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7-007-B-30

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-007-B-30

Autoanticorps en hépatologie
R Gérolami
M Bourlière

Résumé. – De nombreuses hépatopathies chroniques s’accompagnent de taux élevés d’anticorps sériques.


La présence de certains de ces anticorps est un élément important dans le diagnostic des maladies auto-
immunes du foie que sont les hépatites auto-immunes de types I et II, la cirrhose biliaire primitive et la
cholangite sclérosante primitive. Certains autoanticorps peuvent également être mis en évidence dans des
hépatites virales, notamment l’hépatite C, ou dans les hépatites médicamenteuses. Leur positivité est
expliquée par l’intervention des mécanismes auto-immuns dans la pathogénie et l’entretien des lésions
hépatiques. L’étude détaillée des épitopes antigéniques cibles des autoanticorps doit contribuer à mieux
comprendre les phénomènes impliqués dans ces hépatopathies, même si, sur le plan physiopathologique, les
lésions hépatiques dans les maladies auto-immunes du foie paraissent plutôt secondaires à une réaction
immunitaire de type cellulaire.
© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : anticorps antimitochondries, Ac antimicrosomes de foie et de rein, Ac antinucléaires, Ac


antimuscles lisses, Ac antimembrane nucléaire, Ac antimembrane hépatique, Ac antiantigène
soluble de foie, Ac anticytosol de foie, Ac antipolynucléaire neutrophile, Ac antirécepteur des
glycoprotéines désialylées, cirrhose biliaire primitive, hépatite auto-immune, cholangite
sclérosante primitive, hépatites médicamenteuses, hépatite A, hépatite B, hépatite delta,
hépatite C, diagnostic, pathogénie.

Introduction anticorps n’est pas constante, sauf quand elle fait partie de la
définition de la maladie.
L’apparition d’une réaction immunitaire dirigée contre des Sur le plan pathogénique, la mise en évidence des différents épitopes
constituants du soi caractérise les maladies auto-immunes. La reconnus par les anticorps paraît également très importante. Le rôle
plupart des maladies auto-immunes du foie sont dues à une réaction cytotoxique direct des anticorps est très improbable et l’hypothèse
immunitaire à médiation cellulaire. La présence associée de d’une cytotoxicité à médiation cellulaire est généralement admise.
différents autoanticorps a une relation directe incertaine avec le Dans quelques cas, on a pu montrer que les épitopes reconnus par
développement des lésions, mais représente un outil diagnostique les autoanticorps pouvaient entraîner la formation et/ou l’activation
très précieux, au moins comme témoin de la réaction immunitaire. de lymphocytes T. L’analyse fine de la spécificité des anticorps
La recherche de ces autoanticorps par immunofluorescence a très pourrait être un moyen de reconnaître les épitopes initiateurs de
vite contribué à classer les affections auto-immunes hépatiques dans l’ensemble de la réponse immunitaire, même si le rôle des anticorps
différents cadres nosologiques. Cependant, dans la plupart des cas, est accessoire dans le développement des lésions.
les anticorps révélés par immunofluorescence ne sont pas
spécifiques d’une affection donnée et leur positivité doit être
interprétée en fonction d’un contexte clinique et biologique. Sur le Différents autoanticorps
plan théorique, l’absence de spécificité rend difficile l’interprétation
physiopathologique de la présence de ces autoanticorps. Les progrès
réalisés dans l’étude des épitopes contre lesquels sont dirigés les ANTICORPS ANTIMITOCHONDRIES (AAM)
anticorps vont probablement modifier cette situation.
Ces anticorps mis en évidence par une méthode de fixation du
Sur le plan diagnostique, il apparaît de plus en plus souvent qu’une complément, puis par immunofluorescence indirecte sur foie, rein et
même catégorie d’anticorps définie d’après les résultats de estomac de rat, sont présents essentiellement dans la cirrhose biliaire
l’immunofluorescence reconnaît en fait des épitopes différents en primitive (CBP), mais aussi dans certaines hépatites chroniques
fonction de la nature de la maladie hépatique sous-jacente. D’autres actives, dans des hépatites médicamenteuses (iproniazide), des
anticorps très spécifiques de certaines affections ont été décrits. maladies inflammatoires comme le lupus érythémateux disséminé
Cependant, la recherche de la spécificité antigénique est difficile à (LED), la sclérodermie, la sarcoïdose et enfin dans les hépatites
préciser en pratique courante et, par ailleurs, la présence des virales C. Plusieurs types d’AAM ont été identifiés (M2, M4, M8,
M9). Le type M2 est pratiquement spécifique de la CBP où il est
retrouvé dans 90 à 95 % des cas. Cet anticorps réagit avec des
René Gérolami : Chef de clinique-assistant, professeur, service d’hépato-gastro-entérologie, hôpital de la déterminants antigéniques de trois protéines mitochondriales : la
Conception, 147, bd Baille, 13385 Marseille, France.
Marc Bourlière : Chef de service, service d’hépato-gastro-entérologie, hôpital Saint-Joseph, 26, bd de
sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase, la sous-unité E2 de
Louvain, 13008 Marseille, France. l’oxoacide déshydrogénase et une protéine du complexe

Toute référence à cet article doit porter la mention : Gérolami R et Bourlière M. Autoanticorps en hépatologie. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Hépatologie, 7-007-B-30,
2001, 8 p.
7-007-B-30 Autoanticorps en hépatologie Hépatologie

oxoglutarate déshydrogénase [15, 33, 61, 92]. La recherche d’une réactivité hépatites C chroniques. Ils sont détectés par immunofluorescence
des anticorps contre des épitopes mitochondriaux clonés peut encore indirecte sur coupe de foie, rein et estomac de rat. Le typage se fait
augmenter la sensibilité du test et révéler un certain nombre de faux également par immunofluorescence [12, 32].
négatifs. La recherche précise des spécificités antigéniques montre
que les cas de positivité des anti-M2 ainsi définis sont exceptionnels,
s’ils existent, en dehors de la CBP. AUTOANTICORPS ANTIMEMBRANE HÉPATIQUE
(ANTI-LSP)
Les anti-M4 (antisulfite oxydase) et anti-M9 (antiglycogène
phosphorylase) ne paraissent pas avoir d’intérêt diagnostique [23]. Ces anticorps liver specific protein (LSP) ont été décrits dans des
hépatopathies chroniques virales et non virales [42]. Le récepteur des
asialoglycoprotéines fait partie des constituants antigéniques fixant
ANTICORPS ANTIMICROSOMES DE FOIE ET DE REIN ce type d’anticorps [56]. Sa spécificité hépatique fait évoquer un rôle
(ANTI-LKM)
de cet antigène dans l’apparition des HAI.
Ces anticorps sont dirigés contre des antigènes de la fraction
microsomale de cellules hépatiques et rénales.
Les anticorps anti-liver/kidney microsome antibodies (LKM1) ont pour ANTICORPS ANTIANTIGÈNE SOLUBLE DU FOIE
(ANTI-SLA)
cible principale le cytochrome P-4502D6 (CYP2D6) qui intervient
dans le métabolisme de nombreux médicaments [68]. Les anticorps Ces anticorps sont spécifiques des HAI et leur présence affirme donc
anti-LKM1 n’ont jamais été retrouvés chez les sujets déficients en le diagnostic. Cependant, ils ne sont présents que dans 30 % des cas
CYP2D6 (10 % des Caucasiens) [68]. Au cours des hépatites auto- en association ou non avec d’autres autoanticorps et leur recherche
immunes (HAI), ils définissent l’HAI de type II. Ils peuvent être ne peut encore être faite par des tests de routine. Ils ne semblent pas
présents dans les hépatites chroniques C, mais dans ce cas pouvoir coexister avec les anti-LKM1 [68]. L’antigène reconnu par ces
reconnaîtraient des épitopes différents du CYP2D6 [63, 91]. anticorps, dont on a d’abord pensé qu’il était représenté par les
Quatre épitopes reconnus par les anti-LKM1 ont été identifiés. Le cytokératines 8 et 18 ou par la glutathion S transférase, semble avoir
principal présente une séquence de six acides aminés qui est été maintenant identifié. Il s’agit d’une protéine de 422 acides aminés
également retrouvée dans l’herpès simplex virus qui pourrait donc présente dans la fraction soluble des hépatocytes dont la fonction
jouer un rôle déclenchant dans la pathogénie des HAI de type II [68]. n’est pas encore connue [90].
Les anticorps anti-LKM2 ont été mis en évidence dans les hépatites Il a été suggéré que la présence des anti-SLA définissait une HAI
à l’acide tiénilique qui n’est plus commercialisé. particulière (de type III) [49], mais cette hypothèse n’est généralement
pas admise [20, 34] . Ces anticorps anti-SLA sont identiques aux
Les anticorps anti-LKM3 ont été initialement décrits dans l’hépatite
anticorps antifraction soluble du foie et du pancréas [68].
delta [17]. Ils peuvent être retrouvés dans 10 % des HAI de type II. Ils
reconnaissent des épitopes des uridine diphosphate (UDP)-
glucuronyltransférases (UGT) de type I [81]. ANTICORPS ANTICYTOSOL DE FOIE (ANTI-LC1)
Ces anticorps antifraction cytosolique du foie (liver cytosol [LC]) sont
ANTICORPS ANTINUCLÉAIRES (ANA) dirigés contre la formiminotransférase cyclodéaminase [39, 52]. Ils sont
Ces anticorps sont présents dans les HAI de type I. Ils n’en sont pas très évocateurs d’HAI de type II mais peuvent, quoique rarement,
spécifiques. Leurs cibles nucléaires sont variables et peuvent être être présents dans d’autres affections auto-immunes du foie [30] ou
l’acide désoxyribonucléique (ADN), des acides ribonucléiques en cas d’hépatite C [ 4 4 ] . Leur caractérisation se fait par
(ARN), des histones ou des protéines nucléaires comme la cycli- immunofluorescence indirecte sur foie, rein et estomac de rat,
ne A [21]. Les anticorps dirigés contre l’acide désoxyribonucléique éventuellement confirmée par immunodiffusion ou western blot.
(ADN) double brin auraient un intérêt particulier dans l’HAI de
type I [22].
ANTICORPS ANTIPOLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES
Ces anticorps anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) sont
ANTICORPS ANTIMEMBRANE NUCLÉAIRE
dirigés contre des composants cytoplasmiques (c) des polynucléaires
Des autoanticorps dirigés contre la membrane nucléaire ont été (p). Il en existe deux formes. Les cANCA qui marquent l’ensemble
décrits dans la CBP : du cytoplasme et les pANCA qui se fixent dans la région
– anticorps anti-gp210 : il a pour cible une glycoprotéine périnucléaire. Cette dernière forme est fréquemment retrouvée dans
membranaire impliquée dans la fixation de protéines des pores les maladies auto-immunes du foie quelles qu’elles soient, sauf peut-
nucléaires. Cet anticorps est pratiquement spécifique de la CBP [41] ; être les HAI de type II [62, 82]. Les antigènes cibles de ces pANCA
sa mise en évidence affirme donc le diagnostic, même en l’absence dans les HAI seraient la cathepsine G et des protéines
d’AAM, mais il n’est présent que dans 20 à 50 % des CBP ; chromosomiques, différentes des histones, appelées protéines HMG
initialement détecté par immunofluorescence indirecte, il peut être (pour high mobility group) de type I ou II [80]. Ceci est également vrai
désormais recherché par enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) pour d’autres maladies inflammatoires non hépatiques [85].
[2, 32]
;
– anticorps antiprotéine p62 : également spécifique de la CBP, cet ANTICORPS ANTIMICROSOMES DE FOIE (ANTI-LM)
anticorps est dirigé lui aussi contre une protéine des pores
Les anticorps anti-LM sont dirigés contre CYP1A2 mais ne
nucléaires ; il est présent dans 25 % des CBP et, semble-t-il,
reconnaissent que le tissu hépatique et non rénal [7]. On les observe
uniquement quand les anti-gp210 sont absents [89] ;
dans les hépatites médicamenteuses (dihydralazine) et les HAI dans
– anticorps antirécepteur de la laminine B de la membrane nucléaire le cadre du syndrome polyglandulaire auto-immun de type I [77].
interne : spécifique de la CBP, il n’est retrouvé qu’exception-
nellement ;
ANTICORPS ANTIRÉCEPTEURS DES GLYCOPROTÉINES
– enfin, les anticorps antinucléaires SP100 sont évocateurs de CBP, DÉSIALYLÉES (ASGP-R)
mais probablement non spécifiques [70].
Ces anticorps sont observés dans différentes hépatopathies
chroniques : 75 % des cas d’HAI, mais aussi, quoique souvent, à des
ANTICORPS ANTIMUSCLES LISSES (SMA) taux faibles dans 11 % des hépatites virales, 19 % des cirrhoses
Ils sont dirigés contre l’actine F ou la vimentine. Leur présence est biliaires primitives et moins de 10 % des autres hépatopathies. Une
un des critères de diagnostic des HAI de type I mais ils n’en sont réponse cellulaire dirigée contre les ASGP-R a été observée dans
pas spécifiques, pouvant en particulier se retrouver au cours des 37 % des cas d’HAI [46, 84].

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Hépatologie Autoanticorps en hépatologie 7-007-B-30

AUTRES ANTICORPS être également utiles [89]. Ces tests ne sont pas disponibles en routine.
Des anticorps anti-HSP70 (heat shock protein) ont été trouvés chez Cependant, l’évolution des cholangites auto-immunes, leur réponse
environ 50 % des patients atteints de CBP ou d’HAI, à peu près au traitement sont tout à fait superposables à celles de la CBP et il
comme dans le LED, contre 10 % environ en cas d’hépatite virale B ne semble pas justifié d’isoler les cholangites auto-immunes comme
ou C chronique ou en cas de polyarthrite rhumatoïde. La présence une entité autonome [28, 37].
de ces anticorps peut avoir un intérêt pour la compréhension des
maladies auto-immunes, mais l’absence de spécificité actuellement AAM ET ÉVOLUTION CLINIQUE DE LA MALADIE
reconnue enlève tout intérêt diagnostique à cette recherche [78].
Le taux des AAM n’est pas un indicateur de la sévérité de la
Des anticorps antilipide A et des anticorps dirigés contre la protéine maladie. Ainsi, chez les patients asymptomatiques, le taux des AAM
promyelocytic leukemia (PML) ont été décrits dans la CBP. Ils ne sont ne permet pas de distinguer ceux qui développeront des signes de
pas recherchés en pratique courante et leur intérêt reste à la maladie de ceux qui resteront asymptomatiques [86].
démontrer [32]. Enfin, des anticorps antinucléaires tels anticentromère,
Au cours du traitement par acide ursodésoxycholique, le taux des
anti-SSA et anti-SSB peuvent être retrouvés dans le cadre des
AAM peut diminuer jusqu’à disparition complète. Celle-ci n’est
connectivites fréquemment associées à la CBP [32].
généralement observée que chez les malades présentant au départ
un taux inférieur à 1/100e. Elle accompagne la réduction d’autres
anomalies immunologiques liées à la CBP.
Cirrhose biliaire primitive Cependant, cette diminution ne paraît pas en rapport avec la
et anticorps réponse au traitement [66]. Enfin, après transplantation hépatique, le
taux des AAM chute à la phase initiale pour retrouver ensuite les
taux prétransplantation. Environ 20 % des patients présentent une
VALEUR DIAGNOSTIQUE
récidive de la maladie, mais le taux des AAM n’est pas prédictif de
Dans la CBP, des AAM de type II dirigés contre les épitopes des la récidive [53].
enzymes de la chaîne respiratoire sont présents dans 95 % des cas et
affirment le diagnostic déjà évoqué sur l’existence d’une cholestase,
ANTICORPS ET PATHOGÉNIE DE LA MALADIE
l’élévation des immunoglobulines (Ig)M, l’absence d’anomalie des
voies biliaires à l’imagerie, mais avec des lésions des petits canaux Comme dans beaucoup de maladies auto-immunes, la pathogénie
biliaires à l’histologie. Pour être significatif, le taux des AAM doit de la CBP semble faire intervenir essentiellement une immunité
être supérieur à 1/40e. cellulaire. L’infiltration mononucléée des espaces portes est
Des difficultés diagnostiques se posent dans trois circonstances constituée de lymphocytes T-CD4+ et -CD8+. Les lymphocytes T des
relativement rares. malades atteints de CBP sont activés par des complexes purifiés de
pyruvate déshydrogénase. Le rôle des AAM est loin d’être
¶ Présence d’AAM en l’absence de signe clinique démontré :
ou biologique de CBP – il est possible d’induire chez l’animal l’apparition d’AAM par
immunisation avec E2 sans provoquer de lésion des canaux
Le suivi de 29 sujets correspondant à cette définition a montré que
biliaires ; cependant, dans une souche de souris fréquemment
24 d’entre eux avaient déjà des lésions histologiques hépatiques
atteintes de maladies auto-immunes, l’immunisation par
compatibles avec le diagnostic de CBP. Sur un suivi moyen de
PDCE2/E3BP induit à la fois la formation d’AAM et de lésions de
17,8 ans, 76 % présentèrent des signes cliniques et 83 % des signes
cholangite ; l’interprétation de ces résultats est néanmoins
biologiques de CBP. Cependant, dans cette série, les signes cliniques
discutée [66] ;
sont restés peu importants et aucun cas de cirrhose n’est survenu [57].
Plusieurs autres études sont plus ou moins en accord avec ces – l’apparition précoce des AAM au cours de la maladie est
résultats : 40 % des patients initialement asymptomatiques compatible avec un rôle possible dans la pathogénie des lésions ; il
développeraient des signes de la maladie après un délai de 5 à 6 ans faut alors expliquer pourquoi seuls les canaux biliaires sont la cible
avec un pronostic voisin de celui des autres CBP. Environ 60 % de ces anticorps ; il a été suggéré que le transport intracellulaire des
seraient des formes lentes avec la même survie que dans la IgA avant leur sécrétion biliaire pourrait permettre aux AAM
population générale [48, 57, 60]. d’accéder aux organites intracellulaires et d’exercer une action
pathogène ; cependant, le transport intracellulaire des IgA sécrétoires
¶ Association à d’autres anticorps non spécifiques existe dans d’autres organes sans y provoquer d’anomalie décelable
au cours de la CBP [66] ;
Au cours de la CBP, on trouve des ANA dans 20 à 50 % des cas, des
– enfin, dans 80 % des cas, la réapparition des AAM après
SMA dans 22 % des cas et des anticorps anticytoplasme des
transplantation hépatique n’est pas associée à une récidive de la
polynucléaires dans 15 à 30 % des cas. Généralement, ces anticorps
maladie, ce qui n’est pas en faveur de leur rôle pathogène.
non spécifiques sont à des taux peu élevés et n’ont pas de
signification particulière. L’intérêt des progrès réalisés est sans doute, et surtout, de révéler
les cibles de la réaction immunitaire [11]. Le fait que l’antigène de la
Des taux importants de SMA doivent faire penser à une association pyruvate déshydrogénase ait certains épitopes également présents
CBP/HAI qui existerait dans moins de 10 % des cas de CBP. Les dans certains antigènes d’Escherichia coli a fait évoquer la possibilité
éléments en faveur de cette association sont un taux de d’une origine infectieuse de la maladie [8].
transaminases supérieur à cinq fois la normale, un taux d’IgG élevé
(supérieur à deux fois la normale), l’existence de signes évocateurs
d’HAI à la biopsie hépatique [13]. Hépatites auto-immunes
¶ Absence d’AAM et autoanticorps
Un tableau clinique et biologique de CBP sans AAM a fait proposer L’HAI est une maladie rare (1/100 000 habitants) qui ne peut être
le concept de cholangite auto-immune. En fait, dans la moitié de ces diagnostiquée que sur un faisceau d’arguments cliniques et
cas, il est possible de mettre en évidence des AAM en utilisant des biologiques. Parmi les arguments biologiques, la mise en évidence
antigènes mitochondriaux clonés et/ou d’autres anticorps d’autoanticorps a une grande valeur diagnostique. De plus, le type
spécifiques de la CBP. Par exemple, des anticorps dirigés contre la d’anticorps rencontrés a permis de reconnaître au moins deux types
protéine nucléaire gp210 sont trouvés dans 40 à 50 % des cas de d’HAI qui ont une présentation clinique différente, l’HAI-I et l’HAI-
CBP négative pour les AAM [2]. Les anticorps anti-p62 pourraient II. L’existence d’une troisième forme est discutée [68].

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7-007-B-30 Autoanticorps en hépatologie Hépatologie

HÉPATITE AUTO-IMMUNE DE TYPE I (HAI-I) retrouvés dans l’HAI-II sont sensiblement différents de ceux que l’on
retrouve dans l’HAI-I. En effet, on ne trouve pas de SMA, d’ANA,
¶ Valeur diagnostique d’anti-SLA ou de pANCA dans l’HAI-II ; en revanche, deux autres
L’HAI-I est caractérisée par sa survenue chez l’adulte avec une nette autoanticorps, plus spécifiques, sont présents : les anti-LKM1 et les
prédominance féminine. L’évolution est assez bien maîtrisée par le anti-LC1.
traitement immunosuppresseur qui prévient généralement
l’apparition d’une cirrhose. Dans 20 % des cas, une autre maladie ¶ Valeur diagnostique des anticorps
auto-immune coexiste avec l’HAI-I. L’HAI-I est associée à human La présence d’anti-LKM1 est l’élément diagnostique principal de
leukocyte antigen (HLA)-DR3 et DR4. l’HAI-II, bien que ces anticorps ne soient pas spécifiques puisque
Sur le plan des anticorps, plus de 80 % des patients atteints d’HAI-I présents dans 3 % des hépatites C chroniques. Il y aurait cependant
ont des auto-SMA et/ou -ANA. Dans une étude, ces anticorps une différence de spécificité entre les anti-LKM1 des HAI-II et les
étaient présents tous les deux dans 50 % des cas, les SMA seuls anti-LKM1 observés dans l’hépatite C, mais ceci ne peut être étudié
présents dans 30 % et les ANA seuls présents dans 15 % des cas [21]. par les tests de routine [63, 91].
Les SMA et ANA n’ont semble-t-il pas de cible spécifique des HAI-I Les anticorps anti-LC1 sont également très en faveur de l’HAI-II. Ils
et le marquage obtenu en immunofluorescence est variable. Il en est sont très rarement trouvés dans d’autres affections auto-immunes
de même pour la plupart des autres anticorps éventuellement du foie et dans moins de 1 % des cas d’hépatite C [32] . Des
présents dans les HAI-I, en particulier les anticorps autoanticorps anti-LKM3 dirigés contre une UGT sont trouvés dans
antipolynucléaires neutrophiles qui peuvent être les cANCA et les 10 % des cas d’HAI-II. Ils sont présents également dans les hépatites
pANCA, ces derniers étant les plus fréquemment retrouvés (65 à D [17].
96 % des cas) [ 6 2 , 8 2 ] . Dans les HAI-I, les cANCA seraient
particulièrement des anticorps antiactine [69], alors que les pANCA
¶ Anticorps et évolution de la maladie
auraient pour cible préférentielle la cathepsine G et des facteurs de
transcription HMG1 et HMG2 [80, 85]. Le taux des anti-LKM1 est considéré comme assez stable au cours
Les anticorps dirigés contre l’ASGP-R sont très souvent retrouvés de la maladie. Cependant, une étude récente trouve que les
dans l’HAI-I. Ils sont également retrouvés dans d’autres maladies anticorps sont absents au début de la maladie et que leur taux
hépatiques [84]. augmente à la phase chronique, et plus encore au stade de cirrhose.
Finalement, seuls les anticorps anti-SLA réagissant avec la protéine Le taux des anti-LC1 augmenterait également avec la sévérité de
soluble du foie récemment identifiée seraient spécifiques de l’HAI-I l’atteinte hépatique [32].
bien qu’ils aient été observés dans des cas mal classés de
superposition HAI, CBP ou CSP. Ils devraient avoir un grand intérêt ¶ Anticorps et pathogénie de la maladie
diagnostique quand des tests de routine seront disponibles. Comme On a montré que CYP2D6, cible des anti-LKM1, peut être exprimé à
les anticorps SLA ne sont présents que dans 30 % des cas d’HAI de la surface des cellules hépatiques [76]. Il n’y a cependant aucune
l’adulte, il a été suggéré qu’ils définissaient une HAI particulière, preuve que les anticorps jouent un rôle direct dans la genèse des
l’HAI-III. Cependant, sur le plan clinique et évolutif, les hépatites lésions hépatiques. Il a été possible de montrer, dans un cas d’HAI-
avec anti-SLA ne se distinguent en rien des HAI-I et, pour l’instant, II, que les anti-LKM1 présentaient une interaction croisée avec des
cette classification est abandonnée [68]. protéines de l’herpèsvirus, faisant évoquer un rôle potentiel des
Au total, la présence de différents anticorps est un argument en virus de cette famille dans le déclenchement de l’HAI-II [68].
faveur d’une HAI-I mais ils ne permettent pas à eux seuls un
diagnostic, à l’exception des anti-SLA qui semblent spécifiques de la
maladie. Anticorps et cholangite sclérosante
¶ Anticorps et évolution de la maladie primitive
Comme dans la CBP, il n’existe aucune corrélation entre le profil
La CSP est caractérisée par des lésions destructrices progressives des
initial des anticorps ANA et/ou SMA, leur taux et la sévérité de la
rameaux biliaires intra- et extrahépatiques. Elle est associée à une
maladie. De même, au cours du traitement immunosuppresseur, les
maladie inflammatoire intestinale dans 80 à 90 % des cas. L’origine
taux des anticorps sériques diminuent, mais de façon indépendante
auto-immune de la maladie est suggérée par un profil HLA
de la réponse clinique et histologique [18]. La situation pourrait être
particulier, l’existence de formes familiales et l’association fréquente
différente pour les anti-ASGP-R dont les taux seraient moins élevés
à d’autres maladies auto-immunes.
dans les formes peu sévères de la maladie [54].

¶ Anticorps et pathogénie de la maladie VALEUR DIAGNOSTIQUE DES ANTICORPS SÉRIQUES


Les anticorps non spécifiques sont le signe du désordre auto-immun Les sujets atteints de CSP ont, plus souvent que les témoins, des
en cause dans l’HAI, mais leur absence de spécificité, l’absence de ANA, anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles,
relation avec l’évolution suggèrent que leur rôle pathogène est peu anticardiolipines, antithyroperoxydases. Les antimuscles lisses (8 %
important ou nul. des cas) ne sont pas plus fréquents que dans la population témoin
La situation est peut-être différente pour les anti-SLA. Il existe des
[1, 93]
.
homologies entre la protéine SLA et l’ASGP-R. Les anticorps Environ 97 % des patients sont porteurs d’au moins un de ces
pourraient ainsi avoir un effet spécifiquement hépatique ou être la anticorps qui représentent donc un élément intéressant pour le
conséquence et le témoin de l’activation du système des diagnostic. Aucun de ces anticorps n’est cependant spécifique de la
lymphocytes T contre ce récepteur [68]. maladie. Les ANCA, présents chez environ 80 % des patients, se
retrouvent dans plus de 50 % des cas de maladie inflammatoire
intestinale en l’absence de cholangite. Dans la CSP comme dans les
HÉPATITES AUTO-IMMUNES DE TYPE II (HAI-II) autres affections où ils sont présents, ils peuvent reconnaître un ou
Cette HAI diffère de l’HAI-I par ses caractères cliniques [31]. En effet, plusieurs des autoantigènes cibles habituels des ANCA. Il faut noter
elle survient chez des sujets beaucoup plus jeunes, s’accompagne cependant que les ANCA antimyéloperoxydase sont rarement
d’une activité inflammatoire plus grande avec des transaminases très retrouvés et que les ANCA antiprotéine de perméation retrouvés
élevées et un plus mauvais pronostic. De plus, l’HAI-II serait dans la CSP, la CBP et les maladies inflammatoires intestinales sont
significativement associée au groupe HLADQ2. Enfin, les anticorps absents dans les HAI [1, 93].

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Hépatologie Autoanticorps en hépatologie 7-007-B-30

ÉVOLUTION DE LA MALADIE ET AUTOANTICORPS


Tableau I. – Autoanticorps et hépatites médicamenteuses d’après
Seuls les anticorps anticardiolipines seraient corrélés avec la sévérité Biour et al [5].
de la maladie, surtout chez les sujets porteurs d’une maladie
inflammatoire intestinale [1]. Médicaments Autoanticorps Médicaments Autoanticorps
Acide tiénilique Ac anti-LKM2 Iproniazide Ac anti-M6

AUTOANTICORPS ET PATHOGÉNIE DES LÉSIONS Alpidem Ac anti-N Isaxonine Ac anti-LKM1

L’absence de spécificité des autoanticorps retrouvés dans la CSP Alvérine Ac anti-N Isoflurane Ac anti-
n’est pas en faveur d’un rôle étiologique important. La présence TFA/-LKM
d’anticorps souvent retrouvés dans des lésions de vascularite est Amlodipine Ac anti-MN Labétalol Ac anti-N
compatible avec le rôle d’altérations vasculaires dans l’aggravation
Amoxicilline/acide Ac anti-N Lisinopril Ac anti-ML
de la maladie [1]. clavulanique

Benzarone Ac anti-ML/-N Mélatonine Ac anti-ML

Autoanticorps et hépatites Carbamazépine Ac anti-


M/N/-ML
Méthyldopa Ac anti-N/-
ML/-MF
médicamenteuses Chlorpromazine Ac anti-N Minocycline Ac anti-ML/-
N/-ADN
La majorité des hépatites médicamenteuses est probablement liée à
Clométacine Ac anti- Nitrofurantoïne Ac anti-ML/-N
l’action des deux systèmes xénophobes des animaux, le système des ADN/-ML
cytochromes P-450 et le système immunitaire. La fixation covalente
Clotiazépam Ac anti-N Norfloxacine Ac anti-N
d’un métabolite réactif formé par le cytochrome P-450 sur les
protéines hépatiques va modifier le soi de l’individu. Chez quelques Cotrimoxazole Ac anti-ML Oxyphénisatine Ac anti-ADN/-
sujets, cette modification du soi va entraîner une réaction N/-ML
immunitaire qui peut être dirigée ou contre le soi modifié (hépatite Desflurane Ac anti-TFA Papavérine Ac anti-ADN/-N
immunoallergique) ou contre le soi non modifié (HAI), ou bien
Diacéréine Ac anti-N Pémoline Ac anti-MF/-N
encore contre les deux à la fois. À partir de 12 841 références
bibliographiques, Biour et al [5] ont répertorié 1 105 médicaments Diazépam Ac anti-N/-M Pénicilline Ac anti-N
hépatotoxiques. Parmi ceux-ci, 60 s’accompagnent d’anticorps Diclofénac Ac anti-ML/-N Phénobarbital Ac anti-N/-MF
antitissus (tableau I).
Difébarbamate Ac anti-N/-ML Pheaprocoumone Ac anti-ML/-N

Diflunisal Ac anti-ML Piroxicam Ac anti-N


HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES DE TYPE
IMMUNOALLERGIQUE Dihydralazine Ac anti-MF/-M/- Practolol Ac anti-N/-M
N/-CP4501A2
Le meilleur exemple de ces hépatites immunoallergiques est
Doxépine Ac anti-ML Pravastatine Ac anti-N
représenté par l’hépatite à l’halothane. L’halothane est oxydé par le
cytochrome P-450 CYP2E1 en un chlorure d’acyl réactif (CF3COCL) Enflurane Ac anti-TFA Procaïnamide Ac anti-M3
qui réagit avec les e-NH2 des résidus lysines pour former des Étodolac Ac anti-N/-ML Prophylthiouracile Ac anti-N/-M
protéines trifluoroacétylées (CF3C0-lysine-protéine). Dans le sérum
de ces patients atteints d’hépatite sévère à l’halothane, il existe des Exifone Ac anti-ML/-N Pyrazinamide Ac anti-N
anticorps antitrifluoroacétyle (TFA) dirigés contre la partie des Fébarbamate Ac anti-N/-LM Pyricarbate Ac anti-MFR/-ML
protéines hépatiques qui a été modifiée par la fixation covalente du
Fénofibrate Ac anti-N Ranitidine Ac anti-ML
groupe trifluoroacétyle [36, 64]. Ces autoanticorps reconnaissent toute
une série de protéines membranaires hépatiques modifiées [35]. Flutamide Ac anti-N Sels d’or Ac anti-ADN/-
ML/-N
L’autoantigène le plus reconnu par ces autoanticorps est l’isoenzyme
du cytochrome P-450 CYP2E1 qui est exprimé sur la membrane Halothane Ac anti-TFA Simvastatine Ac anti-M/-MF
plasmique des hépatocytes [6] . L’enflurane, l’isoflurane et le Hydralazine Ac anti-N Thiophène Ac anti-ML
desflurane, qui sont aussi métabolisés par le cytochrome P-450
CYP2E1, peuvent présenter des hépatites identiques. Le mécanisme Interféron a Ac anti-ML/-LKM Tiratricol-Rétinol Ac anti-N
d’apparition de cette réaction immune reste largement inconnu. Le Interféron a 2a Ac anti-ML Tocaïnide Ac anti-N/-ML
mécanisme proposé est le suivant.
Interféron a 2b Ac anti-ML Todralazine Ac anti-N/-MF
– Lors du renouvellement cellulaire des hépatocytes de sujets ayant
Ac anti-M : anticorps antimitochondries (AAM). Ac anti-ML : anticorps antimuscles lisses (SMA). Ac anti-N :
pris ce médicament, les peptides hépatiques normaux et surtout anticorps antinoyau. Ac anti-MF : anticorps antimicrosome de foie. Ac anti-TFA : anticorps antitrifluoroacétyle.
alkylés vont être phagocytés par les cellules présentatrices
d’antigènes comme les macrophages, les cellules endothéliales cytotoxicité dépendante des anticorps à médiation cellulaire a été
sinusoïdales ou les lymphocytes B. Ces peptides vont être présentés rapporté chez des patients atteints d’hépatite au méthyldopa [65], à
sur les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) l’acide tiénilique [67] ou à la clométacine [79]. Par ailleurs, certaines
de classe II. Les peptides alkylés étant différents du soi vont être plantes médicinales comme la germandrée petit-chêne peuvent
reconnus par les récepteurs de lymphocytes T auxiliaires. Ces entraîner des hépatites immunoallergiques s’accompagnant
lymphocytes T auxiliaires vont stimuler, d’une part des lymphocytes d’anticorps antinoyaux et de SMA dirigés contre l’isoenzyme du
T-CD8 cytotoxiques qui vont reconnaître les peptides alkylés cytochrome P-450 3A [4].
exprimés sur les hépatocytes par les molécules MHC de groupe I et,
d’autre part, des lymphocytes B qui vont soit exprimer sur leur
HÉPATITE MÉDICAMENTEUSE DE TYPE AUTO-IMMUN
surface une Ig de membrane capable de reconnaître les protéines
alkylées de la membrane plasmique, soit se transformer en Pour certains médicaments, il semble que certaines des cibles
plasmocyte sécrétant des anticorps dirigés contre les protéines antigéniques soient des épitopes normaux non alkylés des protéines.
alkylées de la membrane plasmique [72]. Un phénomène identique Beaucoup de ces antigènes peuvent être des isoenzymes du
d’expression par les lymphocytes B d’une Ig de membrane cytochrome P-450 [25].
reconnaissant les protéines alkylées de la membrane plasmique a L’acide tiénilique (Diflurext), un diurétique thiazidique actuellement
été décrit avec l’isaxonine [45] . De même, un phénomène de retiré du marché, est le meilleur exemple d’HAI. L’hépatite à l’acide

5
7-007-B-30 Autoanticorps en hépatologie Hépatologie

tiénilique est associée à la production d’anticorps anti-LKM2, cible antigénique des SMA et des ANA. Ces phénomènes
caractérisés en immunofluorescence indirecte par une réaction qui d’immunité croisée peuvent en partie expliquer la présence de ces
prédomine sur la région centrolobulaire du foie et sur les régions P1 autoanticorps au cours de l’hépatite chronique B [29]. Certaines
et P2 du cortex rénal de souris mâles. La cible autoantigénique de observations suggèrent un rôle déclenchant du virus B dans la
ces anticorps est l’isoenzyme du cytochrome P-450 2C9 qui est survenue de véritables HAI corticosensibles [40]. Cependant, dans la
responsable du métabolisme de l’acide tiénilique qu’il transforme plupart des cas, l’intensité des lésions histologiques observées
en métabolite réactif. Celui-ci se fixe de façon covalente sur la suggère plus une association fortuite qu’une relation de causalité.
protéine du cytochrome P-450 2C9 [3]. Le mécanisme d’apparition de
ces autoanticorps reste cependant mal connu. L’hypothèse la plus
probable réside dans l’activation de lymphocytes B autoréactifs. Ce AUTOANTICORPS ET HÉPATITE DELTA
lymphocyte B autoréactif immature reconnaît un épitope normal du L’hépatite delta induit des réactions auto-immunitaires. On a décrit
cytochrome P-450 2C9 qui, par ailleurs, est alkylé par le métabolite au cours de l’hépatite chronique delta la présence d’anticorps
réactif de l’acide tiénilique. Après internalisation et fragmentation antilamine C, antimembrane basale et anti-LKM3 [51]. Les anticorps
de la molécule de cytochrome P-450 2C9, le lymphocyte B va anti-LKM3 sont présents chez 13 % des malades atteints d’hépatite
exprimer à sa surface, sur les molécules MHC de classe II, à la fois chronique B et surinfectés par le virus delta [17]. Ils sont caractérisés
des peptides normaux et alkylés du cytochrome P-450 2C9. par une fluorescence observée exclusivement sur les coupes
L’activation de ces lymphocytes B résulte de l’action de lymphocytes tissulaires d’organes humains [19]. Ces anticorps reconnaissent une
T auxiliaires qui reconnaissent le peptide alkylé. Il en résulte une protéine de 46 kDa localisée au niveau des cellules thymiques et des
expansion clonale de lymphocytes B, responsable de la production cellules gastriques, et une protéine de 55 kDa au niveau hépatique [3].
d’anticorps de la même spécificité que l’Ig de membrane initiale des Par immunociblage d’une banque d’ADNc, il a été montré que les
lymphocytes B immatures. Ces anticorps sont donc dirigés contre la anticorps anti-LKM3 reconnaissent des protéines appartenant à la
partie native non alkylée du cytochrome P-450 2C9. De la même famille des UGT [73]. De plus, il a été montré que l’autoépitope
façon, les hépatites à la dihydralazine s’accompagnent d’un principal était exprimé par les exons 2-5 de la famille 1-UGT [75]. Les
autoanticorps anti-LM (liver membrane) spécifiquement dirigé contre anticorps anti-LKM3 reconnaissent aussi un épitope mineur de la
le cytochrome P-450 IA2 et les hépatites à la carbamazépine ou à la famille 2-UGT. Tous les patients ayant une hépatite delta avec
phénytoïne s’accompagnent d’anticorps anti-LM dirigés contre le anticorps anti-LKM3 ont des anticorps anti-UGT. La spécificité de
cytochrome P-450 2C11. ces anticorps est attestée par le fait qu’ils ne sont jamais retrouvés
Ainsi, un grand nombre de médicaments peuvent être responsables dans l’hépatite C ou dans les autres affections auto-immunes [81]. La
de tableaux d’HAI ayant parfois les mêmes caractéristiques cliniques caractérisation des sous-classes d’IgG montre que les anticorps anti-
histologiques ou immunologiques que les HAI classiques, avec LKM3 des HAI sont de type IgG1 et IgG4, alors que ceux des
parfois une évolution vers l’hépatite chronique active et la cirrhose hépatites delta sont seulement IgG1. Les questions qui restent en
comme l’oxyphénisatine retirée du commerce depuis la fin des suspens sur l’auto-immunité des anticorps anti-UGT sont : leur
années 1970. La différence importante est la régression des caractère inhibiteur, leur expression sur la membrane plasmique,
autoanticorps, parfois plusieurs mois après l’arrêt du médicament. leur caractère antigénique, leur signification clinique et leur caractère
prédictif de la réponse au traitement ?

Autoanticorps et hépatites virales AUTOANTICORPS ET HÉPATITE C

Les virus sont des candidats potentiels pour l’induction de maladies Un grand nombre d’autoanticorps sont présents au cours de
auto-immunes et notamment d’HAI. De plus, les autoanticorps sont l’hépatite chronique C. L’hépatite C est par ailleurs associée à un
présents dans les hépatites chroniques, notamment delta et C. certain nombre de manifestations extrahépatiques
L’induction de phénomènes auto-immuns par les virus pose deux (cryoglobulinémies mixtes, néphropathies glomérulaires
questions : quels sont les virus responsables de l’induction de l’auto- membranoprolifératives, porphyrie cutanée tardive, syndrome sec,
immunité ? Dans quelles mesures les réactions immunitaires périartérite noueuse [PAN]), thrombopénies auto-immunes...) pour
humorales ou cellulaires participent-elles à l’immunopathogénie des lesquelles le caractère causal du virus C dans leur déclenchement
hépatites virales ? est démontré pour certaines et qui ont parfois une pathogénie auto-
immune. Les patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC)
produisent de façon excessive des ANA (20 à 40 %), des SMA (20 à
AUTOANTICORPS ET HÉPATITE A 22 %), des anticorps antithyroglobuline (8 à 10 %) et anticardiolipine
Au cours de l’hépatite aiguë A, on note des phénomènes auto- (20 à 22 %) [10, 14, 71].
immunitaires attestés par la présence, au tout début de la maladie, Cette production exagérée d’autoanticorps ne semble pas liée à une
de SMA (de type IgM) et d’anticorps anti-LSP et, moins activation polyclonale lymphocytaire B non spécifique par le VHC
fréquemment, des anticorps anti-ASGP-R. Cependant, le rôle de car, d’une part, seuls certains autoanticorps ont une prévalence
l’auto-immunité dans l’hépatite A reste spéculatif [55]. De véritables élevée (ANA, SMA, anticardiolipine et antithyroglobuline) et
HAI de type I se sont développées dans les suites d’hépatites A seulement 13 % des patients ont trois autoanticorps ou plus ; d’autre
volontiers prolongées [87]. part, chez les patients co-infectés virus de l’immunodéficience
humaine (VIH)-VHC qui ont fréquemment une hypergamma-
globulinémie polyclonale, la prévalence des ANA n’est pas corrélée
AUTOANTICORPS ET HÉPATITE B au statut VIH [9, 10]. Des anticorps antinoyau de granulocytes (GS-
Le virus de l’hépatite B n’est pas cytopathogène et l’atteinte ANA) ont été trouvés chez 41 % des hépatites non A non B contre
hépatique au cours de l’infection par le virus B est secondaire à la 0 % chez les hépatites B [88]. Ces anticorps sont trouvés fréquemment
réponse immunitaire contre le virus et peut-être à des phénomènes au cours des syndromes de Felty et des polyarthrites rhumatoïdes
auto-immunitaires. Au cours de l’hépatite aiguë B, on peut observer et ont un aspect très voisin et confondant de celui des ANCA qui
des anticorps anti-LSP, anti-ASGP-R et d’autres autoanticorps de sont décrits dans les granulomatoses de Wegener et les PAN. Ces
membrane hépatique. Au cours de l’hépatite chronique B, les SMA observations peuvent renforcer l’hypothèse de l’implication du VHC
et les ANA sont fréquemment observés à des titres faibles [38]. dans des affections auto-immunes de type PAN, d’autant que, dans
D’autres anticorps anti-LSP et anti-ASGP-R sont parfois observés. cette étude, les anticorps anti-GS-ANA disparaissaient, dans la
Cependant, le type de réponse immunitaire au cours de l’hépatite majorité des cas, sous interféron (IFN).
chronique B est différent de celui observé au cours des HAI. Il existe Les anticorps anti-LKM1 ne sont trouvés que chez les patients
un mimétisme entre certaines séquences de l’ADN polymérase et la atteints d’hépatite chronique C (5 à 6 %) [47]. En revanche, les patients

6
Hépatologie Autoanticorps en hépatologie 7-007-B-30

atteints d’HAI de type II avaient une forte prévalence d’anticorps été décrites entre le cytochrome P-450 2D6 et des protéines de
anti-VHC avec les tests de première génération [24, 26, 43]. La majorité surface du VHC [50]. Il semble que les épitopes reconnus par les
des tests positifs correspondaient à des faux positifs, mais certains anticorps anti-LKM1 des HAI de type II soient différents de ceux
patients présentaient manifestement une infection par le VHC reconnus par les anticorps anti-LKM1 des hépatites C [51]. Ainsi, il
documentée par la recherche de l’acide ribonucléique (ARN) du est établi que le cytochrome P-450 2D6 est l’autoantigène majeur des
VHC en polymerase chain reaction (PCR). Ces observations ont anticorps anti-LKM1 associés à l’hépatite C. Le VHC déclenche la
conduit à proposer une classification des HAI de type II en deux réponse LKM. Aucun génotype particulier n’est associé à la présence
sous-types IIa et IIb. Les patients atteints par le type IIa ne sont pas d’anticorps anti-LKM [58]. La virémie C semble être plus faible chez
infectés par le VHC et leurs caractéristiques sont celles des HAI les patients porteurs d’hépatite C avec anticorps anti-LKM1 [27]. Une
(femmes jeunes, transaminases très augmentées, titre élevé en prédisposition génétique a été rapportée par plusieurs groupes avec
anticorps anti-LKM1 et réponse favorable à la corticothérapie).
une association entre la présence d’anticorps anti-LKM1 et les
Les patients atteints par le type IIb sont infectés par le VHC et les phénotypes HLA-DR7 et DR3 [24].
caractéristiques sont celles d’une hépatite chronique virale. Les
anticorps anti-LC1 permettent d’aider à différencier les deux types Des autoanticorps dirigés contre une protéine appelée GOR 47-1 ont
car ils sont absents chez les malades atteints d’hépatite C et présents été décrits dans plus de 80 % des hépatites chroniques C [59]. Les
dans la moitié des cas d’HAI de type II [44]. Il est possible de traiter anticorps anti-GOR ont une réaction croisée avec la région core du
par IFN ou IFN-ribavirine les patients qui ont une hépatite VHC et avec un autoantigène encore inconnu. Les anticorps anti-
chronique C avec des anticorps anti-LKM1 sans signe clinique GOR sont associés à une réplication virale forte et ne sont pas
d’auto-immunité, mais ce traitement doit être conduit sous une observés au cours des HAI.
surveillance étroite car on a décrit quelques cas d’aggravation sous
IFN qui ont conduit à une corticothérapie [83]. La présence conjointe Le titre d’anticorps anti-GOR est corrélé avec l’activité nécrotico-
d’anticorps anti-VHC et d’anticorps anti-LKM1 peut être expliquée inflammatoire sur les biopsies hépatiques [74] . Ainsi, un rôle
en partie par des réactions croisées ou par des phénomènes de immunopathogénique de la réponse anti-GOR dans l’hépatite
mimétisme moléculaire. En effet, des homologies de séquence ont chronique C est possible.

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