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UE3 TAIEB (D) lundi 21 octobre 2019 En plus / En moins

Rayonnements α et β, applications thérapeutiques

III/ Médecine nucléaire

En médecine, on peut utiliser les rayonnements ionisants pour traiter certaines pathologies,
détruire des cellules tumorales. Les rayonnements ionisants possèdent des particules chargées
qui déposent de l'énergie dans la matière lors d'interactions entre les rayonnements et la
matière. Ces dépô ts d'énergie se font sous forme d'ionisation et d'excitation.

Sur une cellule, la principale cible moléculaire de ces phénomènes est l'ADN, qui peut subir
des dégâ ts par effets directs sur l’ADN ou indirects de façon secondaire par le biais de
l’ionisation de l’eau (production d’espèces oxygénées radioactives qui interagissent avec l’ADN).
L’effet sur l’ADN est celui qui engendre le plus de dégâ ts.

On peut utiliser les rayonnements ionisants pour obtenir un effet thérapeutique, et notamment
en oncologie pour détruire des tumeurs.
1 Gray déposé est responsable d’environ 1000 lésions d’ADN simple brin ou 40 cassures double
brin.

Conséquences des lésions de l’ADN :


- Dégâts trop complexes : aucune réparation possible donc mort cellulaire
complètement dépendante des dégâ ts donc liée à la dose (survient à partir d’une
certaine dose)
- Dégâts moins complexes :
 Réparation parfaite : cellule complète, elle peut survivre
 Réparation de l’anomalie de façon fautive : la cellule survie mais avec une
mutation, c’est un effet aléatoire, non dépendant de la dose, qui pourrait
engendrer un cancer  effet stochastique

Les rayonnements ionisants sont utilisés pour détruire notamment des tumeurs.
En radiothérapie externe, une source de rayonnements ionisants est externe à l'individu : les
progrès d'imagerie et informatiques permettent de délivrer des énergies de rayonnements sur
une zone cible sans affecter les autres tissus. La dose est très bien maîtrisée.
Pour cela, on fait converger les rayonnements d'un appareil vers une région du corps.

En médecine nucléaire, En radiothérapie interne, ou vectorisée, on utilise des sources


radioactives administrées à l'intérieur du corps de l’individu. On injecte un médicament
radioactif, qui circule dans l'organisme puis se fixe sur les cibles tumorales pour les irradier.
Pour détruire ces tumeurs, il faut un rayon d'action inférieur à 7 mm. Cette médecine est
particulièrement appropriée pour détruire les petites tumeurs. On espère que l’émission des
rayonnements se concentre dans la zone à traiter. Pour cela il faut connaitre la biologie de la
tumeur. Il y a émission de particules β- ou α.
La radiothérapie vectorisée est d’autant plus efficace que la tumeur est petite.
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A – Transfert Linéique d’Énergie (TLE ou TL)

En traversant la matière, les particules chargées perdent leur énergie en interagissant de façon
obligatoire avec elles. Or, ces interactions sont nécessaires pour satisfaire l'effet thérapeutique
destructeur escompté.

Le TLE représente la perte d'énergie par unité de longueur de trajectoire des particules
incidentes, consécutivement à leur interaction.

Plus le TLE est élevé, plus les interactions seront nombreuses et étendues : les effets cellulaires
seront donc plus importants.

Le TLE est une grandeur qui permet de déterminer l’effet radio-biologique de rayonnements
ionisants.

B – Isotopes radioactifs utilisés en RV

Les isotopes utilisés actuellement pour cette RV sont en général des émetteurs de particules β-.

Les particules α ont la caractéristique d'avoir un TLE plus de 100 fois plus élevé que celui des
rayonnements β-. Donc leur distance d’irradiation est plus courte. L'irradiation de cibles
tumorales microscopiques par des particules α est donc beaucoup plus efficace en termes de
cytotoxicité que l'irradiation par des particules β-.

Ce ne sont cependant pas les émetteurs les plus utilisés à ce jour. Dans l'avenir, on utilisera
sû rement des rayonnements à particules α.

Exemple : il y a une cible qui est en cours d’évaluation dans le cancer de la prostate que l’on
appelle le PSMA (antigène prostatique).
On a fait 2 traitements : soit avec des émetteurs β- (utilisé actuellement et développé dans le
cadre de la recherche clinique) soit avec des émetteurs α.
Le PSMA se fixe au niveau des glandes salivaires (parotide et sous-maxillaires). Avec les
émetteurs α, il y avait une destruction de ces glandes : les patients ne salivaient plus. Les patient
ont donc leur maladie améliorée mais ne peuvent plus vivre car ils ne salivent plus. Pour les
émetteur α, il faut donc être sû r de maitriser parfaitement les effets « off-target » = hors cible car
sinon il y aura des effets délétères pour les patients.
(on salive 1L de salive par jour, on ne peut pas vivre sans salive)

Les applications médicales sont limitées par les caractéristiques radio-physiques des
radionucléides disponibles. Certains éléments radioactifs vont pouvoir émettre des photons  ce
qui permet de faire de l’imagerie médicale pour vérifier le ciblage de la tumeur, on peut localiser
ces photons.

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Les quatre éléments radioactifs les plus utilisés en radiothérapie interne aujourd'hui sont des
émetteurs β- :

Période (h)
Traitement Scintigraphie 
= Demi-vie
Iode 131 β- + 193
Yttrium 90 β- 0 64
Lutétium 177 β- + 161
Samarium 153 β- + 46

La période permet de définir la dose délivrée à la tumeur, les conditions d’exposition avec les
proches… Elle peut s’exprimer aussi en jour.

L’intérêt de ces images obtenues par scintigraphie est de valider le ciblage tumoral, faire un
bilan lésionnel complet, la dosimétrie à posteriori, voir à priori.
L'intérêt principal d'utiliser des isotopes émettant des photons en radiothérapie est multiple :

 Les photons sont visibles et permettent donc de suivre l'évolution du traitement, on


peut notamment voir si la tumeur a assimilé l'élément ou non (lorsqu'elle est bien
visible, cela signifie qu'elle absorbe le médicament radioactif)  valider le ciblage
tumoral.

 En radiothérapie externe, un logiciel de dosimétrie permet de prescrire une dose de


radioactivité (en grays) au niveau de la tumeur bien précise, mais en radiothérapie
interne, cette dose ne peut être exacte : la dose absorbée par la tumeur dépend de
cette dernière, qui peut accumuler ou non le médicament. En utilisant un élément
émetteur de photons, on peut effectuer une image par scintigraphie pour évaluer la dose
qui a pu se déposer sur la tumeur, et ainsi mesurer les effets thérapeutiques du
traitement administré  dosimétrie

 Faire un bilan lésionnel complet (métastases éventuelles). On peut révéler des lésions
dont on n’avait pas la connaissance avant de traiter le patient.

Le samarium est un isotope que l’on n’utilise plus trop, il était couplé à des agents qui ciblaient
la matrice osseuse  Métastase osseuse. Le samarium permettait aussi de faire une
scintigraphie.
La médecine nucléaire est une médecine de précision absolue puisque on est capable de valider,
visualiser la distribution de la molécule à l’échelon de l’individu.

C – Radiothérapie Vectorisée RV

La difficulté reste cependant de diriger le médicament radioactif au niveau du tissu infecté ou de


la tumeur : il faut un bon ratio entre la cible dans la tumeur et la cible dans le tissu sain. Il faut
parvenir à individualiser des cibles, et de véhiculer l'isotope radioactif à cette cible.

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Parfois, l'élément se fixe naturellement à l'endroit voulu, on parle de vectorisation


physiologique. On n’a pas besoin de coupler l’isotope à un médicament, l’isotope lui-même peut
se concentrer dans le tissu d’intérêt. Ce ciblage physiologique s’observe quand on utilise par
exemple es isotopes de l’iode. Par exemple, l'iode 131 (émetteur β-) s'accumule seul au niveau
de la thyroïde (et donc des tumeurs thyroïdiennes).

On peut aussi cibler un antigène de surface. Pour cela, on utiliser un anticorps dirigé contre cet
antigène et couplé à un isotope radioactif, c’est la radio-immunothérapie. Seules les cellules
comportant cet antigène de surface seront touchées, elles vont fixer l’anticorps.

Parfois, on peut aussi cibler un récepteur membranaire dit récepteur de peptide. On utilise
alors un isotope couplé avec peptide/ligand, qui va se fixer au niveau de ces récepteurs et
délivrer des substances radioactives, et ainsi créer des dépô ts d'énergie. Par exemple, on peut
coupler la radioactivité à un agoniste des récepteurs de la somatostatine, on l’injecte à un
individu et si cet individu est porteur d’une tumeur qui exprime fortement les récepteurs de la
somatostatine alors la maladie va fixer ce médicament radioactif.

Parfois la tumeur ne présente pas de cibles évidentes/pertinentes, de récepteurs connus. Elle


est entourée de tissus présentant des antigènes qui pourraient aussi être touchés dans le cas de
l'utilisation d'anticorps radiomarqués.
On utilise des microsphères radiomarquées. Elles sont injectées dans la vascularisation
tumorale, et provoquent une embolisation de l'artère nourricière de la tumeur. L'élément
radioactif se trouve alors bloqué au niveau de la tumeur, où il va pouvoir agir. Ce ciblage ne
requiert pas de connaissance de la biologie de ces tumeurs.

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D – Principales indications de la RV

A ce jour, les principales indications de la RV sont les suivantes :

 Hyperthyroïdie : tissu qui fonctionne en excès

 Cancer de la thyroïde (depuis les années 50), après s’être débarrassé de la thyroïde, on
utilise l’iode 131 en adjuvants,

 Syndrome carcinoïde, TED expression excessive des récepteurs à la somatostatine, 


s’accompagne de flsuh

 Certains lymphomes (= tumeurs malignes développées au dépend des organes lymphoïdes,


et qui se manifestent notamment par des ganglions tumoraux disséminés)  traités avec des
anticorps radiomarqué

 Rhumatismes inflammatoires déformant, comme la polyarthrite rhumatoïde en injectant le


radio-isotope directement dans les articulations (injections locales), traitement moins utilisé
aujourd’hui

 Métastases osseuses algiques, comme celles provoquées dans le cadre de cancers de la


prostate, et qui sont très douloureuses. On cible la matrice osseuse.

 Carcinomes hépatocellulaires non opérables (cancers du foie).

1) Le cancer de la thyroïde

La thyroïde est un organe qui concentre naturellement l'iode car elle fabrique des hormones
thyroïdiennes iodées. En effet, elle est organisée en lobules eux-mêmes formés de follicules
représentés par une seule couche de cellules, et à l’intérieur de ces cellules, il y a une substance
« gélatineuse » : le colloïde qui contient le précurseur des hormones thyroïdiennes (=la
thyroglobuline).

La cellule thyroïdienne a besoin d’iode pour produire les hormones thyroïdiennes. Dans T4 il y a
4 atomes d’iode et T » il y a 3 atomes d’iode : ce sont des hormones iodées.

La thyroïde exprime un transporteur qui est un transporteur d’iodure et ce transporteur ne fait


pas la différence entre les différents isotopes d’iode. On peut donc tromper la thyroïde en lui
donnant un isotope radioactif d’iode qui le captera comme si cet isotope était stable. Mais
l’isotope radioactif dans la thyroïde entrainera des dégâ ts cellulaires.

Les cancers de la thyroïde ont la même capacité de capter l'iode, car il comporte ces mêmes
transporteurs d'iodure. On peut donc traiter ces cancers avec de l’iode radioactif.
Cependant, ces transporteurs ne distinguent pas l'iodure de l'iode radioactif 131. Cet isotope va
donc être capté par le tissu tumoral et va pouvoir agir au niveau de la zone infectée.
Il s'agit d'une thérapie métabolique.

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Dans le premier temps du traitement du cancer de la thyroïde, il faut éliminer la thyroïde. Pour
cela, on utilise ce traitement après la chirurgie de ce cancer car il permet de :
- Détruire le petit résidu ou reliquat thyroïdien qui subsiste après l'opération  permet
de faciliter le suivi des patients
- Traiter les métastases éventuellement présentes après la chirurgie, qu'elles se situent au
niveau du cou ou à distance.
- Réaliser une scintigraphie du corps entier du sujet pour participer au bilan de
l’extension, car l'iode 131 est un émetteur de photons gamma, on pourra alors détecter
d'éventuelles métastases.

Le traitement par l'iode 131 permet de guérir des cancers de la thyroïde même à un stade
métastatique avancé.

Il faut 2 conditions pour que le traitement soit optimal :


- Les cellules doivent être bien différenciées et elles doivent bien capter l’iode,
- Les tumeurs/lésions doivent être de petites tailles.

Exemple :
Sur la première scintigraphie, on remarque qu'il reste une fixation au niveau du cou : c'est
probablement un reliquat. Il y a aussi une fixation importante à d'autres endroits du cou
(ganglions) et au niveau du poumon. La fixation au niveau du tube digestif est normale.
On doit donc retraiter ce patient de manière ponctuelle (tous les 6 mois environ) à l'iode 131,
jusqu'à ce que les fixations disparaissent : le patient finit par guérir alors qu’il était à un stade
métastasique à distance.

On n’a pas besoin de coupler l’iode à un vecteur, à un médicament. Il y a une vectorisation


physiologique naturelle.

2) Le Syndrome Carcinoïde et les tumeurs endocrines digestives

Le syndrome Carcinoïde est caractérisé par plusieurs symptô mes :


 Des « flushes » brefs, fréquents et brutaux du visage et de la partie supérieure du tronc
(= bouffées de chaleur et rougissement),
 Des diarrhées.

Ces malades, souvent jeunes, ont des tumeurs endocriniennes situées dans l'intestin grêle
(surtout au niveau de l’iléum) qui fabriquent des peptides radioactifs, dont la sérotonine. La
tumeur initiale au niveau du tube digestif est souvent très petite (par exemple 11mm) mais très
métastatique, elle est localisée par imagerie β+.

La plupart du temps, lorsqu'on détecte la maladie, elle est déjà métastatique. Le foie présente
notamment des métastases, et il est à l'origine de la sécrétion de ces peptides dont la sérotonine.

Les tumeurs neuroendocrines possèdent de nombreux récepteurs membranaires


somatostatiques (qui fixent la somatostatine), notamment visualisés lors d'immunohistochimie
au niveau de la membrane des cellules tumorales. On utilise un analogue de la somatostatine
couplé au Lutécium 177.

La radiothérapie vectorisée des récepteurs de peptide consiste à injecter des peptides


antagonistes ou agonistes (en intra-veineux) de la somatostatine, qui vont se fixer sur les
récepteurs des cellules tumorales. Ces peptides sont couplés à des isotopes radioactifs
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émetteurs de β-. Le traitement à Lutécium 177 a reçu l’AMM. On utilise des agonistes en pratique
quotidienne.
La tumeur va être irradiée de « l’intérieur ».

Après la fixation, les complexes récepteurs-peptides vont être internalisés et les isotopes
radioactifs vont alors pouvoir détruite la tumeur.

Ce traitement permet des contrô ler les symptô mes de la maladie avec une stabilisation dans
plus de ¾ des cas mais il n’y a pas de guérison.

3) La Radio-immunothérapie (RIT)

La RIT consiste à administrer à l'individu des anticorps ou des fragments radiomarqués avec des
émetteurs β- pour aller irradier les tumeurs malignes de manière ciblée.

L'élément radioactif porté par l'anticorps peut irradier les cellules exprimant l'antigène cible et
accessible, mais aussi irradier les cellules que les anticorps n'ont pas pu atteindre, voire des
cellules qui n'exprimeraient pas l'antigène cible.

En fait, si les cellules sont proches, qu'elles expriment ou non l'antigène, elles subissent aussi
l'effet de l'anticorps. Ce phénomène est appelé « feu-croisé », et il explique la possibilité
d'observer des effets sur les cellules avoisinantes, même si elles n'expriment pas l'antigène.
Les cellules seront quand même détruites. Le feu-croisé n’est pas spécifique de la radio-
immunothérapie. Le feu-croisé est très important en radiothérapie interne vectorisée.

L'efficacité de la RIT a été prouvée dans le traitement de certains lymphomes (tumeur maligne
des ganglions lymphatiques).
Certains lymphomes expriment des antigènes de surface appelés CD20. On peut avoir un effet en
utilisant un anticorps anti-CD20, couplé à des éléments radioactifs comme l’Yttrium 90
(émetteur beta- et sans émission de photon gamma). C’est un traitement très efficace mais
aujourd’hui peu utilisé car le différentiel avec l’utilisation d’un anticorps non radioactif est
limité.

4) Le carcinome hépatocellulaire, ou cancer primitif du foie

Le cancer primitif du foie, aussi appelé carcinome hépatocellulaire (CHC), survient à la suite
d'une cirrhose dans 80% des cas.

Le traitement curatif n'est possible que dans 25% des cas.

Le reste du temps, le cancer est inopérable : on peut traiter cette pathologie par RV, notamment
lorsqu'il y a une thrombose de la veine porte (ce qui est de bon pronostic).
La RV dans ce cas est un traitement palliatif qui permet de stabiliser la maladie.

En effet, ce cancer est difficile à cibler, car il ne comporte pas de marqueurs très spécifiques.

On utilise des microsphères (avec un diamètre supérieur aux branches terminales des
vaisseaux qui irriguent la tumeur) radiomarquées couplées à l'Yttrium 90 administrées dans
la vascularisation sanguine. Elles vont alors rester bloquées par la thrombose, on parle de radio-
embolisation. Cette rétention de microbilles dans la zone tumorale permet de cibler les dépô ts

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d'énergie, et donc l'irradiation à proximité de la tumeur. C’est un traitement très efficace qui
stabilise les patients sur une longue durée mais on ne pourra pas faire de scintigraphie.
Ces microsphères sont administrées par voie loco-régionale, qui se fait en radiologie
interventionnelle. Le radiologue va cathétériser les artères qui vascularisent la tumeur et
injecter de l’iode pour bien s’assurer qu’il visualise la tumeur (et pas autre chose). Au bout du
cathéter il injecte la solution radioactive avec ces microsphères radiomarquées. Ces
microsphères vont entrer dans la circulation tumorale, se bloquer, entrainer une embolisation et
une accumulation de particules radioactives dans la tumeur.

Ce type de traitement va donner lieu à une stabilisation, et non pas à une guérison.

Conclusion :

En résumé la médecine nucléaire est une médecine en pleine expansion, en plein


développement. On dispose de plus en plus de médicaments radioactifs capables de traiter les
cancers. Cette médecine est très exigeante car elle s’intègre dans une médecine de précision
absolue car on est capable de démonter que le médicament radioactif s’accumule dans la
maladie que l’on souhaite traiter.
Aujourd’hui on utilise des β-, soit administrés avec de l’iode 131 soit en les couplant à des
molécules qui vont vectoriser le médicament dans la tumeur considérée.
L’effet est d’autant plus intéressant que la maladie exprime bien l’antigène ou le récepteur de
peptides et que la maladie est de petite taille. On peut guérir des patients même à un stade
métastasique. Il ne faut pas oublier qu’il existe un phénomène de feu-croisé qui peut traiter, sur
le plan régional, des cellules très proches les unes des autres grâ ce à l’effet à distance de ces
rayonnements ionisants.

Réponses aux questions 2109 :


- Il faut préciser « masse atomique » lors d’une question sur l’énergie disponible pour une
désintégration beta – ou beta +.
- Le spectre de l’énergie beta + ou beta- est une spectre continu. L’énergie de ce spectre
maximale est observée lorsque l’énergie de l’antineutrino es nulle et qu’il n’y a pas
d’émission de photons gamma
- Il peut y avoir désexcitation du noyau sans désintégration. Mais si le noyau est
naturellement radioactif il devra d’abord se désintégrer
- Excédent de neutrons ou protons, on se réfère à un excédent par rapport à la vallée de
stabilité
- Soit des photons X soit des électrons Auger, c’est compétitif dans le même atome.
- Radioactif ne veut pas dire excité. Les noyaux radioactifs peuvent être dits instables.
- Désintégration beta +, il y a toujours des photons d’annihilation
- Beta - et que le noyau fils est un état désexcité il n’y a pas de photons X

Réponses aux questions d’optique 2019 :


- Le foyer image principal c’est un foyer image particulier mais il fait partie des foyers
images
- L’amétropie sphérique se définit par une proximité du remotum différente de 0.

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- L’astigmatisme est une amétropie non sphérique


- Les muscles ciliaires et les fibres ciliaires sont impliqués dans les phénomènes
d’accommodation. Les procès ciliaires sont impliqués dans les phénomènes de sécrétion.
- Lorsqu’ il y a une myopie (soit l’œil trop long soit trop convergent). Trop convergent =
c’est la cornée qui est trop convergente, ce n’est pas une maladie du cristallin.
- L’â ge de la presbytie est variable selon les individus (5à ans est un â ge moyen).
- La capacité d’accommodation est identique quel que soit le degré d’amétropie en
revanche les répercussions de la presbytie sont variables en fonction des caractères
amétropes.
- La presbytie se définit toujours par une amplitude d’accommodation < à 3D quel que soit
l’amétropie du sujet. (si le prof n’écrit pas « strictement inférieur » mais seulement
« inférieur », il faut mettre juste car pour lui inférieur=strictement inférieur)
- En cas d’astigmatisme, la focale verticale est produite par le méridien horizontal donc si
la focale verticale est en arrière de la focal horizontale c’est que le méridien horizontal
est moins puissant que le méridien vertical.
- L’image est plus petite que l’objet, ceci s’observe uniquement pour les dioptres
sphériques convergents
- La presbytie entraine une disparition de toute plage de vision nette uniquement chez
l’hypermétrope.
- La technique du LASIC est plus confortable car la découpe cornéenne évite une
inflammation de la cornée. Technique moins douloureuse.
- Le sujet quel que soit son amétropie a toujours une plage de vision nette. (« Le sujet
myope a-t-il toujours une plage de vision nette ? »  C’est vrai, même si on ne précise
pas qu’elle est réduite)
- Sans correction le sujet hypermétrope peut avoir une plage de vision nette et au prix
d’une accommodation permanente.
- Astigmate conforme, composé et hypermétrique : il faut cumuler les puissances des
lentilles, cylindres et sphériques. Donc il faut des verres cylindro-sphériques avec des
puissances opposées.
- Le sujet astigmate n’a pas de pP et de Pr. Il peut aussi être affecté par la presbytie.
- La puissance peut s’exprimer en dioptries ou en m-1 mais ce n’est pas l’unité
internationale.

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