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G Model

MONRHU-425; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS


Revue du rhumatisme monographies xxx (2017) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Thérapeutiques ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde : en


association à des traitements de fond conventionnels ou en
monothérapie ?
Targeted therapies in rheumatoid arthritis: Combination with conventional
synthetic disease modifying antirheumatic drugs or monotherapy?
Matthieu Lavielle a,b,∗ , Maxime Dougados a,b,c
a
Université Paris-Descartes, 75014 Paris, France
b
Département de rhumatologie, hôpital Cochin, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France
c
Inserm (U1153), épidémiologie clinique et biostatistiques, PRES Sorbonne Paris-Cité, 75014 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : L’expansion récente du nombre de thérapeutiques ciblées disponibles ou prochainement disponibles pour
Accepté le 26 octobre 2017 le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) multiplie les possibilités de stratégies thérapeutiques
Disponible sur Internet le xxx dans cette maladie. Les recommandations pour le traitement de la PR actuellement en vigueur conseillent
une stratégie additive en commençant par un traitement de fond synthétique conventionnel (csDMARD)
Mots clés : si possible le méthotrexate (MTX), puis en cas d’efficacité insuffisante l’ajout d’une thérapeutique ciblée.
Polyarthrite rhumatoïde Cependant, les registres de patients sous biothérapie montrent que ces nouveaux traitements sont en réa-
Traitements de fond
lité prescrits en monothérapie dans environ 30 % des cas. Ceci peut s’expliquer par une mauvaise adhésion
Monothérapie
au MTX le plus souvent liée à une intolérance mineure conduisant les patients ou les rhumatologues à
arrêter le traitement. Les contre-indications et les effets indésirables sévères du MTX sont en effet très
rares. Il est donc important de connaître les avantages et les inconvénients de l’utilisation des thérapeu-
tiques ciblées en monothérapie par rapport à leur utilisation en association aux csDMARDs. Dans cette
revue, après avoir rappelé les différentes situations au cours desquelles une thérapeutique ciblée peut
être prescrite en monothérapie, nous nous efforcerons de présenter les différents éléments à considérer
lorsqu’une thérapeutique ciblée doit être prescrite en monothérapie. Ainsi, en se basant sur les données
de la littérature, les notions d’efficacité, de tolérance, d’immunogénicité, d’adhésion thérapeutique et de
coût seront successivement discutées.
© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Rhumatologie.

a b s t r a c t

Keywords: Recent expansion of available or soon available targeted therapies for treatment of rheumatoid arthritis
Rheumatoid arthritis (RA) enhance the possibilities of therapeutic strategies in this disease. Current guidelines for manage-
Disease modifying antirheumatic drugs ment of RA recommend an “add-on” strategy starting with a conventional synthetic disease modifying
Monotherapy antirheumatic drug (csDMARD) if possible methotrexate (MTX) and, if response to MTX is insufficient,
adding a targeted therapy. Nonetheless, a third of patients for whom a biologic DMARD is prescribed
take it in absence of concurrent csDMARD therapy. This may be explained by poor adherence to MTX due
to minor intolerance leading patients or rheumatologists to stop treatment. Indeed, contraindications
or severe side effects of MTX are very rare. Thus, it is important to know advantages and disavantages
of using targeted therapies in monotherapy by comparison with the combination with a csDMARD. In
this review, after reviewing the different situations for which targeted therapies could be prescribed in

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : matthieu.lavielle@wanadoo.fr (M. Lavielle).

https://doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.11.001
1878-6227/© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Rhumatologie.

Pour citer cet article : Lavielle M, Dougados M. Thérapeutiques ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde : en asso-
ciation à des traitements de fond conventionnels ou en monothérapie ? Revue du rhumatisme monographies (2017),
https://doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.11.001
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2 M. Lavielle, M. Dougados / Revue du rhumatisme monographies xxx (2017) xxx–xxx

monotherapy, we will discuss the different elements to consider when a targeted therapy has to be
prescribed in monotherapy. Thus, evidence based data on efficacy, tolerance, immunogenicity, medication
adherence and cost will be succesively provided.
© 2017 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Société Française de Rhumatologie.

1. De quoi parle-t-on ? 2. Pourquoi en parle-t-on ?

Dans cette revue, nous allons essayer d’évaluer les avantages Nous allons voir ici les différents arguments que l’on peut mettre
et les inconvénients d’utiliser les nouveaux traitements de la en avant pour justifier ou non l’utilisation des thérapeutiques
polyarthrite rhumatoïde de manière isolée (monothérapie) ou en ciblées en monothérapie. Outre ces raisons médicales que nous
association avec des traitements de fond synthétiques convention- allons voir, il faudra toujours garder à l’esprit qu’il est tentant pour
nels (csDMARDs). les firmes pharmaceutiques en charge des thérapeutiques ciblées
On entendra ici par nouveaux traitements toutes les thérapeu- de promouvoir la notion de monothérapie.
tiques ciblées que ce soit des biothérapies (anti-TNF, anti-IL-6, On peut résumer ces arguments à 5 niveaux.
anti-CD 20, anti-IL61, CTLA4-Ig) ou des petites molécules (Janus-
kinase inhibitors).
On entendra par traitements de fond synthétiques conven- 2.1. Une meilleure efficacité ?
tionnels les molécules telles que le méthotrexate (MTX), la
salazopyrine, le léflunomide. . . Selon la situation clinique, on pourrait vouloir la réponse à cette
Nous voudrions insister surtout ici sur les différentes situations question à deux niveaux :
cliniques durant lesquelles on peut envisager d’utiliser ces théra-
peutiques ciblées en monothérapie. Ces situations sont résumées
• est-ce qu’une thérapeutique ciblée est plus efficace lorsqu’elle
sur la Fig. 1. On peut envisager 4 situations cliniques :
est utilisée en monothérapie par rapport à une association à un
csDMARD ? Ceci serait notamment un argument pour utiliser
• l’utilisation d’emblée d’une thérapeutique ciblée chez un patient d’emblée une thérapeutique ciblée ;
• est-ce qu’une thérapeutique ciblée n’est pas moins efficace
n’ayant jamais reçu (« naïf ») de csDMARD ;
• le remplacement (« switch ») d’un csDMARD par une thérapeu- lorsqu’elle est utilisée en monothérapie par rapport à une associa-
tique ciblée en monothérapie ; tion à un csDMARD ? Ceci serait notamment un argument pour
• l’addition (« add-on » en anglais) d’une thérapeutique ciblée à un remplacer un csDMARD par une thérapeutique ciblée en cas de
csDMARD pendant quelques semaines, puis (généralement quand réponse inadéquate ou d’une intolérance modérée à un csDMARD.
la situation clinique est acceptable) arrêt du csDMARD ;
• la quatrième situation est identique à la troisième mais au lieu
2.2. Une meilleure tolérance ?
d’arrêter brutalement le csDMARD, on en diminue la posologie
progressivement jusqu’à arrêt total (notion de « Tapering » pour Ici encore, on peut vouloir répondre à cette question à deux
nos collègues anglo-saxons). niveaux :

• chez un patient naïf de tout csDMARD, est-ce que la thérapeu-


tique ciblée utilisée en monothérapie est mieux tolérée qu’en
association à un csDMARD ?
• chez un patient sous csDMARD et nécessitant une thérapeutique
ciblée, est-ce que l’association (la combinaison) des deux traite-
ments est moins bien tolérée que le remplacement du csDMARD
par la thérapeutique ciblée. Cette situation est en fait la plus fré-
quente et la plus intéressante à considérer. Le csDMARD le plus
utilisé est le MTX. Outre les événements indésirables sérieux
(pneumopathie par exemple) mais rares, il est souvent rapporté
par les patients une intolérance mineure ne justifiant pas l’arrêt
du traitement mais. . . le « souhait » de l’arrêt (notamment en rai-
son de nausée, d’écœurement). Ici, on voudrait savoir si l’arrêt du
MTX entraîne notamment la disparition de ces événements indé-
sirables dits mineurs mais qui peuvent altérer la qualité de vie
des patients.

2.3. Une moindre immunogénicité ?

Ici, on peut se demander si l’utilisation d’une thérapeu-


tique ciblée en association à un csDMARD permet de réduire
l’immunogénicité de cette thérapeutique ciblée, c’est-à-dire la for-
Fig. 1. Situations cliniques d’utilisation des thérapeutiques ciblées de la polyarthrite
mation d’anticorps neutralisants dirigés contre cette thérapeutique
rhumatoïde en monothérapie. ciblée par rapport à l’utilisation en monothérapie.

Pour citer cet article : Lavielle M, Dougados M. Thérapeutiques ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde : en asso-
ciation à des traitements de fond conventionnels ou en monothérapie ? Revue du rhumatisme monographies (2017),
https://doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.11.001
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2.4. Une meilleure acceptabilité/adhésion ? progression à 6 mois, 1 an et 2 ans chez les patients qui avaient
reçu la combinaison ADA + MTX que chez les patients en mono-
S’il est évident que l’envie d’un patient sera de prendre le thérapie. Pratiquement 50 % des patients traités par l’association
moins de médicaments possible, on peut également se poser la ADA + MTX étaient en rémission à 2 ans (DAS 28 < 2,6), ce qui est
question si, au cours de la polyarthrite rhumatoïde, une thérapeu- environ 2 fois plus que dans les groupes monothérapie. Dans l’étude
tique ciblée administrée en monothérapie a pour conséquence une GO-BEFORE [4], le golimumab (GOLI) 100 mg en monothérapie
meilleure adhésion du patient en comparaison à son administra- faisait aussi bien que le MTX en monothérapie mais l’association
tion en association à un csDMARD. Par meilleure adhésion, nous ne GOLI + MTX était plus efficace que le MTX seul. Les proportions
nous référons pas ici au taux de maintenance thérapeutique qui de patients atteignant une réponse ACR 50 à 6 mois étaient de
est liée en priorité aux concepts d’efficacité et de tolérance à long 38,5 %, 33,1 % et 29,4 % respectivement pour les groupes GOLI + MTX,
terme mais plutôt à la non-prise médicamenteuse (oublis, arrêt) GOLI 100 mg seul et MTX seul. En terme d’efficacité structurale,
sans concertation avec l’équipe rhumatologique. l’association GOLI + MTX était associée à une moindre progression
structurale à 1 an selon le score de Sharp modifié que le MTX ou
le GOLI en monothérapie [5] et ces résultats étaient maintenus à
2.5. Un moindre coût ?
2 ans [6].
Concernant les autres biomédicaments non anti-TNF, l’étude
En tenant compte non seulement du coût direct des médica-
AVERT [7] a évalué l’efficacité de l’abatacept SC (ABA) associé ou
ments mais également du coût indirect, est-ce que l’utilisation des
non au MTX en comparaison au MTX en monothérapie. Les patients
thérapeutiques ciblées en monothérapie est plus (ou moins) oné-
en rémission selon le DAS à 12 mois entraient dans une période
reuse que son utilisation en association à un csDMARD. Ici, il faudra
de 12 mois au cours de laquelle les traitements étaient arrêtés.
notamment prendre en compte par exemple la prise en charge d’un
L’ABA était arrêté d’un coup et le MTX et les corticoïdes étaient
malade moins bien contrôlé par la monothérapie ou au contraire la
arrêtés progressivement sur un mois. Les patients qui n’étaient pas
prise en charge d’un événement indésirable à cause de l’association
en rémission à 12 mois quittaient l’étude. À 12 mois, 60,9 % des
de thérapeutiques.
patients du groupe ABA + MTX étaient en rémission contre seule-
ment 45,2 % des patients du groupe MTX seul (p = 0,010). Dans le
3. Quelles en sont les preuves ? groupe ABA en monothérapie, la proportion de patients en rémis-
sion à 12 mois était similaire à celle des patients du groupe MTX
3.1. En termes d’efficacité en monothérapie (42,5 % vs 45,2 %). Cependant, au cours du temps,
cette proportion était numériquement plus élevée dans le groupe
L’efficacité symptomatique à court terme peut être évaluée dans ABA monothérapie à la plupart des autres temps. Cette étude a, par
les essais thérapeutiques comparatifs dans deux situations cli- ailleurs, montré un effet rémanent de l’ABA puisqu’une proportion
niques différentes selon que le patient soit naïf ou non de csDMARD. importante de patients traités par ABA seul ou en association au
Les conclusions de ces études selon ces deux grandes situations sont MTX étaient en rémission sans traitement à 6 mois de l’arrêt des
résumées dans le Tableau 1. traitements. Cette étude montre donc l’efficacité de l’ABA mono-
L’évaluation des thérapeutiques ciblées en monothérapie versus thérapie dans la PR récente qui est comparable à celle du MTX.
en association à un csDMARD chez des malades naïfs de csDMARD Cependant, l’association au MTX semble être la stratégie la plus
s’est toujours faite en prenant le méthotrexate comme csDMARD. efficace. Le tocilizumab (TCZ) a également été évalué dans la PR
Aucune étude n’a montré la supériorité de l’utilisation des thé- récente naïve de MTX dans l’étude FUNCTION [8]. Le taux de rémis-
rapeutiques ciblées en monothérapie par rapport à leur utilisation sion à 6 mois selon le DAS 28-VS était significativement plus élevé
en association au méthotrexate. chez les patients recevant l’association TCZ + MTX et TCZ + placebo
En revanche, il a pu être noté une meilleure efficacité à que chez les patients recevant MTX + placebo (45 % et 39 % vs 15 % ;
court terme de l’association de ces traitements en comparaison à p < 0,0001). Bien que l’étude n’était pas faite pour comparer les
l’utilisation de la thérapeutique ciblée en monothérapie. différents bras recevant le TCZ, le groupe TCZ + MTX a montré les
Ainsi, l’étude TEMPO [1,2] a comparé l’étanercept (ETN) et meilleurs résultats sur tous les critères d’efficacité notamment par
le méthotrexate (MTX) en monothérapies à la combinaison rapport au groupe TCZ + placebo. Chez des patients atteints de PR
ETN + MTX chez des patients PR en échec d’au moins un traite- récente naïfs de MTX, l’étude U-ACT-EARLY [9] a rapporté des taux
ment de fond conventionnel autre que le MTX. À deux ans, une similaires de rémission prolongée à 2 ans avec le TCZ en monothé-
réponse ACR 50 était atteinte chez 86 % des patients du groupe rapie et le TCZ en association au MTX (84 et 86 %, respectivement,
« combinaison » contre 75 % dans le groupe ETN monothérapie vs 44 % pour le MTX en monothérapie).
et 71 % dans le groupe MTX monothérapie (p < 0,01 ; ETN + MTX En ce qui concerne les petites molécules anti-JAK, l’étude ORAL
vs ETN ou MTX monothérapie). Par ailleurs, on observait une Start [10] a montré chez des patients naïfs de MTX, un taux de
progression radiographique significativement moins importante réponse ACR 70 à 6 mois de 25,5 % et 37,7 % pour le tofacitinib
dans le groupe ETN + MTX (p < 0,05) en comparaison aux groupes (TOFA) en monothérapie à 5 mg et 10 mg respectivement contre
« monothérapie ». En outre, la progression radiographique était 12 % pour le MTX en monothérapie (p < 0,001). Nous ne disposons
significativement plus faible dans le groupe ETN monothérapie pas d’étude permettant d’évaluer le bénéfice du traitement com-
que dans le groupe MTX monothérapie (p < 0,05). Dans l’étude biné TOFA + MTX par rapport au TOFA en monothérapie. L’étude
PREMIER (lettres capitales SVP) [3], après 1 an de traitement, RA-BEGIN [11] a montré que chez des patients naïfs de MTX, le
une réponse ACR 50 était atteinte par 62 % des patients sous baricitinib (BARI) en monothérapie était supérieur au MTX. Le taux
traitement combiné adalimumab (ADA) + MTX, 41 % des patients de réponse ACR 20 à 24 semaines était de 77 % pour le BARI en
sous ADA monothérapie et 46 % des patients sous MTX mono- monothérapie et 62 % pour le MTX en monothérapie (p ≤ 0,001). Ce
thérapie (p < 0,001 pour monothérapie versus combinaison). Il résultat se maintenait avec des critères d’efficacité plus « durs » :
n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les 60 % vs 43 % de réponse ACR 50, 42 % vs 21 % de réponse ACR 70 et
bras ADA monothérapie et MTX monothérapie. Cette réponse 40 % vs 24 % de rémission selon le DAS28-CRP à 24 semaines
ACR 50 était maintenue à 2 ans de traitement, 59 % dans le groupe (p ≤ 0,05 vs MTX). Des résultats similaires étaient observés avec
ADA + MTX vs 37 % dans le groupe ADA vs 43 % dans le groupe l’association BARI + MTX. La progression radiographique était dimi-
MTX. Sur le plan structural, il y avait significativement moins de nuée dans les 2 groupes BARI en comparaison au groupe MTX

Pour citer cet article : Lavielle M, Dougados M. Thérapeutiques ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde : en asso-
ciation à des traitements de fond conventionnels ou en monothérapie ? Revue du rhumatisme monographies (2017),
https://doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.11.001
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4 M. Lavielle, M. Dougados / Revue du rhumatisme monographies xxx (2017) xxx–xxx

Tableau 1
Synthèse de l’efficacité symptomatique à court terme des thérapeutiques ciblées de la polyarthrite rhumatoïde en association à un csDMARD ou en monothérapie chez des
patients naïfs de csDMARDs (csDMARD-naïfs) (a) et chez des patients en insuffisance de réponse aux csDMARDs (csDMARD-IR) (b).

(a) csDMARD-naïfs (thérapeutique ciblée + csDMARD versus thérapeutique ciblée monothérapie versus csDMARD monothérapie)
Biologique anti-TNF
Infliximab (IFX) Pas de donnée
Etanercept (ETN) ETN+MTX > ETNmono = MTXmono (1,2)
Adalimumab (ADA) ADA+MTX > ADAmono = MTXmono (3)
Golimumab (GOLI) GOLI+MTX > GOLImono = MTXmono (4)
Certolizumab pegol (CTZ) Pas de donnée
Biologique non anti-TNF
Abatacept (ABA) ABA+MTX > ABAmono = MTXmono (7)
Tocilizumab (TCZ) TCZ+MTX > TCZmono > MTXmono (8)
Rituximab (RTX) Pas de donnée
Anti-JAK
Tofacitinib (TOFA) TOFAmono > MTXmono (10) (pas de donnée pour TOFA+MTX vs TOFAmono )
Baricitinib (BARI) BARI+MTX = BARImono > MTXmono (11)
(b) csDMARD-IR (ajout au csDMARD [« Add-on »] versus remplacement du csDMARD par la thérapeutique ciblée (« switch »)
Biologique anti-TNF
Infliximab (IFX) IFX+MTX > IFXmono (12)
Etanercept (ETN) ETN+MTX > ETNmono (14)
Adalimumab (ADA) Pas de donnée
Golimumab (GOLI) GOLI+MTX > GOLImono (18)
Certolizumab pegol (CTZ) Pas de donnée
Biologique non anti-TNF
Abatacept (ABA) Pas de donnée
Tocilizumab (TCZ) TCZ+MTX ≥ TCZmono (21)
Rituximab (RTX) RTX+MTX > RTXmono (19)
Anti-JAK
Tofacitinib (TOFA) TOFA+MTX > TOFAmono (23)
Baricitinib (BARI) Pas de donnée

seul avec une différence significative uniquement pour le groupe contraire, il vaut mieux poursuivre le MTX. L’adalimumab (ADA) en
BARI + MTX. monothérapie a également été étudié chez des patients en échec
L’évaluation des thérapeutiques ciblées en monothérapie chez d’un traitement de fond conventionnel [16]. Tous les schémas de
des malades imparfaitement contrôlés par un traitement de fond doses ont montré des taux de réponse ACR 20 à 6 mois significative-
synthétique conventionnel (généralement le méthotrexate) s’est ment plus élevés que le placebo confirmant qu’en cas d’insuffisance
faite dans plusieurs études où la thérapeutique ciblée a été ajou- de réponse au MTX, la stratégie de « switch » pour l’ADA en monothé-
tée au MTX (« add-on strategy » de nos collègues anglosaxons) en rapie est possible mais il n’y avait pas de comparaison à la stratégie
comparaison à un groupe de malades où la thérapeutique ciblée a « add-on » dans cette étude. Des résultats similaires sont disponibles
remplacé le MTX (« switch strategy » de nos collègues anglosaxons). pour le certolizumab pegol (CTZ). Son efficacité en monothérapie
Dans l’étude de Maini et al. en 1998 [12], les patients en insuf- a été étudiée dans l’étude FAST4WARD [17]. À 6 mois, le groupe
fisance de réponse au MTX traités par l’association infliximab CTZ monothérapie montrait une réponse ACR 20 significativement
(IFX) + MTX montraient une plus longue durée de réponse que les plus grande que le groupe placebo (45,5 % vs 9,3 % ; p < 0,001)
patients traités par IFX en monothérapie. Van Riel et al. ont mon- mais nous ne disposons pas d’étude comparant le CTZ monothéra-
tré, en 2006, dans l’étude ADORE [13], étude ouverte de courte pie à l’association CTZ + MTX. L’étude GO-FORWARD [18] a étudié
durée, que chez des patients en échec du MTX, l’étanercept (ETN) en l’efficacité du golimumab (GOLI) chez des patients en échec du
monothérapie pendant 4 mois faisait aussi bien que l’ajout de l’ETN MTX. La proportion de répondeurs ACR 20 dans le groupe GOLI
au MTX. Mais la faible durée de l’étude peut expliquer l’absence monothérapie (44,4 %) n’était pas statistiquement significative-
de différence entre les deux stratégies. En effet, une étude japo- ment différente de celle du groupe MTX monothérapie (33,1 %)
naise [14] comparant l’efficacité de la poursuite ou de l’arrêt du (p = 0,059) même si l’on observait une tendance. Par contre, la pro-
MTX lors de l’initiation de l’ETN chez des patients insuffisamment portion de répondeur ACR 20 dans les groupes GOLI + MTX (55,6 %)
répondeurs au MTX a montré de meilleurs résultats cliniques et était plus élevée que dans le groupe MTX monothérapie.
structuraux à 52 semaines et à 104 semaines avec la poursuite de Concernant les autres thérapeutiques ciblées non anti-TNF, le
l’association qu’avec la monothérapie par ETN. Dans l’étude CAMEO premier essai thérapeutique ayant abouti à l’AMM du rituximab
[15], des patients en échec du MTX ont reçu 6 mois de l’association (RTX) dans la PR [19] a montré un taux de réponse ACR 20 à
ETN + MTX avant d’être randomisé en deux groupes, soit poursuite 6 mois de 65 % dans le groupe RTX en monothérapie, 73 % dans
ETN + MTX soit ETN en monothérapie. Entre le 6e et le 12e mois, le groupe RTX en association au MTX contre 38 % dans le groupe
le DAS 28 est resté stable pour le groupe ETN + MTX et a augmenté MTX seul (p = 0,025 et p = 0,003 respectivement en comparaison
légèrement pour le groupe ETN monothérapie. Une analyse en sous- au MTX seul). Cette étude montrait donc l’efficacité du RTX en
groupe a montré que les patients qui étaient en faible activité (LDA) monothérapie ou en association au MTX chez des patients en
à 6 mois de ETN + MTX avaient une activité de maladie similaire échec du MTX avec une tendance à une meilleure efficacité de
à 12 mois qu’ils poursuivent la bithérapie ou bien qu’ils passent l’association. Chez des patients en réponse inadéquate au MTX,
à la monothérapie. À l’inverse, les patients qui n’étaient pas en l’étude de phase 2 CHARISMA [20] suggérait que l’association TCZ
LDA à 6 mois voyaient leur DAS 28 augmenter entre 6 et 12 mois (4 ou 8 mg/kg/4 semaines) + MTX était plus efficace que le TCZ
pour ceux qui passaient à la monothérapie alors que ceux qui res- en monothérapie. À 16 semaines, 34 % des patients sous TCZ
taient sous bithérapie continuaient à améliorer leur DAS 28 entre 8 mg/kg + MTX étaient en rémission contre seulement 17 % des
6 et 12 mois. Cette étude montre donc qu’après une période de patients traités par TCZ 8 mg/kg en monothérapie et 8 % des patients
6 mois d’association ETN + MTX, il est possible d’arrêter le MTX sous MTX en monothérapie. L’étude ACT-RAY [21] a comparé, chez
si les patients sont en rémission ou en faible activité. Dans le cas des patients insuffisamment répondeurs au MTX, l’ajout du TCZ

Pour citer cet article : Lavielle M, Dougados M. Thérapeutiques ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde : en asso-
ciation à des traitements de fond conventionnels ou en monothérapie ? Revue du rhumatisme monographies (2017),
https://doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.11.001
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8 mg/kg toutes les 4 semaines à l’arrêt du MTX et la mise sous surtout un problème pour les anticorps monoclonaux anti-TNF et a
TCZ en monothérapie. L’évaluation du taux de rémission selon le été très étudiée pour l’adalimumab. Dans plusieurs études, l’ajout
DAS à 6 mois a montré une absence de différence statistiquement de MTX était associé à un plus faible risque d’immunogénicité
significative entre les 2 stratégies. L’étude structurale n’a pas non de l’adalimumab. Ainsi, des anticorps anti-adalimumab ont été
plus montré de différence entre les 2 schémas. Dans cette étude détectés chez 12 % des patients recevant du MTX en association
d’une durée de 2 ans, quand bien même il n’y ait pas eu de dif- à l’adalimumab contre 38 % chez les patients en monothérapie
férence statistique significative entre les deux groupes (« add-on » [30]. Une autre étude, publiée en 2011 [31], a montré que 38 %
versus « switch »), il y avait une tendance en faveur du maintien des patients traités par adalimumab pour une PR ayant déve-
du MTX (« add-on ») par rapport au groupe qui avait arrêté le MTX loppé des anticorps antimédicament arrêtaient leur traitement
(« switch »). Enfin, nous disposons pour le TCZ de l’étude ADACTA pour échec thérapeutique contre seulement 14 % des patients sans
[22], étude face-face comparant l’efficacité de deux biologiques en anticorps (p < 0,001). L’essai CONCERTO a montré un effet dose-
monothérapie le TCZ et l’ADA chez des patients chez qui le MTX ne dépendant du MTX sur l’immunogénicité de l’adalimumab [25]
pouvait être poursuivi. La baisse de DAS 28 observée à 6 mois était avec une proportion de patients immunisés identique (6 %) dans
en moyenne significativement plus importante avec le TCZ (−3,3) les groupes recevant 10 ou 20 mg de MTX par semaine contre
qu’avec l’ADA (−1,8) démontrant la supériorité du TCZ en monothé- 21 % et 13 % dans les groupes recevant respectivement 2,5 et
rapie par rapport à l’ADA en monothérapie. En termes d’efficacité, 5 mg de MTX par semaine. Par ailleurs, plus les posologies de MTX
le TCZ apparaît donc comme une biothérapie de choix lorsqu’un augmentaient, plus les concentrations sériques d’adalimumab aug-
traitement en monothérapie par biologique se discute. mentaient faisant évoquer un très probable rôle du MTX sur la
Le tofacitinib a été évalué chez des patients en insuffisance de pharmacocinétique de l’adalimumab possiblement via la diminu-
réponse au MTX dans l’étude ORAL Strategy [23]. Dans cette étude tion de ces anticorps anti-adalimumab. Pour d’autres biothérapies
de non-infériorité, l’ajout du TOFA au MTX était comparé à l’ajout de telles que l’étanercept ou encore le tocilizumab, l’immunogénicité
l’ADA au MTX et au « switch » du MTX par le TOFA en monothérapie. est beaucoup plus accessoire et ne semble pas constituer un pro-
À 6 mois, les taux de réponse ACR 50 étaient de 46 %, 44 % et 38 % blème en pratique courante, ces biomédicaments étant pas ou peu
respectivement pour les groupes TOFA + MTX, ADA + MTX et TOFA immunogènes avec des anticorps qui ne sont pas neutralisants.
en monothérapie montrant une équivalence des deux stratégies
« add-on » qui apparaissaient plus efficaces que le « switch » du MTX
par le TOFA en monothérapie. Nous ne disposons pas d’étude du
3.4. En termes d’adhésion au traitement
même type pour le baricitinib.
Nous ne disposons pas d’étude randomisée contrôlée évaluant
3.2. En termes de tolérance
l’adhésion aux thérapeutiques ciblées selon qu’elles sont prescrites
en monothérapie ou en association à un csDMARD. En utilisant
De manière générale, toutes ces études n’ont pas réussi à
les bases de données Medicaid (1995–2004), une étude publiée
démontrer une moins bonne tolérance de l’association thérapeu-
en 2007 [32] a évalué de manière rétrospective, l’adhésion théra-
tique par rapport à la monothérapie si ce n’est une moindre
peutique à différents régimes de traitements de fond à partir des
fréquence d’élévation des transaminases à un taux modéré avec
données de dispensation des pharmacies durant les nouveaux épi-
la monothérapie dans certaines études [21]. Une méta-analyse
sodes d’utilisation de DMARDs biologiques ou conventionnels. Dans
publiée récemment [24] a confirmé que l’utilisation du MTX en
cette étude, les patients sous MTX + IFX, MTX + ETN, MTX + ADA
association à un biologique n’augmentait pas le risque d’effets indé-
étaient moins adhérents que les patients sous MTX seul. Les
sirables graves, d’infections sévères ou de décès par rapport à la
patients sous IFX, ETN ou ADA en monothérapie étaient plus adhé-
monothérapie par biologique. Dans l’essai CONCERTO[25] compa-
rents que les patients sous MTX seul. Ces résultats sont à interpréter
rant des dosages croissants de MTX en association à l’ADA, il n’était
avec prudence en raison du caractère rétrospectif de l’étude et de la
pas observé d’augmentation de fréquence d’effets indésirables avec
manière avec laquelle était mesurée l’adhésion, en effet les données
l’augmentation des posologies de MTX à l’exception d’une ten-
de dispensation des pharmacies ne sont pas forcément le meilleur
dance à l’augmentation des effets indésirables infectieux. Il n’y
reflet de l’adhésion au traitement.
avait pas notamment d’augmentation significative de la fréquence
d’élévation des transaminases avec l’augmentation des doses de
MTX. Cet essai montre par ailleurs que la posologie de MTX à 10 mg
par semaine semble suffisante en termes d’efficacité en association 3.5. En termes de coût
à l’ADA. De plus, à notre connaissance, aucune étude comparant la
stratégie additionnelle (« add-on ») à la stratégie de remplacement Les études pharmacoéconomiques [33] montrent que chez des
(« switch ») n’a pu démontrer la disparition des effets secondaires patients naïfs de csDMARDs, l’utilisation d’un biologique en pre-
dits modérés du MTX à l’arrêt de celui-ci. Cependant, il est globa- mière intention est plus onéreuse que l’utilisation d’un csDMARD
lement admis que les effets secondaires modérés du MTX sont liés comme le MTX. En revanche, chez des patients en échec du MTX,
à la dose prescrite [26]. l’ajout d’un biologique présente un meilleur rapport coût-efficacité
que la poursuite du MTX permettant le plus souvent de mettre
3.3. En termes d’immunogénicité le patient en rémission ou faible activité. Une fois cet objectif
atteint grâce au traitement combiné il est envisageable de dimi-
Certains auteurs suggèrent que des anticorps antibiomédica- nuer le traitement biologique (diminution de dose ou espacement)
ment (antidrug antibodies) pourraient aboutir à une réduction avec comme conséquence une diminution des coûts tout en main-
de la concentration sérique de ces biomédicaments et ainsi à tenant une efficacité [34]. À notre connaissance, il n’y a pas eu
une diminution de leur efficacité [27,28] bien que l’association d’étude évaluant les coûts directs et indirects des deux stratégies
entre ces anticorps et l’efficacité des traitements apparaisse (monothérapie versus association). Toutefois, à l’heure actuelle, et
variable [29]. Dans ces études, un plus grand risque de réactions éventuellement pour des raisons de coût, il n’est pas recommandé
d’hypersensibilité et d’arrêt du traitement a aussi été rapporté de débuter par une thérapeutique ciblée mais par un traitement
chez les patients ayant des anticorps antimédicaments par rap- conventionnel avec en priorité le MTX qui est la stratégie préconi-
port à ceux n’en ayant pas. En pratique, l’immunogénicité est sée par nos autorités de santé.

Pour citer cet article : Lavielle M, Dougados M. Thérapeutiques ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde : en asso-
ciation à des traitements de fond conventionnels ou en monothérapie ? Revue du rhumatisme monographies (2017),
https://doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.11.001
G Model
MONRHU-425; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS
6 M. Lavielle, M. Dougados / Revue du rhumatisme monographies xxx (2017) xxx–xxx

4. Conclusion randomised, active-controlled AVERT study of 24 months, with a 12-month,


double-blind treatment period. Ann Rheum Dis 2015;74:19–26.
[8] Burmester GR, Rigby WF, van Vollenhoven RF, et al. Tocilizumab in early pro-
Les deux principales questions qui se posent à l’heure actuelle gressive rheumatoid arthritis: Function, a randomised controlled trial. Ann
sont : Rheum Dis 2016;75:1081–91.
[9] Bijlsma JWJ, Welsing PMJ, Woodworth TG, et al. Early rheumatoid arthritis
treated with tocilizumab, methotrexate, or their combination (U-Act-Early): a
• l’intérêt de l’utilisation des thérapeutiques ciblées chez des multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, strategy trial. Lancet
malades ayant une contre-indication (par exemple désir de gros- 2016;388:343–55.
[10] Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheu-
sesse) ou une intolérance ayant motivé l’arrêt du méthotrexate ; matoid arthritis. N Engl J Med 2014;370:2377–86.
• l’intérêt d’arrêter le méthotrexate ou d’en diminuer la posologie [11] Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate,
chez les malades qui initient une thérapeutique ciblée. or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior
disease-modifying antirheumatic drug treatment: baricitinib in patients with
early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2017;69:506–17.
À l’heure actuelle, nous avons assez de preuves pour assurer [12] Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Therapeutic efficacy of multiple intra-
venous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody
que nombre de traitements peuvent être administrés en monothé-
combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthri-
rapie en cas d’impossibilité de poursuivre le traitement de fond tis Rheum 1998;41:1552–63.
conventionnel. [13] van Riel PLCM, Taggart AJ, Sany J, et al. Efficacy and safety of combination eta-
Par contre, dès lors qu’un traitement de fond conventionnel nercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid
arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann
est en cours mais insuffisant pour contrôler de manière optimale Rheum Dis 2006;65:1478–83.
la maladie, il semble qu’il faille recommander la stratégie d’ajout [14] Kameda H, Kanbe K, Sato E, et al. Continuation of methotrexate resulted in
(« add-on ») et poursuivre le traitement de fond conventionnel better clinical and radiographic outcomes than discontinuation upon starting
etanercept in patients with rheumatoid arthritis: 52-week results from the
en association à la thérapeutique ciblée. De même, si un traite- JESMR study. J Rheumatol 2011;38:1585–92.
ment de fond conventionnel a été arrêté il y a plusieurs années [15] Pope JE, Haraoui B, Thorne JC, et al. The Canadian methotrexate and etanercept
pour une efficacité jugée insuffisante, il semble intéressant de le outcome study: a randomised trial of discontinuing versus continuing metho-
trexate after 6 months of etanercept and methotrexate therapy in rheumatoid
reprendre en association à la thérapeutique ciblée plutôt que de arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:2144–51.
prescrire la thérapeutique ciblée en monothérapie. Toutefois, en [16] van de Putte LBA, Atkins C, Malaise M, et al. Efficacy and safety of adalimu-
cas d’intolérance modérée du traitement de fond conventionnel et mab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous
disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis
en se basant sur une décision partagée avec le patient, il est pos-
2004;63:508–16.
sible d’essayer d’arrêter le traitement de fond conventionnel en [17] Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, et al. Efficacy and safety
sachant qu’en pratique quotidienne la diminution progressive de of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheuma-
toid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the
la posologie est plus souvent préférée à son arrêt brutal.
FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009;68:805–11.
[18] Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody
to tumour necrosis factor given by monthly subcutaneous injections, in active
Déclaration de liens d’intérêts rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the Go-Forward study. Ann
Rheum Dis 2009;68:789–96.
Matthieu Lavielle déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. [19] Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted
therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med
Maxime Dougados a reçu des honoraires pour ses actions de 2004;350:2572–81.
conseil et/ou sa participation à des symposiums organisés par : Pfi- [20] Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, et al. Double-blind randomized controlled
zer, Abbvie, Roche, Lilly, UCB, BMS, Merck, Janssen, Celgene et son clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in Euro-
pean patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to
service a reçu des bourses de recherche de la part de : Pfizer, Abbvie, methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54:2817–29.
Roche, Lilly, UCB, BMS, Merck, Janssen et Celgene. [21] Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al. Adding tocilizumab or switching to
tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week
symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy
Références trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis 2013;72:43–50.
[22] Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus
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with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 1541–50.
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[2] van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, et al. Comparison of eta- therapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in
nercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind,
arthritis: 2-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a head-to-head, randomised controlled trial. Lancet Lond Engl 2017;390:457–68.
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center, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with rheumatoid arthritis treated with bDMARDs: a systematic literature review
adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab and meta-analysis. RMD Open 2017;3:e000352.
alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had [25] Burmester G-R, Kivitz AJ, Kupper H, et al. Efficacy and safety of ascen-
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Pour citer cet article : Lavielle M, Dougados M. Thérapeutiques ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde : en asso-
ciation à des traitements de fond conventionnels ou en monothérapie ? Revue du rhumatisme monographies (2017),
https://doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.11.001
G Model
MONRHU-425; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS
M. Lavielle, M. Dougados / Revue du rhumatisme monographies xxx (2017) xxx–xxx 7

[31] Bartelds GM, Krieckaert CLM, Nurmohamed MT, et al. Development of anti- [33] Fautrel B, Verstappen SMM, Boonen A. Economic consequences and potential
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Pour citer cet article : Lavielle M, Dougados M. Thérapeutiques ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde : en asso-
ciation à des traitements de fond conventionnels ou en monothérapie ? Revue du rhumatisme monographies (2017),
https://doi.org/10.1016/j.monrhu.2017.11.001

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