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LE FER DANS LA SANTE HUMAINE

Fe2+ Fe3+

Carole Peyssonnaux
Equipe “Hypoxie et homéostasie du fer”

UNITE 1016 UMR 8104


Le fer est un nutriment essentiel pour la plupart
des organismes vivants

Métabolisme cellulaire :
Hémoglobobine
Myoglobine Ø réactions d’oxydo-réduction
Cytochromes
Ø chaine de transfert d’électrons
Catalase
.. Ø  Synthèse d’ADN
Ø Etc..

O2
Aconitase HEMOGLOBINE
Ferrédoxine
.. Heme-Fe

Ribonucléotide réductase
globules rouges
O2
Lipoxygénase
..
Transferrine-Fe(III)

circulation

Récepteur à la transferrine cellule

Processus ferritine
cellulaires

Le fer en excès est toxique :

Catalyse la production des espèces réactives de l’oxygène

Fe2+ + O2 Fe3+ + O2Ÿ- (ion superoxide) Stress


oxydatif
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HOŸ + HO- (radical hydroxyl))
Les niveaux de fer dans l’organisme doivent être
finement régulés

Surcharge Carence
en fer en fer

- primitive héréditaire : - anémie ferriprive


Hémochromatose (4 types) Insuffisance d’apport
Trouble de l’absorption
- secondaire : Perte de sang
Surcharges transfusionnelles
Hémoglobinopathies (β thal, ..) - anémie inflammatoire
Maladies hépatiques
Anémie ferriprive

3 milliards
d’humains sont
carencés en fer

200 milliards de
FER globules rouges
par jour

CARENCE ANEMIE = diminution du taux d’hémoglobine


EN
FER Retard du développement psycho-moteur
Fatigue chronique

Anémie des maladies chroniques in
inflammatoires

HOTE
MICRO-
ORGANSIMES

Fer sérique : hyposidérémie Anémie

Fer et infection
Fatal laboratory-acquired infection with an attenuated Yersinia pestis Strain
MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011 Feb 25;60(7):201-5.

Yersinia pestis

FER

sains hémochromatosique
Répartition du fer (3-5 grammes) chez l’adulte

L’alimentation apporte
10-20 mg de fer par jour plasma
3 mg
absorption Perte 1-2 mg / jour
1-2 mg fer / jour

muscle

recyclage
300 mg

autres tissus
Hémoglobine

erytrhophagocytose
foie
globules rouges 1000 mg
macrophages
2500 mg 600 mg
pas de mécanisme d’excrétion
physiologique
L’homéostasie du fer

Duodenum ABSORPTION

Autres cellules Tf- 3+ Foie


et tissus

Macrophages
Moelle
osseuse RECYCLAGE

Globules rouges
L’homéostasie du fer
Entérocyte
mature

ABSORPTION

Duodenum

Autres cellules Tf- 3+


et tissus

Macrophages
Moelle
osseuse
RECYCLAGE

Globules rouges
Molécules clés de l’absorption du fer

Lumière intestinale Circulation

Fe
DMT-1 3+
2+ Ferritine
2+ 2+
2+ Hephaestine Apo-Tf 3+ 3+
Pool fer libre HP
DCYTB

Fer non 2+ 2+
héminique 3+ FERROPORTINE
HO-1

Fer
héminique
HCP-1 ? FLVCR
Haem
Le système IRE-IRP
Lumière intestinale Circulation

IRP2
Fe mRNA
DMT-1 IRP2 3+
Her non héminique

2+ mRNA Ferritine
2+ 2+
2+ Apo-Tf 3+ 3+
Pool fer libre HP
DCYTB
IRP2
2+ mRNA 2+
3+
IRP2 FERROPORTINE

DEFICIENCE EN FER
Lumière intestinale Circulation

IRP2
Fe
DMT-1 IRP2 3+
Fer non héminique

2+ Ferritine
2+ 2+
2+ Apo-Tf 3+ 3+
Fer pool libre HP
DCYTB
IRP2
2+ 2+
3+
IRP2 FERROPORTINE

DEFICIENCE EN FER

Galy et al., Cell Metab., 2008


Fer non Fer
héminique héminique
Entérocyte
mature 3+ 2+
REDUCTION

DMT-1 HCP-1
DCYTB

Ferritine
HO-1
Fe 2+
Duodenum

Ferroportine

Hephaestine HP FLVCR ?

OXYDATION
Autres cellules Tf- 3+ 3+ 2+
et tissus

Macrophages
Moelle
osseuse RECYCLAGE

Globules rouges
Recyclage du fer par les macrophages

macrophage
Globules rouges
senescents

HRG1

bilverdine
Heme
oxygenase
Fe2+

bilirubine

ferritine

Ferroportine

ceruloplasmine

APO-TF Fe2+ Fe3+ HOLO-TF


L’homéostasie du fer

Duodenum ABSORPTION

Autres cellules Tf- 3+ Foie


et tissus

Macrophages
Moelle
osseuse RECYCLAGE

pas de mécanisme
d’excrétion
physiologique Globules rouges
L’hepcidine est l’hormone clé du métabolisme du fer

Duodenum
Fer
ABSORPTION
Infection
inflammation

Autres cellules Tf- 3+


et tissus
Foie
HEPCIDINE
Macrophages
Moelle
osseuse

RECYCLAGE

pas de mécanisme
d’excrétion
physiologique Globules rouges
L’exporteur du fer, la ferroportine est la cible de
l’hepcidine
Lumière intestinale

Fer
Fe ABSORPTION Infection
Duodenum inflammation

FPN
Ferroportine

Foie
Tf- 3+ HEPCIDINE Foie
FPN

Moelle Ferroportine
osseuse Fe
RECYCLAGE

Macrophages

Globules rouges
L’hepcidine est une hormone hyposidérémiante

Lumière intestinale

Anémie
Fe ABSORPTION Hypoxie
Duodenum Erythropoièse
Ferroportine

Foie
Tf- 3+ HEPCIDINE Foie

Moelle Ferroportine
osseuse Fe
RECYCLAGE

Macrophages

Globules rouges
MODELES MURINS
Sans hepcidine Exces d’hepcidine
(hepcidine -/-)
pancreas Frottis sanguin

contrôle Knock-out
contrôle
foie

contrôle transgenique transgenique

surcharge en fer carence en fer

Equipe Sophie Vaulont


L’HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE
1865 : « diabète bronzé avec cirrhose »
HFE HJV
Maladie génétique RTF2

Classification Gene Niveaux


Age de la maladie (protéine) d’hepcidine

Hemochromatosis HFE hepcidine


classique (Hfe)
RTF2
40-50 ans Recépteur ABSORPTION
transferrine 2)
Hemochromatosis HAMP 0
juvénile (Hepcidine) Accumulation dans les tissus :
20-30 ans HJV - foie (risque de cirrhose et de cancer
(Hemojuveline)
du foie)
- pancréas (diabète)
-  coeur (cardiomyopathie)
- saturation de la transferrine >45% -  système ostéo-articulaire
- augmentation de la ferritine
(arthropathies)

TRAITEMENTS CONTRE L’HEMOCHROMASTOSE

SAIGNEES SAIGNEES

Premiers essais cliniques avec des agonistes de l’hepcidine en cours..


ANEMIE DE L’INFLAMMATION

HEPCIDINE

HOTE
MICRO- RECYCLAGE
ABSORPTION
ORGANISMES

Fer sérique = hyposidérémie

Anémie

Premiers essais cliniques avec des antagonistes de l’hepcidine en cours…


Surcharge Carence
en fer en fer

- primitive héréditaire : - anémie ferriprive


Hémochromatose (4 types) Insuffisance d’apport
Trouble de l’absorption
- secondaire : Perte de sang
Surcharges transfusionnelles
Hémoglobinopathies (β thal, ..) - anémie inflammatoire
Maladies hépatiques

FER HEPCIDINE

anémie
Hémochromatose
de l’inflammation
Le métabolisme du fer et l’homéostasie de l’oxygène
sont fortement interconnectés

O2

globules rouges
Heme-Fe

O2
HIFs : Facteurs Induits par l’Hypoxie
O2
NORMOXIE HYPOXIE
O2 Fe

PHDs HIF1,2,3 EPO


Enzymes glycolytiques
HIF1,2,3 Facteurs angiogéniques
dégradation …..

HIF HYPOXIA
REIN

HIF
?

EPO Mobilisation
du FER

Moelle
osseuse Globules rouges
HIF -2 régule l’absorption intestinale du fer
Délétions spécifiques dans l’intestin

HIF-2
HIF-2 lox/flox

Fer sérique

Fe(III) Fe(II)
lumière

HIF-2 Dcytb DMT1

HIF-2

Entrée du fer Ferroportine Plasma


dans l’organisme

Mastrogiannaki et al., Journal of Clinical investigation, 2009; Blood, 2012


La délétion de HIF-2α empêche la surcharge en fer
des souris Hepc-/-
FOIE PANCREAS

µ µ

Hepc-/-

µ µ

Hepc-/-

µ µ
HIF-2
TRAITEMENTS CONTRE L’HEMOCHROMASTOSE

SAIGNEES SAIGNEES

Premiers essais cliniques avec des agonistes de l’hepcidine en cours..

Inhibiteurs de HIF-2 ?

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