¶ 17-066-A-20

Ataxies épisodiques
F. Riant, K. Vahedi, E. Tournier-Lasserve

Les ataxies épisodiques héréditaires sont des pathologies monogéniques rares, hétérogènes sur le plan
clinique et sur le plan génétique. Elles se manifestent par des épisodes de vertiges et d’ataxie, déclenchés
par le stress émotionnel et l’exercice physique. Des mutations ont été identifiées dans quatre gènes qui
codent pour des canaux et des transporteurs ioniques membranaires. L’ataxie épisodique de type 1 (EA1)
est liée à des mutations du gène KCNA1. Elle se caractérise par des crises très courtes et la présence de
myokymies. L’ataxie épisodique de type 2 est due à des mutations du gène CACNA1A. Elle se manifeste
par des crises plus longues et par la présence d’un syndrome cérébelleux. Les gènes KCNA1 et CACNA1A
codent pour des canaux ioniques neuronaux exprimés largement au niveau du cervelet. L’EA1 et
l’EA2 sont responsables de la majorité des cas d’ataxie épisodique héréditaires, les autres EA (type 3 à 7)
constituent des variants phénotypiques très rares. Dans un certain nombre de cas aucune mutation n’est
identifiée, ce qui est en faveur d’une plus grande hétérogénéité génétique.
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Mots clés : Ataxie épisodique ; EA1 ; EA2 ; KCNA1 ; CACNA1A

Plan ■ Ataxie épisodique de type 1

¶ Introduction 1
Manifestations cliniques classiques
¶ Ataxie épisodique de type 1 1
Manifestations cliniques classiques 1 Les symptômes de l’EA1 apparaissent habituellement dans les
Formes variantes 1 deux premières décennies. Les patients présentent des dysfonc-
Génétique 1 tionnements cérébelleux qui se manifestent par des mouve-
Corrélation génotype-phénotype 2 ments ataxiques du tronc et des membres, une dysarthrie et des
Diagnostic 2 phénomènes visuels de type oscillopsie et flou visuel [1]. Ces
Prise en charge thérapeutique 2 manifestations sont souvent accompagnées par des nausées et
des céphalées. Les épisodes sont déclenchés par un stress
¶ Ataxie épisodique de type 2 2
physique ou émotionnel ou un brusque changement de posi-
Manifestations cliniques classiques 2
tion et durent de quelques secondes à quelques minutes.
Autres manifestations - Formes variantes 2
L’examen neurologique intercritique est normal, la maladie
Génétique 2
n’est pas progressive et la fréquence des attaques diminue avec
Corrélation génotype-phénotype 2
l’âge. Il existe par ailleurs une activité motrice continue due à
Maladies génétiques apparentées 3
une hyperexcitabilité des nerfs périphériques qui se manifeste
Diagnostic 3
par des myokymies ou des neuromyotonies. Les myokymies de
Prise en charge thérapeutique 3
l’EA1 ne sont pas toujours visibles, mais peuvent être détectées
¶ Formes rares 4 par électromyogramme.
¶ Conclusion 4
Formes variantes
Des manifestations atypiques ont été rapportées : EA1 avec
■ Introduction épilepsie partielle [2, 3] , EA1 sans myokymie [4] , EA1 avec
dyspnée paroxystique [5], neuromyotonie sévère isolée [6] et
Les ataxies épisodiques héréditaires constituent un groupe EA1 associée à des difficultés cognitives et à un syndrome
d’affections neurologiques rares dont la transmission est cérébelleux permanent [7] . Dans environ 10 % des cas, les
autosomique dominante. Elles sont liées à un dysfonctionne- patients présentent une épilepsie [8].
ment cérébelleux et se manifestent par des épisodes paroxysti-
ques d’incoordination motrice et de troubles de l’équilibre. Les Génétique
épisodes peuvent être déclenchés par différents stimuli et durent
de quelques secondes à plusieurs heures, voire plusieurs jours. L’EA1 se transmet sur un mode autosomique dominant. Le
Les types 1 et 2 (EA1, EA2) sont maintenant bien connus sur le gène en cause est KCNA1. Il est localisé en 12p13 et code pour
plan clinique et sur le plan génétique. Les autres types d’EA la sous-unité alpha du canal potassique Kv1.1 [9]. Ce canal est
(EA3 à EA7) ont été décrits dans très peu de familles et seuls les largement exprimé dans le système nerveux central et dans les
gènes des types 5 et 6 ont été identifiés. nerfs périphériques, en particulier au niveau de l’hippocampe et

Neurologie 1
17-066-A-20 ¶ Ataxies épisodiques
Mutations faux sens
Petite délétion sans
changement du cadre
de lecture
Mutation stop
Domaine extracellulaire
Domaine intracellulaire
Figure 1. Structure de la protéine Kv1.1 et localisation des mutations
publiées de KCNA1.
des cellules cérébelleuses en panier. Il est constitué par l’associa-
tion de quatre sous-unités identiques, chacune constituée de six
segments transmembranaires (Fig. 1).
Corrélation génotype-phénotype
À ce jour, 24 mutations différentes ont été rapportées,
22 mutations faux sens, une délétion de trois nucléotides et une
mutation tronquante. Les mutations sont situées sur toute la
longueur du gène. Les études d’expression in vitro indiquent
que toutes les mutations détériorent les fonctions du canal
potassique et augmentent l’excitabilité neuronale. Le degré et la
nature du dysfonctionnement du canal semblent expliquer la
variabilité clinique, les mutations associées à un phénotype
sévère et peu sensible au traitement entraînant une réduction
importante de l’amplitude du courant. La seule mutation stop
rapportée est responsable d’une forme résistante au traitement.
Diagnostic
Les myokymies ne sont pas toujours visibles, mais un tracé
anormal de l’électromyogramme est trouvé chez quasiment tous
les patients atteints d’EA1. Il n’y a pas de variation de marqueurs
biochimiques, même de la créatine kinase et la biopsie muscu-
laire n’est d’aucune aide pour le diagnostic. Il n’y a habituelle-
ment pas d’anomalie de l’imagerie par résonance magnétique
(IRM) cérébrale. Un électroencéphalogramme (EEG) peut être
utile car l’épilepsie est présente chez 10 % des patients atteints
d’EA1. Le diagnostic peut être confirmé par l’analyse moléculaire
et l’identification d’une mutation dans le gène KCNA1.
Prise en charge thérapeutique
L’acétazolamide (Diamox®), un inhibiteur de l’anhydrase
carbonique, a un effet chez certains patients sur la diminution
de la fréquence des crises d’ataxie [10]. Cependant cet effet
thérapeutique peut être transitoire ou accompagné d’effets
secondaires comme des paresthésies ou des lithiases rénales. Les
antiépileptiques (carbamazépine ou phénytoïne) ont également
une efficacité inconstante avec dans certains cas un effet initial
sur la réduction des crises d’ataxie mais avec un échappement
ultérieur [8, 11] . Les mécanismes d’action et les raisons de
l’hétérogénéité de la réponse thérapeutique à l’acétazolamide ou
aux antiépileptiques sont encore mal connus.
■ Ataxie épisodique de type 2
Manifestations cliniques classiques
L’EA2 est la plus fréquente des ataxies épisodiques génétiques.
Elle débute le plus souvent dans l’enfance, mais chez certains
2 Neurologie
Figure 2. Imagerie par résonance magnétique cérébrale en coupe
sagittale médiane et en séquence pondérée T1 montrant une atrophie du
vermis cérébelleux chez un patient de 25 ans souffrant d’ataxie paroxys-
tique familiale et porteur d’une mutation dans le gène CACNA1A.
patients les premières manifestations se produisent après 30 ans
ou même exceptionnellement après 60 ans [12]. Les épisodes
d’EA2 peuvent durer de moins de 1 heure à plusieurs jours. Ils se
manifestent par une ataxie affectant le tronc et les membres. Ils
peuvent être accompagnés de vertiges, de dysarthrie, de nausées
et vomissements, de diplopie et de faiblesse musculaire. Les
facteurs déclenchants habituels sont l’exercice, le stress émotion-
nel, le café et l’alcool. La présence d’un nystagmus intercritique
est notée dans plus de 90 % des cas. L’IRM cérébrale peut mettre
en évidence une atrophie cérébelleuse à prédominance vermienne
(Fig. 2). La pénétrance est estimée à 80 %-90 % [13]. Il existe des
cas sporadiques dus à des mutations de novo.
Autres manifestations - Formes variantes
La fréquence, la sévérité des épisodes et les signes associés
sont très variables d’un individu à l’autre. Des céphalées et des
crises de migraine, une faiblesse généralisée, une ataxie cérébel-
leuse permanente modérée ou plus rarement une dystonie
peuvent être observées [14]. Chez certains patients, il n’y a pas
de réelle crise d’ataxie, mais seulement des épisodes de vertiges
ou de troubles mal définis. D’autres patients présentent un
syndrome cérébelleux progressif associé qui évolue vers une
ataxie permanente [12, 15, 16]. Les manifestations épileptiques
sont plus fréquentes chez les patients atteints d’EA2 que dans
la population générale [17]. La variabilité clinique peut aussi être
présente au sein d’une même famille où certains patients ont
des manifestations typiques alors que d’autres ont une ataxie
progressive, ou une épilepsie, ou une diplopie isolée [18-20]. Il
existe des formes graves qui se manifestent par une hypotonie
dans les premiers mois de vie, puis un retard d’acquisition de
la marche et des difficultés d’apprentissage plus ou moins
sévères [13, 21-23]. Ces formes sont le plus souvent sporadiques.
Génétique
L’EA2 se transmet sur un mode autosomique dominant. Elle
est liée à des mutations du gène CACNA1A localisé en
19p13 [24] . Ce gène comporte 47 exons, il code pour une
protéine transmembranaire Cav2.1 qui est la sous-unité princi-
pale d’un canal calcique de type P/Q exprimé fortement au
niveau cérébelleux. La protéine est composée de quatre domai-
nes de structure identique, eux-mêmes formés de six segments
transmembranaires (Fig. 3).
Corrélation génotype-phénotype
Plus de 60 mutations ponctuelles différentes réparties sur
toute la longueur du gène ont été publiées dans des cas d’ataxie

Mutations faux sens entraînant une EA2
Mutations faux sens entraînant une ataxie progressive
Mutation stop
Petite délétion sans changement du cadre de lecture
Mutation altérant l’épissage
Domaine extracellulaire
I II
S1 S2 S3 S4 S5 S6
N-term
Domaine intracellulaire
Figure 3. Structure de la protéine Cav2.1 et localisation des mutations ponctuelles de CACNA1A rapportées dans la littérature. Les grandes délétions ne sont
pas représentées. I à IV : domaines de structure identique.
épisodique. Peu d’entre elles sont récurrentes. Il s’agit pour la
majorité de mutations tronquantes (mutation non sens, petites
insertions ou délétions entraînant un décalage du cadre de
lecture, mutations introniques responsables d’un épissage
anormal). Dans environ un tiers des cas, les mutations sont de
type faux sens ; elles entraînent une perte de fonction de la
protéine [25, 26]. Plus rarement, l’anomalie observée est un grand
remaniement touchant un ou plusieurs exons [23, 27]. Aucune
délétion complète du gène n’a à ce jour été rapportée chez des
patients atteints d’ataxie épisodique. Le phénotype observé chez
les patients ayant une grande délétion est comparable à celui
des patients ayant une mutation tronquante. Le phénotype des
patients ayant une mutation faux sens est plus variable ; en
moyenne, le début des manifestations cliniques est plus tardif
et elles sont moins souvent associées à des troubles cognitifs [28].
Celles situées dans les exons codant pour le premier domaine
semblent être plus souvent associées à des formes progressi-
ves [15, 29]. Des mutations faux sens ont aussi été rapportées
dans des formes atypiques avec ataxie cérébelleuse sans compo-
sante épisodique [16, 30] ou dans une famille présentant un
nystagmus infantile associé à une ataxie à début tardif [31].
Enfin, une expansion du triplet CAG situé dans l’exon 47 a été
trouvée dans au moins deux familles ayant une présentation
similaire à l’EA2 [32].
Maladies génétiques apparentées
Certaines mutations de type faux sens du gène CACNA1A
sont responsables de migraine hémiplégique familiale (MHF).
Les crises typiques de MH comportent un déficit moteur
toujours associé à au moins un autre signe de l’aura (les plus
fréquents étant les troubles sensitifs, visuels et du langage), suivi
d’une migraine. Dans certains cas, il existe une ataxie intercri-
tique chez le patient. La transmission est autosomique domi-
nante et les mutations, situées généralement dans les exons
codant pour le pore du canal, entraînent dans ce cas un gain de
fonction.
L’ataxie spinocérébelleuse SCA6 est liée à une expansion
anormale du triplet CAG situé dans l’exon 47 du gène
CACNA1A. C’est une maladie de transmission autosomique
dominante qui débute à l’âge adulte, lentement progressive,
associant ataxie, dysarthrie et nystagmus.
Dans quelques cas, le torticolis paroxystique bénin infantile
a été associé à des mutations de CACNA1A [33, 34].
Par ailleurs, deux grandes délétions, comportant pour l’une la
totalité du gène CACNA1A et pour l’autre le début du gène, ont
été rapportées chez deux enfants présentant entre autres une
épilepsie sévère associée à un retard mental, sans ataxie [35, 36].
Neurologie
Ataxies épisodiques ¶ 17-066-A-20
III IV
C-term
po
ly
G
lu
Diagnostic
De même que pour l’EA1, il n’y a pas de marqueur biochimi-
que dans l’EA2. L’IRM cérébrale peut montrer une atrophie
cérébelleuse prédominant au niveau du vermis, mais peut aussi
être sans particularité. Un test à l’acétazolamide peut orienter,
mais ne permet pas d’éliminer le diagnostic en cas de négativité,
de même, une sensibilité à l’acétazolamide n’est pas forcement
liée à la présence d’une mutation dans le gène CACNA1A.
L’analyse moléculaire du gène CACNA1A permet de confirmer
le diagnostic d’EA2. Elle peut aussi être utile chez certains
patients ayant une présentation clinique atypique. Cependant,
si les mutations aboutissant à un codon stop sont considérées
comme délétères, l’interprétation des mutations de type faux
sens est moins aisée et une conclusion quant à leur effet
délétère ou non n’est pas toujours possible. Il est souvent
nécessaire dans ces cas-là d’analyser les apparentés pour
interpréter les résultats. Dans 30 % à 50 % des cas, aucune
mutation n’est détectée [13, 37, 38]. Le diagnostic anténatal est
possible si une mutation est identifiée dans la famille. Il
pourrait être envisagé pour les cas avec retard sévère des
acquisitions. Les demandes sont à discuter au cas par cas en
centre multidisciplinaire agréé pour le diagnostic anténatal.
Prise en charge thérapeutique
L’EA2 est habituellement sensible à l’acétazolamide (Dia-
mox®). L’acétazolamide est un traitement symptomatique dont
l’efficacité sur les crises d’EA2 a été découverte par hasard. Il
permet de prévenir ou d’atténuer les crises chez 50 % à 75 % des
patients [39]. Les effets secondaires de ce traitement, en particu-
lier l’apparition de lithiases rénales, nécessitent parfois d’arrêter
le traitement, ce qui entraîne la réapparition des crises d’EA2.
L’efficacité de l’acétazolamide peut être dose dépendante chez
certains patients. Il est nécessaire dans tous les cas de débuter le
traitement à posologie progressive, la dose efficace pouvant
varier entre 125 mg et 750 mg. Chez les patients ne répondant
pas à l’acétazolamide ou en cas d’effets secondaires, les autres
options thérapeutiques sont le valproate de sodium, la flunari-
zine ou le topiramate, mais ce dernier a le même mode d’action
et les mêmes effets secondaires que l’acétazolamide. La
4-aminopyridine, un bloqueur des canaux potassiques, pourrait
également avoir un effet sur la prévention des crises d’EA2 [40].
Enfin, aucun traitement n’a d’effet prouvé sur les signes cérébel-
leux permanents qui sont très lentement évolutifs dans l’EA2.
3
17-066-A-20 ¶ Ataxies épisodiques

■ Formes rares le spectre phénotypique de ces affections continue de s’étendre

Les ataxies épisodiques de type 3, 4, 5, 6 et 7 représentent des
variations phénotypiques mineures et concernent très peu de
patients.
L’EA3 a été décrite dans une grande famille canadienne
présentant des épisodes associant ataxie, vertiges et acouphè-
nes [41]. La transmission se fait selon un mode autosomique
dominant. Le locus de la maladie a été situé en 1q42, mais
aucun gène n’a été identifié [42].
L’EA4 ou ataxie vestibulocérébelleuse est une affection autoso-
mique dominante caractérisée par des épisodes de vertiges et
d’ataxie associés à des anomalies oculaires (diplopie, mauvaise
poursuite oculaire, nystagmus). L’âge d’apparition varie de la
troisième à la sixième décennie et l’évolution se fait chez certains
patients vers une forme progressive. À ce jour, tous les patients
sont originaires de Caroline du Nord, ce qui suggère un effet
fondateur [43]. Les locus de l’EA1 et de l’EA2 ont été exclus de
et il existe un chevauchement entre les manifestations cliniques
des différents types d’ataxie, mais aussi avec la migraine
hémiplégique familiale, l’ataxie progressive et l’épilepsie. Il n’y
a pas de marqueur biologique et le diagnostic est confirmé par
la mise en évidence d’une mutation dans KCNA1 pour le
type 1 ou CACNA1A pour le type 2. Le diagnostic moléculaire
est réalisable en routine et est indiqué en particulier pour les
formes atypiques et/ou sporadiques. Il reste encore un certain
nombre de cas typiques où aucune mutation n’est identifiée, ce
qui est en faveur d’une plus grande hétérogénéité génétique.
Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne : l’année du copyright
peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré.
.

même que les SCA1, 2, 3, 4 et 5 mais le gène n’est pas identifié.

L’EA5 a été définie suite au criblage du gène CACNB4 codant ■ Références
pour la sous-unité bêta associée au canal calcique Cav2.1 [44].
Une mutation a été identifiée dans une famille ayant un [1] VanDyke DH, Griggs RC, Murphy MJ, Goldstein MN. Hereditary
phénotype identique à celui de l’EA2 mais sans mutation de myokymia and periodic ataxia. J Neurol Sci 1975;25:109-18.
CACNA1A. Cette même mutation a aussi été trouvée dans une [2] Eunson LH, Rea R, Zuberi SM, Youroukos S, Panayiotopoulos CP,
famille présentant une épilepsie généralisée (sans ataxie). Liguori R, et al. Clinical, genetic, and expression studies of mutations
L’EA6 a été décrite pour la première fois chez un garçon de in the potassium channel gene KCNA1 reveal new phenotypic
variability. Ann Neurol 2000;48:647-56.
10 ans présentant depuis l’âge de 6 mois des épisodes de
[3] Zuberi SM, Eunson LH, Spauschus A, De Silva R, Tolmie J, Wood NW,
plusieurs heures associant une ataxie, une épilepsie et une
et al. A novel mutation in the human voltage-gated potassium channel
hémiplégie alternante [45]. L’IRM montrait une atrophie cérébel-
gene (Kv1.1) associates with episodic ataxia type 1 and sometimes with
leuse. Une approche par gène candidat a permis l’identification
partial epilepsy. Brain 1999;122(Pt5):817-25.
d’une mutation de novo dans le gène EAAT1 (SLC1A3). Ce gène [4] Lee H, Wang H, Jen JC, Sabatti C, Baloh RW, Nelson SF. A novel
localisé en 5p13 code pour un transporteur de glutamate. Une mutation in KCNA1 causes episodic ataxia without myokymia. Hum
seconde mutation de ce gène responsable d’un défaut de Mutat 2004;24:536.
recapture de glutamate a été identifiée dans une famille présen- [5] Shook SJ, Mamsa H, Jen JC, Baloh RW, Zhou L. Novel mutation in
tant une ataxie épisodique [46]. Cependant, l’analyse des gènes KCNA1 causes episodic ataxia with paroxysmal dyspnea. Muscle
CACNB4 et EAAT1 chez d’autres cas d’ataxie épisodique sans Nerve 2008;37:399-402.
mutation dans CACNA1A n’a pas mis en évidence de mutation, [6] Poujois A, Antoine JC, Combes A, Touraine RL. Chronic
ce qui suggère que ces deux gènes sont peu impliqués [47]. neuromyotonia as a phenotypic variation associated with a new muta-
L’EA7 a été rapportée dans une seule famille présentant un tion in the KCNA1 gene. J Neurol 2006;253:957-9.
phénotype proche de l’EA2, mais sans nystagmus intercritique, [7] Demos MK, Macri V, Farrell K, Nelson TN, Chapman K, Accili E, et al.
et non liée à CACNA1A [48]. Une localisation en 19q13 a été A novel KCNA1 mutation associated with global delay and persistent
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Laboratoire de génétique, APHP-Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
K. Vahedi, Praticien hospitalier.
Service de neurologie, APHP-Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
E. Tournier-Lasserve, Chef de service.
Laboratoire de génétique, APHP-Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Riant F., Vahedi K., Tournier-Lasserve E. Ataxies épisodiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Neurologie, 17-066-A-20, 2011.
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Neurologie
Ataxies épisodiques ¶ 17-066-A-20
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
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