LES VALIDATIONS

RACHID GHEBBI

HISTORIQUE ET PRINCIPES DE LA VALIDATION

HISTORIQUE DE LA VALIDATION
Les GMP étaient promulgués aux USA depuis 1963 ; Ils paraissaient suffisamment stricts
; la qualité était présumée connue avec les soins apportés à la construction des locaux,
aux équipements, aux procédures et l’existence des contrôles en fin de production

En 1970 pourtant : épidémie de septicémie aux USA, suite à des solutés massifs
contaminés par Enterobacter (fabricant : Lab ABBOTT)

La contamination fut reliée à l’introduction d’un nouveau matériau de bouchage des

flacons de solutés massifs

Ce matériau se contaminait facilement

Entre juillet 1970 et avril 1971 nombreuses septicémies en hôpital aux USA dues à
Enterobacter cloacae ou à E. agglomerans.

Tous ces hôpitaux utilisaient des solutés massifs venant du même producteur

Après enquête des souches pathogènes furent retrouvées dans de nombreuses usines
des USA. Des microorganismes viables ont pu entrer dans les autoclaves via les joints. Le
refroidissement a favorisé par l’humidité la prolifération microbienne. Le transfert est
alors facile dans les manipulations courantes en hopital. Neuf morts furent attribuées au
premier accident. Une analyse ultérieure conclut à 8000 cas de septicémie environ.

10 % soit 800 personnes moururent

En mars 1973 nouvelle épidémie de septicémie

En 1974, la FDA publia un premier guide sur la fabrication des solutés massifs

Et en 1976 un nouveau guide actualisant les GMP.

A la fin des années 70, la notion de qualification / validation fut introduite pour les
process de stérilisation, puis élargie à l’ensemble de la production pharmaceutique.
1
En 1987, premier guide de la FDA sur le process validation. Puis de nombreux autres
guides furent publiés

Intérêt de la validation
La réflexion menée sur la fiabilité des contrôles montra que :

- Le contrôle final est destructif

- Il est basé sur une démarche de défiance

Il est impossible d’assurer la garantie de la stérilité de chaque ampoule d’un lot

important de produit.

D’autre part :

- la biotechnologie progressait à l’époque et ses premiers produits arrivaient sur

le marché
- Ces produits étaient de prix très élevé
- Ces produits sont très actifs: de l’ordre du microgramme

Les process de production devaient donc être parfaitement maîtrisés pour éviter des
contaminations et la perte de lots ayant une valeur financière importante.

Il fallait donc une autre démarche que les GMP classiques ; ce fut la validation.

La validation est l’établissement de la preuve documentée qu’un équipement ou un

process répond à l’usage auquel il est destiné.

FDA: “Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that
a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined
specifications and quality attributes”.

SEQUENCE
SPECIFICATIONS UTILISATEUR (exigences fonctionnelles, spécification fonctionnelle,
spécification de conception)

QUALIFICATION DE CONCEPTION

QUALIFICATION INSTALLATION

QUALIFICATION OPERATIONNELLE

QUALIFICATION DE PERFORMANCE

VALIDATION DE PROCESS

2
 LES METHODES DE LA VALIDATION

A la fin des années 70, la notion de qualification/validation fut introduite pour les
process de stérilisation,

Puis élargie à l’ensemble de la production pharmaceutique.

DEFINITION
La validation est l’établissement de la preuve, en conformité avec les principes de
bonnes pratiques de fabrication, que la mise en oeuvre ou l'utilisation de tout
processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou
produit, activité ou système permet réellement d'atteindre les résultats escomptés
(Algérie 1995 / France 2008).

QUE VALIDE T-ON?

 Equipements de production
 Equipements de contrôle qualité
 Equipements de services généraux
 Services généraux (air, eau, vapeur, ..)
 Process:
o process de production,
o tests analytiques et microbiologiques,
o nettoyage,
o stérilisation.
o …

ETUDES DE VALIDATION
Vérifient le fonctionnement des systèmes à leurs conditions extrêmes pour prouver
jusqu’où le système reste sous contrôle

Les équipements et les process critiques sont régulièrement revalidés (après 1 à 2

années)

TYPES DE VALIDATION
Prospective

Sur des installations neuves et selon des protocoles pré approuvés

Concomittante

3
 Pour des process en cours de fonctionnement et dans des unités bien
contrôlées

Rétrospective

Pour des productions anciennes non validées

A partir de 2015, dans les nouveaux guides GMP la validation rétrospective ne

sera plus acceptée

SEQUENCE DE VALIDATION

 SPECIFICATIONS UTILISATEUR (exigences fonctionnelles, spécification

fonctionnelle, spécification de conception)
 QUALIFICATION DE CONCEPTION
 QUALIFICATION INSTALLATION
 QUALIFICATION OPERATIONNELLE
 QUALIFICATION DE PERFORMANCE
 VALIDATION DE PROCESS

Chaque étape doit être accomplie avec succès et approuvée avant de passer à l’étape
suivante

4
 LE CYCLE DE VALIDATION

VMP / Plan Maître de Validation

Que doit-il contenir? = road map

Politique de validation et Responsabilités

Description des systèmes à valider

Exigences réglementaires

Critères d’acceptation

Calendrier de validation

Exigences de revalidation

Étapes importantes

- Activités de validation
- DQ, IQ, OQ, PQ
- et la liste des SOP requises

5
 CONTENU DU VMP
Contient sous une forme claire et concise :

La politique de validation

L’organisation de la validation notamment l’équipe de validation et les

responsabilités

Les exigences de formation

Le champ de la validation

Le format des protocoles et rapports de validation

Le calendrier d’execution

Le change control

Le traitement des déviations

La liste des SOP requises

Cadre du VMP

6
 PROTOCOLES DE VALIDATION
OBJECTIFS

MATERIEL CONCERNE

PERSONNES RESPONSABLES

SOP REQUISES

EQUIPEMENTS UTILISES

CRITERES D’ACCEPTATION

TYPE DE VALIDATION

PROCESS ET PARAMETRES

ECHANTILLONNAGE

SUIVI ET CONTROLE DES PARAMETRES

APPROBATIONS

RAPPORTS DE VALIDATION

Rapports détaillés sur les validations effectuées

Doivent refléter les protocoles :

Titre et objet de la validation; référence du protocole; détails du matériel

Procédures et méthodes

Résultats évalués, analysés et comparés aux critères d’acceptation prédéterminés

RAPPORTS

Les résultats doivent être conformes

Déviations et résultats hors limites doivent être investigués. Si nécessaire , faire des
tests complémentaires.

Les responsables des départements concernés et de l’AQ doivent approuver ces

rapports

Qualification de design (DQ)

Preuve documentée qui confirme que la description d’un équipement est conforme aux
spécifications établies par l’utilisateur, URS en accord avec le fournisseur.

7
• Responsabilité du client, et du fournisseur.

• Dessins, Documentation, Manuels

• Spécifications techniques

• Installation, Instrumentation, Raccordements

• Liste des pièces de rechange

• Formation (exploitation, calibration, entretien)

• Plages de fonctionnement, conditions environnementales.

Qualification du design

FAT (factory acceptance test)

Description des besoins de l’utilisateur

Liste exhaustive des composantes du système

Liste des utilités requises

Critères et plage d’acceptation

Ensemble des dessins rédigés

Clauses reliées à l’inspection du système installé

Liste de la documentation critique exigée des fournisseurs

Qualification du design – exemple

Conception de base de l’équipement

Options telles que : vide, type d’agitation (pour suspension), alimentation forcée des
poudres, variateur de vitesse, remplissage étoile, conception à balcon,
refroidissement, azote prévu, contrôle par PLC, sécurités de fonctionnement

Certificats matières des aciers (fournisseur, organisme indépendant du pays,

organisme international)

Neutralité des surfaces, matériaux de construction

Surfaces nettoyables: facteur de rugosité, points morts

Toutes les composantes supportent une stérilisation à la vapeur (121 oC et 1 atm)

Maintien de la stérilité

Capteurs adéquats : pO2, pH, Température, Pression

8
 Actuateurs adéquats : pompes, vannes

Système informatisé de collecte des données d’opération: lectures, points de

consigne et actions ainsi que l’archivage.

Qualification de l’Installation
Preuve documentée qui confirme que l’installation d’un équipement est conforme aux
spécifications établies par l’utilisateur, selon les consignes du fournisseur.

• SAT (site acceptance test)

Responsabilité du client et du fournisseur.

• Dessins, Documentation, Manuels

• Modèle, Spécifications techniques

• Installation, Instrumentation, Raccordements

• Liste des pièces de rechange

• Formation (calibration, entretien)

Qualification de l’installation

Vérification documentée attestant que les fournisseurs ont réspecté les

spécifications

Vérification et documentation que l’installation respecte les spécifications des

fournisseurs

Vérification et documentation que les locaux et les services permettent l’installation

tel que spécifié par le(s) fournisseur(s)

La IQ est exécutée en révisant la documentation critique et en inspectant les

composantes physiques du système

Documents relatifs à l’IQ

Description des systèmes

Critères d’acceptation

Liste des composants majeurs du système

Liste des utilités requises

Liste des instruments critiques

Liste des dessins finaux (‘as-built’) à vérifier

9
 Liste des SOP reliées au système

Liste de contrôle pour l’inspection du système installé

Revue de la documentation critique

Qualification de l’Opération
Preuve documentée qui confirme que l’opération d’un équipement est conforme aux
spécifications établies, de l’utilisateur et du fournisseur, et ce de façon reproductible.

• Responsabilité du client et du fournisseur.

• Vitesses, Débits, Pression, Courant

• Séquences, Alarmes

• Calibration

• Formation (opération)

Qualification de l’opération

Vérifier et documenter que l’unité de production fonctionne en accord avec les

spécifications du manufacturier

Vérifier et documenter que l’unité de production fonctionne en accord avec les

spécifications

Chacune des composantes

Chacune des fonctionnalités

Sections Majeures

1. Critères d’acceptation (±oC, ±oC,)

2. Tests opérationnels

Qualification de l’opération

Retour sur les Spécifications de design

Les produits sont conformes aux spécifications (poids et dureté des comprimés,
volume des sirops, remplissage régulier des pommades..)

La machine tourne à la vitesse prévue sans incident et sur une longue période (au
moins une heure)

L’opération ne nuit pas à la:

10
 Neutralité des surfaces et des matériaux

La machine est nettoyable

La résistance à une stérilisation à la vapeur (121oC et 1 atm)

Au maintien de la stérilité

Les capteurs fonctionnent adéquatement : température, pH

Les actuateurs fonctionnent adéquatement : pompes, vannes

Le système informatisé de collecte des données et d’opération fonctionne

adéquatement :

Lectures

Contrôle aux points de consigne

pH (± 0,1), l’agitation (± 2 rpm), la température (± 1 oC), le volume (±

1% de V),

Actions reproductibles

Qualification de la Performance
Preuve documentée qui confirme que la performance d’un équipement est conforme aux
spécifications établies, de l’utilisateur et du fournisseur et ce, de façon reproductible

.• Responsabilité du client et du fournisseur.

• Précision du procédé (reproductibilité)

• Qualité du produit

Qualification de la performance

Vérifier et documenter que les DQ, IQ, OQ ont été réalisés

La reproductibilité du procédé est démontrée en quantité et qualité

La PQ est exécutée en révisant la documentation critique décrite aux IQ et OQ

11
PROCESS VALIDATION : principes

On ne doit valider que des process stables et capables. On ne valide pas de mauvais
process

D’autre part, la validation n’améliore pas le process

Toutes les déviations observées durant la validation devront être investiguées

Les paramètres critiques c’est-à-dire influant sur la qualité du produit devront avoir
été déterminés au préalable

Exemples de paramètres critiques dans la granulation :

- granulométrie des principes actifs

- temps de mélange
- temps et vitesse de granulattion
- quantité de liant
- temps de séchage; humidité résiduelle ; granulométrie du granulé
- temps de lubrification

PROCESS VALIDATION : Trois consécutifs lots de taille industrielle sont effectués

En fait il faut assez de données pour :

Avoir les variations normales et leur étendue

Pouvoir les évaluer

Données entrant dans les paramètre finaux arrêtées

Ils doivent donner des produits de la qualité requise

Les lots doivent être de la même taille ; si possible de la taille industrielle

Sinon réduire la taille mais ne pas changer d’équipements

12
 La validité de cette approche doit être démontrée lors du passage à la
production

Il y a donc des tests intensifs lors de ces lots de validation sur tout le process

Etablissement des limites :

Limites pharmacopée ou dossier MSP

Spécifications de stabilité

Spécifications de libération de lot

Limites de validation

Déterminer les points critiques CCP

Composantes critiques

QUELLES SPECIFICATIONS CHOISIR ? :TOUTES!

maintien de la stérilité, pureté et intégrité du produit

maintien de l’asepsie et de l’intégrité des équipements

Neutralité des surfaces

Surfaces et points morts supportent une stérilisation à la vapeur (121oC et 1 atm)

UTILITES CRITIQUES

Air de la pièce classifiée

Eau Froide

Eau USP et/ou WFI

Électricité

Réseau informatique

Drain vers réservoirs

Vapeur (grades usine et propre)

Air comprimé et autres gaz

…Utilités critiques

Information requises pour chaque utilité

Emploi

13
 Source

Température

Pression

Diamètres des tuyaux

Voltage

Ampérage

La préparation des équipements

1. Nettoyage

description des équipements

protocoles (procédure et tests)

critères d’acceptation: # de particules/volume

2. Passivation (rendre la surface neutre)

protocoles (procédure et tests) pour SS316

(0,25-1% NaOH, 60oC, 1h; rince; 0,25-1% acide citrique, 60oC, 1h)

3. Test d’étanchéité

protocoles (procédure et tests): critères d’acceptation: 1-2 psi/h (fuite moléculaire)

Critères d’acceptation finale

Tous les tests doivent être complétés avec succès

Le résultat attendu pour chaque test doit être indiqué dans le protocole

14
 VALIDATION PROCESS COMPRIMES
MICRONISEUR

OQ tests

Alimentation courant

Marche à vide

Conditions extrêmes

Vitesse de rotation

Direction

Sécurités

PQ tests

Placebo si possible)

passer 1 kg

démontrer la réduction de taille apportée.

COMPRIMEUSE

OQ tests : Comprimer à vide

Conditions extrêmes

vitesse 130 %

Alarmes; capteurs

sécurités

ergonomie

PQ tests

Placebo si possible

Vitesse : 1heure à 110 %

Poids : régularité

Force de compression 125%

Épaisseur

dureté
15
 friabilité

Démarrage, arrêts, alarmes

PELLICULEUSE

OQ tests

Machine vide

Vitesse extrême

Température de l’air soufflé

Humidité

Spray (angle)

Alarmes , capteurs

Sécurités, contrôles

PQ tests

(Placebo ou comprimés actifs)

Vistesse de spray extrrême 125%

Charge extrême 120 %

Toutes les variables

QUELQUES VARIABLES EN PRODUCTION DES COMPRIMES

TAILLE DES PARTICULES

REPARTITION GRANULOMETRIQUE

SURFACE SPECIFIQUE

DENSITE DES POUDRES

CHARGE DU GRANULATEUR

QUANTITE ET CONCENTRATION DE LIANT

VITESSE DE GRANULATION

POROSITE DE FILTRES

CONSOMMATION EN ENERGIE

TEMPS DE GRANULATION

16
TEMPS DE SECHAGE

PERTE A LA DESSICATION

TEMPS DE LUBRIFICATION

ASPECT

PRESENCE LOGO SUR LES COMPRIMES

CAPPING / MARBRURES SUR LES COMPRIMES

CRAQUELURES SUR LES COMPRIMES

DESINTEGRATION / DURETE / FRIABILITE

DISSOLUTION

DOSAGE

UNIFORMITE DE CONTENU

SOLVANTS RESIDUELS

CONTAMINATION MICROBIENNE

QUOI VALIDER : on parle de «ligne de base » pour éviter la survalidation

Valider seulement les éléments critiques des systèmes à impact direct sur la qualité
du produit

Nécessité au préalable de décrire l’ensemble de l’usine (objet du Site Master File)

Procédé : ex. Lavage

Impact direct sur la qualité du produit, donc Validation requise

Automatique; Validable, résultats consistants, analyses de contrôle

Manuel; Vérifiable et non Validable, formation, procédures, analyses systématiques

Paramètres d’opération

Trop larges = inutiles

Trop restrictifs => difficultés d’opération

Valider pour toute la plage du procédé

Procédé ±3.0 °C

17
 Alarme ±2.0 °C

Avertissement ±1.5 °C

Opération ±1.0 °C

Laboratoire :

La qualité des analyses a un impact direct sur la qualité du produit distribué sur le
marché, donc Validation préalable des analyses requise.

• Conditions d’entreposage des matériaux de référence; température, humidité.

• Précision et spécificité des analyses

Fournisseurs

Validation requise pour les fournisseurs dont les systèmes ont un impact direct sur
le procédé

Laboratoires externes

Fournisseurs de matières premières

Fournisseurs d’équipements

NOTE : faire au préalable une évaluation des fournisseurs

REVALIDATION

Changement de logiciel

Changement de fournisseur de matière première

Changement de process

Changement d’équipement

Changement d’atelier

Changement dans les utilités

18
 Conclusion
Des besoins bien identifiés

Conception (DQ)

Une connaissance approfondie de l’usine

Installation (IQ)

Opération (OQ)

Performance (PQ)

Une planification sous haute surveillance

Une équipe attitrée à la validation

Suivi documenté

Archivage complet

Le rapport final de validation doit être revu et approuvé par l’équipe de validation et
l’assurance qualité.

19
 QUALIFICATION ET VALIDATION

POURQUOI VALIDER – PRINCIPES :

L’assurance de la qualité d’un produit est basée sur l’attention rigoureuse portée à un
grand nombre de facteurs incluant les composants, la conception, le développement, la
production et le contrôle. En raison de la complexité des produits et procédés, le
contrôle de routine final est souvent insuffisant pour garantir la qualité. Ceci car :

- certains tests ont une sensibilité limitée (cas des pénicillines)

- d’autres tests sont destructifs, ce qui dans le cas des produits onéreux est un
facteur limitant de leur utilisation (ex : pacemakers)
- parfois, le contrôle final ne révèle pas toutes les variations susceptibles d’être
détectées dans le produit
- enfin, des tests, comme le test de stérilité, sont de nature statistique et il est
impossible de garantir la stérilité totale d’un lot composé d’un grand nombre
de contenants individuels.
- Enfin, le cas des produits très onéreux implique la nécessité de disposer de
process parfaitement au point pour éviter les refus de production

L’arrivée dans le domaine industriel des produits de la biotechnologie actifs à la dose du

microgramme ainsi que la mise au point de dispositifs médicaux sophistiqués et onéreux
ont conduit à développer la notion de validation

La validation est l’établissement de la preuve documentée qu’un process, procédé,

matériau ou équipement permet réellement d’atteindre les résultats escomptés. Pour
cela chaque étape de sa mise en œuvre est contrôlée.

La validation n’améliore pas les procédés ; elle doit être pour cela complétée par d’outils
de la qualité qui s’appuient sur la maîtrise statistique des procédés. La validation permet
seulement de démontrer que l’élément validé a été correctement développé et qu’il est
sous contrôle.

Pour effectuer correctement ces activités, chaque société doit allouer suffisamment de
temps, de moyens matériels et humains

20
La qualification s’adresse aux équipements et est destinée à montrer leur bon fonctionnement.
On qualifie un équipement et on valide un process.

Les fabricants doivent démontrer qu’ils contrôlent les aspects critiques de leurs opérations
spécifiques. Les changements importants apportés aux installations, équipements et procédés
susceptibles d’influencer la qualité du produit, doivent être validés. Une méthode axée sur une
évaluation des risques doit être utilisée afin de déterminer le champ d’application et l’étendue
de la validation.

Toutes ces considérations montrent que la validation complète le système d’assurance qualité.

La démarche de qualification / validation doit être appliquée à chaque projet dès la phase
engineering en appliquant les principes de la qualification / validation, et en évaluant à chaque
fois les risques encourus et leur impact sur la qualité des produits. Pour les projets importants,
on prévoit des VMP partiels ; ex. : eau , HVAC.

21
La succession des opérations doit se faire comme suit :

Phase d‘études de base :

établissement d’un VMP général

établissement de VMP partiels

établissement des rapports types de protocoles de qualification / validation

Engineering détaillé :

Définition des FAT et SAT pour les équipements, ainsi que des QI et QO

Fourniture des équipements :

Revue des documents des fournisseurs d’équipements

Exécution de la DQ, notamment en ce qui concerne la conformité GMP

Approbation des protocoles de IQ/OQ

FAT (tests d’acceptation usine applicables aux systèmes mécaniques complexes,

aux systèmes automatisés et aux logiciels)

Tests d’acceptation des matériels informatiques et des réseaux

Installation des équipements

SAT

Calibration

Exécution de la IQ

Elaboration des SOP

Exécution de la OQ/PQ

Calibration et métrologie

Validation des méthodes analytiques et microbiologiques

Validation des systèmes informatiques critiques

Validation des process

22
PLAN MAITRE DE VALIDATION (VMP)
Le VMP est le document qui résume la philosophie et les intentions de l'entreprise, ainsi
que les approches qu'elle va utiliser pour établir le caractère adéquat de la production.
Toutes les activités de validation liées aux opérations critiques du contrôle et de la
production figureront dans le plan maître de validation.

Le VMP doit être approuvé par la direction de la société ; il aide le management de l’entreprise à
apprécier les moyens (temps, personnel, budget) à mettre en œuvre et à comprendre la
nécessité de ce programme. Il est une feuille de route qui contient un calendrier précis et montre
la totalité du projet. Il définit les tâches et les responsabilités de l’équipe de validation.

Enfin, il est un outil d’inspection au service des audits officiels.

Le VMP doit : être un document bref, clair et concis. Il doit comporter :

(a) politique de validation ;

(b) structure organisationnelle des activités de validation ;

(c) relevé des installations, systèmes, équipements et procédés à valider ;

(d) format de la documentation : format à utiliser pour les protocoles et les rapports ;

(e) planification et programmation ;

(f) maîtrise des changements ;

(g) référence aux documents existants.

Dans le cas de projets importants, il peut s’avérer nécessaire d’élaborer des plans
directeurs de validation séparés.

Le VMP ne doit pas : répéter l’information existant ailleurs, telles les SOP.

Toutes les activités de validation peuvent être synthétisées et compilées en une matrice
de validation .

Le VMP doit inclure l’éventualité d’événements défavorables (morse case – pire cas),
telles que :

23
 - coupures de courant
- pannes informatiques
- test d’intégrité des filtres défaillant

QUALIFICATION DE LA CONCEPTION DQ

Le premier élément de la validation de nouvelles installations, systèmes ou équipements

peut être la qualification de la conception (DQ). La conformité de la conception aux GMP
doit être démontrée et documentée.

QUALIFICATION DE L’INSTALLATION IQ
La IQ et la OQ visent à garantir par des essais et la documentation connexe, que
l'équipement et les systèmes ont été mis en service adéquatement.

La qualification de l’installation (IQ) doit être réalisée sur les installations, systèmes et
équipements neufs ou ayant subi des modifications.

La IQ doit comporter au minimum les éléments suivants :

(a) installation des équipements, canalisations, maintenance et appareillages de

mesures contrôlés au regard des plans de réalisation et des spécifications en vigueur

(b) collecte et examen des instructions opératoires et des exigences en matière

d’entretien du fournisseur ;

(c) exigences en matière d’étalonnage ;

(d) vérification des matériels de construction.

La IQ nécessite une vérification systématique de tout l'équipement installé au regard des

spécifications du fournisseur de l'équipement et des critères supplémentaires identifiés
par l’entreprise comme faisant partie des spécifications d'achat. Ces vérifications et
essais seront répétés à plusieurs reprises pour garantir la fiabilité et la signification des
résultats.

À l'étape de la IQ., l'entreprise devra documenter les exigences d'entretien préventif

applicables à l'équipement en place. Le calendrier d'entretien préventif sera intégré à
l'entretien préventif courant.

24
QUALIFICATION OPERATIONNELLE (OQ)
La QO sera réalisée selon un protocole autorisé. Les paramètres critiques applicables au
fonctionnement de l'équipement et des systèmes seront définis à cette étape.

Les études sur les variables critiques comprendre les conditions de worst case qui
englobent les limites supérieures et inférieures de fonctionnement. Au terme d'une QO
réussie, on mettra au point la version finale de la documentation relative au mode de
fonctionnement de l'équipement et des instructions destinées aux opérateurs.

Au terme de la QI et de la QO dûment réalisées, on pourra émettre une autorisation

écrite, pour que l'équipement soit soumis à l'étape suivante de validation du procédé, à
condition que les exigences relatives à la calibration, au nettoyage, à l'entretien préventif
et à la formation des opérateurs soient remplies

La QO doit comporter au minimum les éléments suivants :

(a) essais développés à partir de la connaissance des procédés, systèmes et équipements

;

(b) essais visant à inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites d’exploitation supérieures et inférieures, (ou « worst case »).

Le fait de franchir avec succès le stade de la qualification opérationnelle doit permettre

d’achever les procédures d’étalonnage, d’exploitation et de nettoyage, la formation des
opérateurs et les exigences en matière d’entretien préventif.

QUALIFICATION DES PERFORMANCES PQ

La qualification des performances (PQ) doit suivre le passage réussi des stades de
qualification d’installation et de qualification opérationnelle.

La PQ doit comporter au minimum les éléments suivants :

(a) essais réalisés au moyen d’équipements de production, de substituts qualifiés ou de

produits simulés, développés à partir de la connaissance du procédé et des installations,
systèmes ou équipements ;

(b) essais visant à inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites d’exploitation supérieures et inférieures.

Bien que la PQ soit décrite comme une activité distincte, il peut, dans certains cas,
s’avérer opportun de la pratiquer conjointement avec la QO.
25
VALIDATION DES PROCÉDÉS
La validation des procédés doit normalement s’effectuer préalablement à la distribution
et à la vente du médicament (validation prospective). Lorsque cela n’est pas possible, il
peut, à titre exceptionnel, s’avérer nécessaire de valider les procédés au cours de
production de routine (validation simultanée, ou concomitante). Les procédés en service
depuis un certain temps doivent également être validés (validation rétrospective).

Les installations, systèmes et équipements qui seront utilisés doivent avoir été qualifiés
et les méthodes d’essais analytiques doivent être validées. Le personnel participant aux
activités de validation doit avoir reçu une formation appropriée.

Les installations, systèmes, équipements et procédés doivent être régulièrement évalués

en vue de vérifier leur état de bon fonctionnement.

VALIDATION PROSPECTIVE
La validation prospective doit comporter au minimum les éléments suivants

(a) brève description du procédé ;

(b) résumé des étapes critiques de la fabrication à étudier ;

(c) liste des équipements/installations destinés à être utilisés (y compris les

équipements de mesure/contrôle et supervision/enregistrement) assortie de leur statut
d’étalonnage

(d) spécifications du produit fini en vue de la libération ;

(e) liste des méthodes analytiques, le cas échéant ;

(f) contrôles en cours de fabrication proposés, assortis des critères d’acceptation ;

(g) essais supplémentaires à pratiquer, assortis des critères d’acceptation et de la

validation analytique, le cas échéant ;

(h) plan d’échantillonnage ;

(i) méthodes d’enregistrement et d’évaluation des résultats ;

(j) fonctions et responsabilités ;

(k) proposition de calendrier.

26
En s’appuyant sur ce procédé défini (y compris les composantes spécifiées), une série de
trois lots du produit final peut être fabriquée dans des conditions de routine. En théorie,
le nombre d’opérations de fabrication effectuées et les phénomènes observés doivent
permettre à eux seuls d’établir le degré normal de variation et des tendances et fournir
suffisamment de données aux fins de l’évaluation. On admet généralement que trois
lots/opérations consécutifs (espacés suffisamment pour entreprendre le suivant après
avoir eu le rapport de validation du précédent) répondant aux paramètres arrêtés
équivalent à une validation du procédé.

Les lots fabriqués aux fins de la validation du procédé doivent être de taille identique
aux futurs lots industriels.

Lorsque les lots de validation sont destinés à être vendus ou distribués, leurs conditions
de production doivent être parfaitement conformes aux bonnes pratiques de fabrication,
ainsi que (si applicable) à l’autorisation de mise sur le marché.

Les lots sélectionnés aux fins de la validation rétrospective doivent être représentatifs
de tous les lots fabriqués au cours de la période d’étude, y compris les lots ne satisfaisant
pas aux spécifications, et doivent être en nombre suffisant pour démontrer la cohérence
du procédé. Il peut être nécessaire de soumettre des produits conservés en
échantillothèque à des tests supplémentaires en vue d’obtenir la quantité et le type de
données nécessaires pour valider le procédé à titre rétrospectif.

En ce qui concerne la validation rétrospective, il convient généralement d’examiner les

données provenant de dix à trente lots consécutifs pour évaluer la cohérence du
procédé. Toutefois, l’examen peut porter sur un nombre de lots moins importants si cela
est justifié.

27
VALIDATION DU NETTOYAGE

Les opérations de nettoyage doivent être validées en vue de confirmer l’efficacité de la

procédure de nettoyage. Les teneurs limites en résidus, produits de nettoyage et
contamination microbienne doivent logiquement être fixées en fonction des matériaux
et des produits utilisés. Ces limites doivent pouvoir être atteintes et vérifiées.

Des méthodes analytiques validées dont la sensibilité permette la détection des résidus
ou contaminants doivent être utilisées. La limite de détection de chaque méthode
analytique doit être suffisamment basse pour permettre de détecter le niveau de résidu
ou de contaminant acceptable établi.

En général, seules les procédures de nettoyage applicables aux surfaces de l’équipement

en contact avec les produits doivent être validées. Il pourrait être envisagé d’inclure les
parties qui ne sont pas en contact avec les produits. Les intervalles entre l’utilisation et
le nettoyage ainsi qu’entre le nettoyage et la réutilisation doivent être validés. Les
intervalles et les méthodes de nettoyage doivent être déterminés.

28
MAITRISE DES CHANGEMENTS

Des SOP doivent être établies en vue de décrire les mesures à mettre en oeuvre en cas
de modification d’une matière première, d’un composant du produit, du matériel de
production, de l’environnement (ou du site) de fabrication, de la méthode de production
ou d’essai ou de tout autre changement susceptible d’influer sur la qualité du produit ou
la reproductibilité du procédé. Les procédures de maîtrise des changements doivent
garantir la production de données suffisantes en vue de démontrer que le procédé
modifié aboutira à la un produit de la qualité souhaitée et conforme aux spécifications
approuvées.

Tous les changements susceptibles d’influencer la qualité du produit ou la

reproductibilité du procédé doivent être demandés, documentés et acceptés de façon
formelle. Il convient d’évaluer l’impact probable de la modification des installations,
systèmes et équipements sur le produit, y compris en réalisant une analyse de risques.
La nécessité de réaliser des requalifications et des revalidations, ainsi que la portée de
celles-ci doivent être déterminées..

NOTE : dans les éditions des GMP à venir, la validation rétrospective sera supprimée.

29