
acetilcolina
• Excitabilidade
• A partir de acetil-CoA (oxidação do piruvato)
e colina (transportada através BBB)
Especializado
modulando
funções
Figura 1 Classificação dos neurotransmissores.
Efeitos do aspartame sobre o cérebro
Humphries P et al
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European Journal of Clinical Nutrition
Página 3
ser devido ao ácido aspártico ea fenilalanina serem neurotóxicos
sem os outros aminoácidos encontrados nas proteínas. Estes
agentes neurotóxicos podem atravessar a BHE e deteriorar o
neurônios do cérebro (Mehl-Madrona, 2005).
NASC é também uma co-transportador para a fenilalanina, trypto-
Phan (um importante precursor para a síntese de serotonina),
metionina e aminoácidos de cadeia ramo. Todos os
acima mencionados aminoácidos (tirosina, fenilalanina,
triptofano e metionina) concorrem para o NASC trans-
porter, uma quantidade tão grande de um aminoácido no sangue
fluxo vai ocupar a maior parte deste transporte. Isso resulta em uma
sobrecarga de fenilalanina nas áreas circundantes, muito
limitando a quantidade de aminoácidos importantes (por exemplo,
, Triptofano tirosina e metionina) que entram no cérebro
(Figura 2c). Se a alta concentração de aspartame é tomada
através da dieta diária, 50% do que é discriminado por
fenilalanina. Fenilalanina, então, ser convertidas
em tirosina ou atravessar o BBB como ela é. A tirosina é convertida
em dihidroxifenilalanina (DOPA), uma vez que está no cérebro,
pela enzima tirosina hidroxilase, com a ajuda do
co-fatores de oxigênio, ferro e tetrahidrobiopterina (THB)
(Figura 2d).
A dopamina, uma catecolamina, é formado a partir DOPA por um
descarboxilase do ácido amino aromáticos. tirosina hidroxilase
atividade é inibida por altas concentrações de dopamina
através de sua influência sobre a co-fator THB (alimentação negativa
volta, Figura 2d). Este sistema é muito necessário para impedir
grande quantidade de dopamina produzida, como a dopamina é
Fígado
Fenilalanina
Tirosina
fenilalanina hidroxilase
aminoácido neutro transportador Grande (NASC)
Tirosina
Cérebro
(BBB)
NASC
Tirosina, fenilalanina, metionina, ramo de
cadeia de aminoácidos
Cérebro
(BBB)
Fenilalanina
O triptofano (Necessário para a produção de serotonina)
Todos competem para NASC
Tirosina
hidroxilase
Aminoácidos aromáticos
descarboxilase
Tirosina
DOPA
A dopamina
Oxigênio, Ferro de THB
Altas concentrações - O feedback negativo
Assim, baixou [tirosina hidroxilase] no fígado = Alta [Fenilalanina].
A fenilalanina é, portanto, mais provável que se ligam a NASC, não tirosina
(dopamina) ou
triptofano (serotonina)
tirosina rebaixado
concentrações no
= cérebro reduzido
concentrações de
dopamina
Transporte de:
Metionina
Ramo de cadeia de aminoácidos
Tirosina (Necessário para a produção de dopamina)
Figura 2 (a) Produção de tirosina a partir da fenilalanina. (B) O transporte de
tirosina através do cérebro barreiras (BHE). (C) Co-transportador
(NASC) para o transporte de tirosina e assim por diante em todo o BBB. (D)
A conversão de tirosina para dopamina.
Efeitos do aspartame sobre o cérebro
Humphries P et al
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European Journal of Clinical Nutrition
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um neurotransmissor inibitório. No entanto, se a fenilalanina,
como a parte principal do aspartame, compete com a tirosina para
NASC, a produção de dopamina comprometidos resultará
porque ligará fenilalanina mais frequentemente e livremente
de tirosina, devido à sua maior concentração e, assim,
levar a menor concentração de dopamina no cérebro. Depois
administração de aspartame para os seres humanos, os aumentos de
níveis sanguíneos de ambos fenilalanina e tirosina foram
bem documentada (Fernstorm, 1988; Filer e Stegink, 1988).
Portanto, a fenilalanina (formado por quebra de aspar-
manso) vai aumentar no cérebro devido à ingestão de
aspartame, e tirosina aumentará à medida que a discriminação por-
produto de fenilalanina no fígado (Fernstorm, 1988; Filer
e Stegink, 1988). Assim, o aspartame, e seus componentes
poderia atrapalhar uma vasta gama de processos no
organismo, incluindo metabolismo de aminoácidos, a estrutura da proteína
e metabolismo, a integridade de ácido nucléico, a função neuronal
e os saldos do sistema endócrino.
ingestão de aspartame diretamente resulta em um aumento inphe-
nylalanine e tirosina níveis no cérebro, que por sua vez
leva a alterações nas concentrações cerebrais de regionais
catecolaminas (por, exemplo, dopamina) (Fernstorm et al.
, 1983). Segundo Mehl-Madrona (2005) aspartame
muda o nível de dopamina no cérebro, afetando pessoas
sofrendo da doença de Parkinson. Bowen e Evangelista
(2002) observou um aumento substancial nos níveis de plasma
e ácido aspártico, fenilalanina após a ingestão de aspartame.
Este aumento da fenilalanina, causando assim a PKU
(Fenilcetonúria) efeito. PKU, também conhecido como fenilpirúvico
oligophrenia, é uma doença caracterizada pelo acúmulo de
fenilalanina e ceto seus derivados no sangue, tecidos
e na urina. Esta desordem é um resultado direto de uma hereditária
deficiência ou ausência de fenilalanina hidroxilase. Como
descrito anteriormente, esta enzima é necessária para a conversão
de fenilalanina em tirosina. As enzimas necessárias para a
redução de fenilalanina circulantes são oprimidos,
assim, além de interferir com outras reações metabólicas que
utilizar essas enzimas, resultando no efeito de fenilcetonúria. Isso faz com que
reduziu a produção de dopamina e serotonina como a enzima
ações de controle de vários tipos de neurotransmissores
(E percursor aminoácidos deles) estão debilitados por excesso de
doses da circulação fenilalanina competitiva isolados
(Ácido aspártico e isolados; Bowen e Evangelista, 2002).
A serotonina, um indolamina, faz com que o músculo liso poderosa
contração (Ganong, 1997). Fisiologicamente, é também
importante para o comportamento e controle do sono, da temperatura,
apetite e as funções neuroendócrinas. Triptofano, inde-
temente utilizado para a síntese de serotonina no cérebro, é
transportados através do BBB através NASC. Portanto, se é NASC
ocupados com fenilalanina, triptofano não será
adequadamente a todo o BBB e produção de serotonina
pode vir a ser comprometido (Figura 3).
Cérebro
aminoácido neutro transportador Grande (NASC)
Triptofano
Triptofano convertido em serotonina
(BBB)
BBB
junções Tight
Regular captação / transporte
De glicose, nutrientes, aminoácidos
Ácidos etc
= Diminuição da atividade do AMPc
Regulação
de astrócitos
fisiologia e
neuroenergetics
O aumento da atividade de campo
Maior complexidade das tight junctions das células endoteliais dos
BBB
Diminuição da atividade de campo
Abaixou a complexidade das tight junctions = comprometido
BBB
fenda sináptica
As baixas concentrações de serotonina
Figura 3 Produção de serotonina triptofano.
Efeitos do aspartame sobre o cérebro
Humphries P et al
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O aspartame administrado por via oral em ratos em doses únicas
proporcionaram
resultados contraditórios, noradrenalina e dopamina (pré-
cursor de norepinefrina) no cérebro de diversas concentrações
regiões aumentou significativamente, e não como observado anteriormente.
No entanto, os ratos têm um metabolismo diferente para o aspartame
e repartição dos seus produtos são diferentes dos de
seres humanos, o que poderia ser a razão para esses contra-
resultados contraditórios. Sharma e Coulombe (1987) também analisou
diferentes regiões de catecolaminas (por, exemplo, dopamina)
e indolamina (por, exemplo da serotonina), neurotransmissor
e seus metabolitos. Os resultados deste estudo
indicaram que a exposição a uma dose única aumentou adrenérgicos
produtos químicos, que não eram aparentes após doses repetidas
com aspartame. Em contraste com a observação acima,
diminuição da serotonina e seu metabólito, 5 hydroxyindolea-
cetate, foi encontrada em várias regiões (Sharma e Coulombe,
, 1987). Os níveis de serotonina pode causar a
seguinte:
A BBB comprometida devido a baixos níveis de atividade de
AMPc, que desempenha um papel importante na complexidade dos
o tight junctions nas células epiteliais dos capilares
(Figura 3).
Diminuição da atividade dos transportadores de GABA GABA é assim
absorvido a uma taxa inferior à astrócitos, que se traduz
na inibição da despolarização contínua da
pós-sináptica da membrana (Figura 4).
Maher e Wurtman (1987) sugeriram que o aspartame
consumo pode causar reações neurológicas ou comportamentais-
ções em algumas pessoas. Quando os ratos foram dadas aspartame em
doses que aumentam os níveis de fenilalanina no plasma mais do que aqueles
de tirosina (o que provavelmente ocorre após qualquer dose de aspartame
em seres humanos), a freqüência de crises aumentado, principalmente
após a administração da droga epileptogênica,
pentylenetetrazole. concentrações equimolares de phenylala-
nove estimular este efeito e são bloqueados por sincronizado
administração de valina, fenilalanina, que é a entrada de blocos
para o cérebro (Maher e Wurtman, 1987).
O glutamato, neurotransmissor mais comum na
cérebro, é formado a partir de seu precursor a-cetoglutarato a partir do
Ciclo de Krebs (Figura 5). O glutamato é produzido principalmente na
neurônios como neurotransmissores excitatórios, devido a uma in-
diminuição do fluxo de íons positivos (sódio e cálcio) pelo
abertura do canal iônico, após ligação a adequada
receptores. A estimulação desses receptores é denunciado por uma
independente do sistema de transporte de membrana de cloreto, que é
usado apenas para reabsorver glutamato e aspartato em todo o
membrana pré-sináptica. O glutamato também pode ser reabsorvido
nos neurônios para uso posterior. O excesso de glutamato liberado
as sinapses é convertido em glutamina (não excitotoxic
molécula) pelos astrócitos nas proximidades (células gliais). A glutamina é
transportado com segurança de volta para os neurônios, para conversão em
glutamato. astrócitos Swollen contribuir para a excitotoxi-
cidade de glutamato, devido à sua incapacidade de absorver o excesso de
glutamato. O glutamato age em seu pós-sináptico N-metil-
D
-
aspartato (NMDA) e receptores NMDA, não. O NMDA
receptor é um canal iônico para, sódio, cálcio e
íons potássio. Glutamato e aspartato exercem sua ação
através de três receptores distintos caracterizados por seletiva
interação com NMDA, quisqualato e cainato (Hidemitsu
et al., 1990). Os sítios de reconhecimento de glutamato pode diretamente
ser postas em prática pelo aspartame no sinápticas do cérebro mem-
branas. Essa interação pode desempenhar um papel fundamental na mediação
a potencialização da excitabilidade hipocampal como relatado por
Fonte et al. (1988).
Como discutido acima, o aspartame pode agir sobre os receptores NMDA
receptores, levando à ativação contínua desses receptores
locais, resultando em nenhum espaço obrigatório para o glutamato. Contin-
ativação uous pode causar danos aos neurônios do cérebro, como
sugerido por Choi e Rothman (1990). Assim, o aspartame
Glutamina
GABA
GABA
Astrocitária
Neuron
Serotonina
receptores serotoninérgicos
(Dependente de sódio)
GABA
(Inactivado)
Serotonina
GABA transportadores Ativa
(Papel importante na GABA
transmissão e inibição
Estimular a atividade e
A expressão de mRNA
GABA
GABA
Serotonina
GABA na sinapse
probabilidade de queda de
despolarização da
pós-sináptico
membrana
Figura 4 Efeitos dos níveis de serotonina no g-aminobutírico (GABA) na
fenda sináptica.
Efeitos do aspartame sobre o cérebro
Humphries P et al
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Página 6
atua como um agonista do glutamato no receptor NMDA
(Fonte et al., 1988).
GABA também é produzido principalmente pelos neurônios no cítrico
ciclo do ácido de succinato e é inativado por absorção
em astrócitos (Figura 5). GABA é secundariamente produzidos em
astrócitos de glutamina. Ele pode ser liberado da
astrócitos como GABA ou pode ser reabsorvida pelo neurônio como
glutamina (quer para a conversão em glutamato ou GABA). Se
o neuroenergetics das células foram comprometidos pela
presença de aspartame, assim, reduzir a glicemia e estresse oxidativo,
metabolismo, este sistema de comentários importantes do triptofano
e tirosina será inibido (Ganong, 1997).
Devido à diminuição dos níveis de metabolismo oxidativo e baixo
os níveis de glicose nas células, o piruvato não seria convertido
em acetil-CoA necessários para a produção de acetilcolina no
sinapses (Figura 6). Assim, ele poderia levar a uma diminuição
estímulo de segundos mensageiros (muitas vezes AMP cíclico) para
indirectamente, abrir os canais de íons. Como causas aspartame
neurodegeneração (destruição dos neurônios), os neurônios
o núcleo de Meynert também será diminuída. O Meynert
núcleo é o colinérgico entrada principal para o cérebro
córtex, e perda de neurônios no núcleo tem sido demonstrado em
de pacientes com Alzheimer. Assim, o aspartame pode estar envolvido na
a relação causa / imitador da Doença de Alzheimer (Ganong, 1997;
Bowen e Evangelista, 2002).
Efeitos do ácido aspártico
Um dos maiores estudos encomendados pela aspartame
fabrica são da opinião de que: "na maioria dos casos
concentrações de aspartato não foram significativamente afetadas por
ingestão de aspartame (Stegink et al;., 1988 al. Stegink al,
, 1989). Se ler de outra maneira, sugere que, em alguns casos
ácido aspártico foi, de fato, aumentou. O ácido aspártico é o pensamento
a desempenhar um papel como um neurotransmissor excitatório no centro
sistema nervoso (Watkins, 1984; Stone e Burton, 1988).
O glutamato, asparagina e glutamina são formadas a partir de sua
, Precursor do ácido aspártico (Stegink et al., 1989). Aspartato é
inativada pela reabsorção na membrana pré-sináptica
e abre um canal iônico (Olney, 1975). Aspartato é um
neurotransmissor excitatório e tem uma maior probabilidade
para a despolarização da membrana pós-sináptica. Mesmo
Aumenta a duração curta de um poderoso estimulador neural são
suficiente para induzir distúrbios neuroendócrinos (Olney,
, 1975). Além disso, Mehl-Madrona (2005) observaram que
quando a temperatura do ASPARTAME excede 861F, a madeira
álcool no aspartame se converte em formaldeído e
daí para ácido fórmico, que provoca acidose metabólica.
A toxicidade do metanol é pensada para imitar os sintomas de
esclerose múltipla. Segundo eles, os sintomas de fibro-
mialgias, espasmos, dores, formigamento nas pernas,
câimbras, vertigem, tontura, dores de cabeça, zumbido no ouvido, dores
articulares,
depressão, ansiedade, fala atrapalhada, visão borrada ou mem-
perda teoria têm sido atribuídos ao aspartame.
Efeitos de metanol
Como mencionado anteriormente, o aspartame para formar
aspártico, ácido fenilalanina e metanol, que formam 10%
da quebrar produto. O metanol no corpo é
convertidos para o formato, que é então excretado. Pode também dar
origem a formaldeído, diketopiperazine (cancerígena) e um
série de outros derivados altamente tóxicos (Clarke, 2000). A
-Metabolismo absorção seqüência de formaldeído-metanol-
hyde-ácido fórmico também resulta em dano sinérgico (Bowen
e Evangelista, 2002). O acúmulo de formato bastante
Os astrócitos
Piruvato de mitocôndrias dos neurônios e astrócitos
Acetil-CoA
Produção
de CO
2
Oxaloacetato
Citrato
Isocitrato
α-cetoglutarato
O succinil CoA
Succinato
Fumarate
Malato
Ciclo do ácido cítrico:
NADH
Produção
de CO
2
H
2
0+
ATP
Neurônios
Ciclo do ácido cítrico:
α-cetoglutarato
O glutamato
Glutamina
GABA
GABA
liberado
em
sinapse
O glutamato
liberado
em
sinapse
O glutamato
Glutamina
GABA
GABA é
inativado por
absorção
astrócitos
Glutaminase
Glutaminase
Glutamina e
GABA liberado
na sinapse a ser
absorvida pela
neurônios (inibe
despolarização).
GABA também pode ser
reabsorvido pelo
astrócitos para
inativação.
GAD
Succínico semi-
aldeído
O glutamato
absorvidos
astrócitos de
fenda sináptica
Figura 5 via de produção de glutamato e do ácido g-aminobutírico (GABA)
em células neuronais e gliais.
Efeitos do aspartame sobre o cérebro
Humphries P et al
456
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que o metanol é, em si considerados causadores de metanol
toxicidade (Stegink et al., 1989), mas a pesquisa mostrou que
adutos formaldeído se acumular nos tecidos, em ambos os
proteínas e ácidos nucléicos, após a ingestão do aspartame (Trocho
et al., 1998). Os adutos formado dos venenos metabólicos
alterar o DNA mitocondrial e DNA nucléicos. Metanol
e formaldeído são também conhecidos como cancerígenos e
mutagênicos. O DNA danificado pode causar a célula
função de forma inadequada ou que tenham uma homeostase desequilibrada,
iniciando assim os estados de doença (Bowen e Evangelista, 2002).
Além disso, acredita-se que o metanol é o aspartame
é convertido em formaldeído na retina do olho,
causando a cegueira (Mehl-Madrona, 2005).
Como vimos da discussão acima, triptofano, tirosina
ea fenilalanina são precursores de neurotransmissores
Dopamina, serotonina e noradrenalina. O glutamato (Glu-
tamic ácido) e aspartato (ácido aspártico), como neurotransmissores-
dores, não têm acesso directo ao cérebro e têm de ser
sintetizado nas células neuronais do cérebro. Proteínas ricas
em aspartato e glutamato têm nenhum efeito sobre os níveis de
aminoácidos ácidos no cérebro. Se o aspartame é ingerida em
grandes quantidades, o que irá aumentar os níveis de amino ácidos
ácidos no cérebro (Fernstrom, 1994).
Efeitos do aspartame sobre a barreira hematoencefálica
Um comprometida BBB (mediado transporte lipídico alterado ou
transporte de portadores de ativos) vai resultar no transporte de
excitotoxins (aspartame) em BBB e no cere-
fluido espinhal causando várias reações adversas para ocorrer:
Os nervos serão estimulados a fogo excessivamente pela
excitotoxins.
O deslocamento do induzido, disparando repetidas dos neurônios
mencionados acima exigirão enzimas normais, que são
negada pela fenilalanina e ácido aspártico presente em
aspartame.
Estas reações enzimáticas obrigatória acima
exigem um sistema de energia funcionando normal. Assim, pode-
se afirmar que os neurônios se tornam comprometidas
(Bowen e Evangelista, 2002):
diminuindo estoques intracelulares de ATP;
a presença de formaldeído;
absorção de cálcio intracelular foi alterada (phenyla ex-
lanine liga ao receptor de NMDA, não glutamato, assim
alterando os canais de cálcio);
dano mitocondrial celular;
destruição da parede celular e
posterior liberação de radicais livres.
Estas reações anteriores potencializar o estresse oxidativo e
a neurodegeneração. dano secundário é causado por efeitos tóxicos
subprodutos, que por sua vez irá aumentar Perme capilar
capacidade, continuando a destruir os nervos ao redor e
células gliais, assim mais impedindo reações enzimáticas e
promover defeitos estruturais do DNA. A morte celular ocorre em
a próxima h 12/01 (Bowen e Evangelista, 2002).
+
Produzir
ATP
Glicogênio
catalisar Phosphorylase
quebra do glicogênio
Mitocôndrias dos neurônios
Piruvato
Alanina
Glicólise no citoplasma
Lactato
Acetil-CoA
Glicose
A glicose-6-fosfato
Neurônios e astrócitos
Produzir
NADH
Astrócitos:
Fosfoenolpiruvato
Colina (Across BBB)
Acetil
Colina
Glicogenólise
Piruvato
Figura 6 via de produção da acetilcolina em células neuronais.
Efeitos do aspartame sobre o cérebro
Humphries P et al
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European Journal of Clinical Nutrition
Página 8
Excitotoxic saturada o fluxo sangüíneo da placenta, causada por
o consumo de aspartame materna, poderia levar a prejuízos
ou deficiência do desenvolvimento do feto nervoso
sistema, contribuindo para a paralisia cerebral e abrangente
transtornos do desenvolvimento (Bowen e Evangelista, 2002).
Mehl-Madrona (2005) também citaram descobertas implicam aspar-
consumo de domar no momento da concepção até a conseqüente
defeitos congênitos, pois a fenilalanina se concentra na
placenta causando retardo mental. Os exames laboratoriais
mostraram que os animais desenvolvem tumores cerebrais como resultado
de administração de aspartame. Também foi apontado que
fenilalanina em 1-desoxi-
D
-Xilulose-5-fosfato-
fosfato (DXP), um agente de tumor cerebral. Em consonância com estes
achados, danos (cérebro) neuronal também é produzida por
excitotoxins circulam nas áreas do cérebro fetal, como resultado
BBB de um incompetente. Isto é especialmente verdadeiro para as áreas
adjacente ao sistema ventricular é o cérebro. O metanol
componentes do aspartame são pensados para imitar alcoólica fetal
A síndrome, que é um resultado direto da ingestão materna
de aspartame (Bowen e Evangelista, 2002).
Os aminoácidos que constituem a carne contém uma cadeia de
8-30 aminoácidos, dos quais 4% são fenilalanina. Este
cadeia também inclui o aminoácido valina. Valina inibe a
transporte de fenilalanina no cérebro através do BBB. Em
aspartame, fenilalanina representa 50% da molécula;
assim, em uma lata de refrigerante dietético, que contém 200 mg
aspartame, é de 100 mg de fenilalanina. Não valina está presente em
aspartame para bloquear a entrada de níveis tóxicos de fenilalanina
no cérebro, resultando em concentrações baixou de
dopamina e serotonina, devido à ocupação por NASC
fenilalanina.
Assim, pode-se concluir que o uso do aspartame
devem ser cuidadosamente considerados (e seus metabolitos)
provoca efeitos nocivos, que vão desde alterações no
As concentrações dos neurotransmissores e provocar infertilidade.
Assim, a saúde humana no macroscópicos, microscópicos e
nível celular está em risco de serem destruídos.
Comparação entre a reação humana e animal ao aspartame
Fisiologicamente, os animais testados para toxi-fenilalanina
cidade são aproximadamente 60 vezes menos sensível do que humanos
seres. Os seres humanos são 10-20 vezes mais sensíveis ao metanol
intoxicação por ambos como uma subcrônica e crônica toxin/carcino-
gen. As diferenças nas concentrações das enzimas das espécies
sugerem que os animais estudados são mais sensíveis aos mais
álcool comum encontrado nas bebidas alcoólicas. Animais de ensaio
sendo usados são 8-10 vezes menos sensível do que os seres humanos para a
efeitos do ácido aspártico e glutamatos (Bowen e Evange-
lista, 2002).
As implicações do consumo de aspartame para o cérebro início
desenvolvimento e da vida cotidiana
A ingestão de aspartame resultados em um desejo por carboidratos,
o que acabará por resultar em ganho de peso, especialmente
porque o formaldeído se armazena nas células adiposas, principalmente
nos quadris e nas coxas, por isso, acredita-se que o aspartame
causa do problema no controle do diabético. (Madrona-Mehl, 2005). Em
Além disso, o consumo de aspartame pré-natal pode resultar em
retardo mental, problemas de visão, defeitos de nascença e é
pensados para jogar um papel na patogênese da doença de Alzheimer
doença, além disso, está implicado na interrupção do
aprendizagem e funcionamento emocional devido ao seu envolvimento
na alteração de alguns neurotransmissores. Quanto mais cedo
resultados da investigação mostram que o consumo de aspartame pode
afetar o desenvolvimento inicial do cérebro e sistema neurotransmissor-
sistemas, o que pode resultar em específico emocionais, comportamentais
e dificuldades de aprendizagem, como discutido abaixo.
A dopamina envolvimento no estado emocional e de aprendizagem
Nas seções anteriores foi observado que quando phenyla-
lanine, um dos principais componentes do aspartame, compete
com a tirosina para NASC, a produção de dopamina comprometidos
vai resultar, porque fenilalanina vincular com mais freqüência
e livremente a tirosina, devido à sua maior concentração.
Isso conduzirá, assim, para diminuir as concentrações de dopamina no
o cérebro. Os receptores de dopamina são numerados D1, D2, D3, D4
e receptores D5, todos desempenham um papel importante na
sistema dopaminérgico. O sistema dopaminérgico está ativo em
manutenção do comportamento motor normal, ea perda de dopamina
está relacionada com a doença de Parkinson, em que os músculos são
rígida e movimento é difícil (Kolb e Whishaw, 2003).
Distúrbios do desenvolvimento da dopaminérgicos
sistema pode conduzir a discinesia, distonia, tiques, transtorno obsessivo-
distúrbios compulsivos e movimentos anormais dos olhos
(Herlenius e Langercrantz, 2004). Isso tem sido observado
no DA-empobrecido ratos após 6-hidroxi tratamento dopamina
mas com efeito de noradrenalina em conserva (Zhou e Palmiter,
, 1995). D1-receptores estão envolvidos na memória de trabalho
desempenho (Williams e Goldman-Rakic (1995)). A
perturbação do desenvolvimento do sistema dopaminérgico
tem sido postulada como contribuir para a causa da atenção
transtorno de déficit de hiperatividade (TDAH) em que um deficiente
memória de trabalho é um componente importante (Dare et al.
, 2003). Em 2002, Bowen e Evangelista observou uma considerável
aumento dos níveis de fenilalanina no plasma e ácido aspártico
após a ingestão de aspartame. Este aumento da fenilalanina
causa efeito PKU como observado anteriormente neste estudo. Crianças com
fenilcetonúria e, provavelmente, deficiente dopaminérgicos em
nervação do córtex pré-frontal foram encontrados para ter
(Entre outros sintomas), prejudicou a memória de trabalho um
(Diamond et al., 2004).
Serotonina envolvimento no desenvolvimento do cérebro, emocional
status e de aprendizagem
O triptofano, independente utilizado para a síntese de serotonina
no cérebro, é transportada através do BBB através NASC. Há-
Portanto, se NASC está saturado de fenilalanina, triptofano será
não ser suficientemente realizados durante o BBB e serotonina
Efeitos do aspartame sobre o cérebro
Humphries P et al
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European Journal of Clinical Nutrition
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produção pode vir a ser comprometido. Além de seu papel
na regulação da maturação das áreas do terminal, a serotonina pode definir
sua densidade próprio terminal, um fenômeno Whitaker-Azmitia
(2001) denominado auto-regulação do desenvolvimento.
Serotonina (5-HT), como outros neurotransmissores monoamina-
tros, foi mostrado para jogar um papel na regulação do cérebro
desenvolvimento antes de o tempo que assume o seu papel de
neurotransmissor no cérebro maduro (Chubakov et al.
1986, 1993, Lauder, 1990; Azmitia Whitaker, 1991; Turlejski,
1996;-Azmitia Whitaker et al)., 1996. Este neurotransmissor
está concentrada no núcleo da rafe do cérebro, e é também
present in platelets. Serotonin and serotonergic neurons are
localized in the midbrain, the pineal gland, the substantia
nigra, the hypothalamus and the raphe nuclei of the brain
stem (Herlenius and Lagercrantz, 2004). The 5-HT neurons
have widespread projections, making it possible to coordi-
nate complex sensory and motor behavioural conditions.
Serotonin is also involved in inducing sleep, sensory
perception, temperature regulation and control of mood;
therefore, serotoninergic activity was found to be highest
during waking and arousal and absent during active or rapid
eye-movement sleep (Boutrel et al , 1999).
In addition, serotonin has been reported to affect neuronal
proliferation, differentiation, migration and synaptogenesis
(Gaspar et al ., 2003). In the mammalian brain, all the
monoamine neurotransmitter systems are present relatively
early but, in particular, serotonin is likely to present the
earliest in the most terminal regions (Whitaker-Azmitia,
, 2001). These early appearances of serotonergic neurons with
their wide distribution of terminals play a crucial role in
programmed neurogenesis, synaptogenesis and apoptosis.
Serotonergic cells in the raphne are among the earliest to be
generated in the brain (Gaspar et al ., 2003). Por isso,
serotonin concentration must be neither too high nor too
low during the critical period of synaptogenesis and forma-
tion of cortical connections. Serotonergic abnormalities are
also associated with abnormalities of cortical development
and thalamocortical connectivity, as abnormal serotonin
transport or synthesis during brain development may
directly affect formation of intracortical and thalamocortical
circuitry (Chugani, 2004). Furthermore, disruptions of the
serotonergic pathways due to excess or inadequate activation
of specific 5-HT receptors during development are implicated
in the pathogenesis of developmental disorders such as
autism (Gaspar et al ., 2003). The relative balance of
tryptophan metabolism, regulated by the serotonin and
kynurenine pathways, might therefore be important in the
pathogenesis of pervasive developmental disorders among
children, and aspartame consumption may therefore play a
role in the occurrence of developmental disorders.
GABA involvement in early brain development, emotional status
and learning
The removal of the carboyxl (COOH) group from glutamate
produces GABA, which is the main inhibitory transmitter
(Kolb and Whishaw, 2003), and perhaps 25–40% of all nerve
terminals contain GABA (Herlenius and Lagercrantz, 2004).
In humans, the majority of neocortical GABAergic neurons
arise locally in the ventricular and subventricular zone.
Proportionally fewer GABAergic neurons originate from the
ganglionic eminence of the ventral forebrain (Letinic et al .,
, 2002). The lowered levels of serotonin due to aspartame
consumption might cause lowered activity of the GABA
transporters, and thus GABA is absorbed at a lower rate into
the astrocytes, which will result in the continuous inhibition
of depolarization of the postsynaptic membrane.
Although GABA is regarded as the main inhibitory
transmitter in the mature animal, it has a different role
during early development (Herlenius and Lagercrantz, 2004).
During early brain development, it acts as a trophic factor to
influence events such as proliferation, migration, differentia-
tion, synapse maturation and cell death (Owens and
Kriegstein, 2002). Herlenius and Lagercrantz (2004) report
that GABA is a crucial transmitter for the human infant and
operates mainly as an excitatory transmitter on immature
neurônios. As GABA has a trophic role during early brain
development, interference with the function of GABAergic
transmission during this period may affect the development
of neuronal wiring, plasticity of neuronal network and also
have a profound influence on neural organization (Herlenius
and Lagercrantz, 2004).
Acetylcholine involvement in early brain development, emotional
status and learning
Previously, it was mentioned that aspartame could cause
changes to acetylcholine production. It is known that at a
lowered level of oxidative metabolism and low glucose levels
in the cells, pyruvate would not be converted into acetyl CoA
necessary for production of acetylcholine in synapses.
Acetylcholine is one of the major neurotransmitters of
importance in the brain for cortical activation, attention,
reward and pain. The cholinergic system is thought to play a
role in memory and learning by maintaining neuron
excitability. Death of acetylcholine neurons and decrease in
acetylcholine in the neocortex are thought to be related to
Alzheimer's disease (Kolb and Whishaw, 2003), as it has a
major role in the control motor tone and movement and
probably counterbalances the effect of dopamine (Johnston
and Silverstein, 1998; Cooper et al ., 2003). Além disso,
acetylcholine is of major importance for the development
and the control of autonomic functions, and alterations to
the cholinergic system might result in major changes in
cortical structure. These changes can be correlated to
cognitive deficits but do not affect motor behaviour
(Herlenius and Lagercrantz, 2004).
Norepinephrine involvement in emotional status and learning
Aspartame may also cause a change in norepinephrine.
Compared with dopamine systems, which restrict their
Effects of aspartame on the brain
P Humphries et al
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European Journal of Clinical Nutrition
Página 10
outputs to the reptilian brain (that is, the basal ganglia) and
frontal cortex, the projections of the caudally situated
noradrenaline systems are more widespread. The cell bodies
of the noradrenergic neurons are concentrated in the brain
stem, particularly in the locus coeruleus within the caudal
pons (Kolb and Whishaw, 2003). Five major noradrenergic
tracts originate from the locus coeruleus that disperse
through the whole brain. There are also clusters of
noradrenergic cell bodies in the nucleus tractus solitarius
and in the lateral ventral tegmental field (Herlenius and
Lagercrantz, 2004). Fibres from these nuclei intermingle with
those from the locus coeruleus. The A6 noradrenaline cell
group, well known as the locus coeruleus, controls higher
brain activity through the dorsal noradrenaline pathway . Este
group sends inputs to the cortex, hypothalamus, cerebellum,
lower brain stem and spinal cord, thereby exerting control
over cortical arousal and attention, fear and anxiety,
and learning and memory. The ventral noradrenaline
pathway infiltrates the hypothalamus and the limbic system
(Panksepp, 1998).
Noradrenergic neurons appear at an early stage in the
development of the central nervous system. Sundstrom et al
(1993) reported noradrenergic neuronal development at the
12th to 14th day of gestation in the rat and within 5-6 weeks
in the human, and Sundstrom (1996) later suggested that
noradrenaline is essential for normal brain development. Em
addition, the noradrenergic system regulates the develop-
ment of the Cajal-Retzius cells that are the first neurons to be
formed in the cortex (Herlenius and Lagercrantz, 2004).
Wang and Lidow (1997) showed that radial glia participate in
key steps of brain development and cortical neurogenesis,
whereas two independent studies showed glia participation
in migration (Noctor et al ., 2001, 2004). Thus, adrenergic
transmission may be involved in regulating the generation,
migration and maturation of cerebral cortical cells. Herlenius
and Lagercrantz (2004) reported that administration of
6-OH-dopamine prevents programmed cell death of these
neurons and delays the formation of cortical layers. Lesion-
ing of the noradrenergic projections or blocking of neuro-
transmission with receptor antagonist prevents astrogliosis
and glial cell proliferation.
During postnatal development, noradrenaline plays an
important role in regulating attention, as noradrenergic cells
are exquisitely sensitive to environmental stimuli, especially
powerful emotional events (Panksepp, 1998). With low
noradrenaline activity, individuals tend to perseverate on a
task despite changes in stimulus contingencies because of
attention deficits. Such individuals are prone to act impul-
sively rather than deliberately. Depletion of noradrenaline
during the perinatal period can also result in subtle dendritic
changes and possibly also alterations in cortical differentia-
tion that may lead to behavioural changes (Berger-Sweeney
and Hohmann, 1997). It is also known that noradrenaline
dampens the background 'noise' or cortical neural activity
irrelevant to a given task (Panksepp, 1998). Isso torna o
influence of specific incoming signals more prominent in
the cortex, namely the ratio of the signal to background
noise is increased. Thus, it is suspected that with high
noradrenaline activity, individuals can better process infor-
mation that already has access to the cortex.
Glutamate involvement in emotional status and learning
The glutamate recognition sites might directly be acted upon
by aspartame in the brain synaptic membranes, and
aspartame may act on the NMDA receptors, leading to
continuous activation of these receptor sites and no binding
space for glutamate. The excitatory amino acid transmitter
glutamate and the inhibitory amino acid transmitter GABA
are closely related in the sense that GABA is formed by a
simple modification of glutamate (Herlenius and Lager-
crantz, 2004). Glutamate is widely distributed in the
forebrain and cerebellum and also in neurons, but it
becomes a neurotransmitter only if it is appropriately packed
in vesicles in the axon terminal (Kolb and Whishaw, 2003).
Glutamate acts on at least five types of receptors, and
particularly the NMDA receptors dominate in the immature
brain when synaptic transmission is weak and extremely
plastic, as the NMDA receptors permit entry of Na
þ
e
Ca
2þ
when opened. NMDA channels seem to be crucially
involved in the appearance of long-term potentiation and
synaptic plasticity underlying learning and memory storage
throughout life (Herlenius and Lagercrantz, 2004). Celular
death resulting from glutamate occurs in two ways: first, it
causes an increase in intracellular calcium that poisons the
cell, and second, the increase in intracellular calcium can
activate genes in the cell's DNA to produce proteins that kill
the cell, called apoptosis (Kolb and Whishaw, 2003). Durante
critical periods of development and synaptogenesis, NMDA
receptors play an essential role in activity-dependent
plasticity and synaptic refinement (McDonald and Johnston,
1990; Qu et al ., 2003). Thus, either too much or too little
NMDA receptor activity can be life-threatening to develop-
ing neurons (Lipton and Nakanishi, 1999).
Conclusão
It was seen that aspartame disturbs amino acid metabolism,
protein structure and metabolism, integrity of nucleic acids,
neuronal function, endocrine balances and changes in the
brain concentrations of catecholamines. It was also reported
that aspartame and its breakdown products cause nerves to
fire excessively, which indirectly causes a very high rate of
neuron depolarization. The energy systems for certain
required enzyme reactions become compromised, thus
indirectly leading to the inability of enzymes to function
optimally. The ATP stores in the cells are depleted, indicating
that low concentrations of glucose are present in the cells,
and this in turn will indirectly decrease the synthesis of
acetylcholine, glutamate and GABA. The intracellular cal-
cium uptake has been altered, thus the functioning of
Effects of aspartame on the brain
P Humphries et al
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European Journal of Clinical Nutrition
Página 11
glutamate as an excitatory neurotransmitter is inhibited.
Mitochondria are damaged, which could lead to apoptosis of
cells and infertility in men and also a lowered rate of
oxidative metabolism are present, thus lowering concentra-
tions of the transmitters glutamate and production of GABA.
The cellular walls are destroyed; thus, the cells (endothelium
of the capillaries) are more permeable, leading to a
compromised BBB. Thus, overall oxidative stress and neuro-
degeneration are present.
From all the adverse effects caused by this product, it is
suggested that serious further testing and research be
undertaken to eliminate any and all controversies surround-
ing this product.
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