Enseignement dirigé de Chimie Thérapeutique

2019-2020

UFR Sciences Pharmaceutiques

LES BETALACTAMINES
Deuxième partie:
Céphalosporines

Département de Chimie Thérapeutique, UFR Sciences Pharmaceutiques

 Introduction : Objectifs

Les étudiants devront être capable de:

1. Classer les bétalactamines du point de vue pharmaco

thérapeutique

2. Etablir les relations structure-activités (RSA) en série

des bétalactamines en vue du bon choix de
l’antibiotique en fonction de l’infection

2
 I. Résumé des RSA des pénames, carbapénèmes et monobactames

Isoxazolylpénicillines
Aminobenzylpénicillines
Gpts Encombrants
C quaternaire en a du CO

Thiénamycines

Pénicilline G

par une chaîne amidino

Remplacement de la
chaîne acylamine
Carboxybenzylpénicillines

Monobactames

Uréidopénicillines
Amidinopénicillines 3
 II. Mécanisme de la fixation des céphalosporines aux PFP

Céphalosporines Lypopolysaccharide
Porine

Membrane extérieure

Lipoprotéines
Espace périplasmique
b-Lactamases

Peptidoglycanes
Membrane intérieure
(30 Å)

Protéines liant les

La paroi cellulaire des bactéries Gram- pénicillines

PLP : - protéines membranaires internes sur lesquelles se fixent les b-lactames

- Rôle important dans la synthèse du peptidoglycane grâce à leurs
nombreuses activités enzymatiques (transpeptidase et glycolase)
 Effet bactériostatique par inhibition enzymatique
4
 II. Mécanisme de la fixation des céphalosporines aux PFP
Ser
N
Site accepteur O O
H
O
II N
N H
O

His Asp

R CO NH III

O
Ser
N

N O

O
H
N HO
III N
O

Site d’activité COO His Asp

III

Ser
NH
O
O
I N O
O
NH

Site basique Arg His Asp 5

III
GROUPE CHIMIQUE DES CEPHEMES
S

N
O
GROUPE DES CEPHEMES

H H
R1 N S
5
7
O N
O R2
COOH
Classe des Céphalosporines

H H H
O H
5 C
7 5
7
N
O N
GROUPE DES OXACEPHEMES
O
GROUPE DES
CARPACEPHEMES
H OCH3 H H
R1 N S R1 N O
5 5
7 7
O N O N
O R2 O R2
COOH COOH
Classe des Céphamycines Classe des Oxacéphamycines
= Céphalosporines 6
III. Céphalosporines
1. Définition :
- Classe de substances naturelle ou d’hémisynthèse
(famille des bétalactamines)
- Antibiotiques, à effet bactéricide ou bactériostatique
Structure Bicyclique :
 Accolement Azétidin-2-one et cycle thiazine
 Chiralité : 6R, 7R indispensables à l’activité
H
R1 N S

NH HN
R3
O
COOH
b-lactame
Dihydrothiazine

7
III. Céphalosporines
2. Structure et Nomenclature des Céphalosporines

Numérotation modifiée

Structure Générale

R et R3 variables

Céphalosporines proprement dites X=S et R7=H

Céphamycines X = S et R7 = OCH3
Carbacéphèmes X = CH2 et R7 = H
Oxacéphèmes X = O et R7 = H
8
 III. Céphalosporines
3. Relations générales de structure-activités
R  propriétés antibactériennes, stabilité de la molécule et affinité pour cible
Un choix judicieux de R, R7 et X  résistance aux b-lactamases et  l’activité

R3  Propriétés pharmacocinétiques, Chaîne ammonium IVaire en 3   l’activité

COOH en 4  libre ou esters  prodrogues  biodisponibilité

Substituant en 2 = délétère (sauf oxacéphèmes)

Protection du noyau bétalactame

Pptés pharmacocinétiques
- Pptés antibactériennes (Stabilité à la
- Stabilité à l’hydrolyse métabolisation)
- Augmentation de l’affinité pour la
cible bactérienne
Prodrogues
Hydrolyses nucléophiles (↑ biodisponibilité) 9
III. Céphalosporines
4. Propriétés chimiques
1) Instabilité du cycle b-lactame :

Structure énamine   stabilité du cycle

Instabilité  si R3 électroattracteur

 Attaques nucléophiles AN

Dérivés de l’acide céphalosporoïque

Inactifs

Nu : bases (NaOH, KOH)  Sels d’acide céfphlosporoïque

Alcools (alcoolyse)  esters céphalosporoïque Inactifs
Amines  amides
10
 III. Céphalosporines
 Attaques Electrophiles AE
Céphalosporines plus stables que les pénicillines en milieu acide

2) Caractère acide :
COOH en 4  acide a,b-insaturés assez forts : 1,5 < pKa < 2,7
 formation de sels (Na),
 formation d’esters : prodrogues

5. Classifications pharmaco thérapeuthiques

1. Molécules naturelles
Céphalosporines proprement dites Céphamycines

Céphalosporine C1 (Céphalosporium acremonium)

Céphamycine C (Streptomyces)
Active sur Staph péni R Active sur B gram – producteurs de
11
bétalactamases
III. Céphalosporines
Inconvénients de Céphalosporine C1 :
- Faible activité antistaphylococcique pénicillinorésistant
- Inactif par voie orale (sensible en milieu acide gastrique)
- Non exploitable en clinique

δ Amino adipoyle

Céphalosporine C1

Désacylation

Acide 7-aminocéphalosporanique 7-ACA

12
III. Céphalosporines

Objectifs des pharmacomodulations :

1) élargissement du spectre antibactérien (aux G- )

2) Augmentation de la résistance aux b-lactamases
3) Amélioration des pptés pharmacocinétiques

2. Molécules hémi synthétiques :

Céphalosporines proprement dites, Céphamycines, Oxacéphèmes
DCI : Segment Clé : préfixe « Cef ».
Acylation du 7-ACA  Céphalosporines proprement dites

13
III. Céphalosporines
Obj 3: Amélioration des pptés pharmacocinétiques

C1 -3ème groupe
Céphalosporines orales
C1 -2ème groupe
R DCI

Céfalexine
(R)
Céfadroxil

Céfaclor
R R3 DCI

Céfazoline
Cl :  liposolubilité
Méthyl thio diazole fragilise le cycle b-lactame

- Meilleure stabilité métabolique Céfatrizine

- Non stable en milieu acide V.P. 14
III. Céphalosporines

Spectre d’activité des Céphalosporines de 1ère génération

Cocci à Gram + : S.aureus méticilline-S, streptocoques,

Bacilles Gram (-) : activité limitée à certaines
entérobactérie (E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis) et
H. influenzae

Indications des Céphalosporines de 1ère génération

-Infections ORL, respiratoires, urinaires à germes
sensibles
- Infections staphylococciques moyennes ou sévères
- Infections à entérobactéries sensibles

15
 III. Céphalosporines
Obj 1: Elargissement du spectre antibactérien (aux G- )
C2 a-hydroxylée
Céfamandole
Cycle 1-méthyl-5-thiotétrazole
 effets 2aires :
- Antabuse
- troubles de la coagulation
C2 a-alcoxyiminée
Encombrement
stérique Céfuroxime
chaîne alcoxyimine  Bonne stabilité moléculaire
Résistance aux céphalosporinases
Carbamate  Bonne stabilité métabolique
Mauvaise résorption intestinale V.P.
COOH  Prodrogues V.O.
III. Céphalosporines
Obj 2: Augmentation de la résistance aux b-lactamases

C2 Céphamycine

Céfoxitine

- Méthoxyle et chaîne acylaminée en 7

 Résistance aux bétalactamases

-Carbamate  Bonne stabilité métabolique

Mauvaise résorption intestinale V.P. (IM) 17
III. Céphalosporines

Spectre d’activité des Céphalosporines de 2ère génération

Céphalosporines proprement dites
- Elargi vers certaines entérobactéries en particulier Enterobacter
- H. influenzae
- Gonocoque
Céphamycines
Actif sur les anaérobies et les souches productrices de
pénicillinases
Indications des Céphalosporines de 2ème génération

-Angine pharyngites et otites chez l’enfant (céfuroxime)

-Infections ORL, infections respiratoires basses à H. influenzae
(céfuroxime)
- Antibioprophylaxie chirurgicale (céfamandole, céfuroxime)
18
 III. Céphalosporines
Obj 1: élargissement du spectre antibactérien (aux G- )
Obj 2: Augmentation de la résistance aux b-lactamases

C3 : méthoxy imino-céphalosporines
activité
Anti-pyocyanique
Puissante activité
antibactérienne • Peu métabolisé
 Germes G-  activité ATB
(germes difficiles)
• Charge cationique
Mauvaise résorption
intestinale
V.P.
Céftazidime : Fortum® 19
 III. Céphalosporines
Obj 1: élargissement du spectre antibactérien (aux G- )
Obj 2: Augmentation de la résistance aux b-lactamases

C3 : méthoxy imino-céphalosporines
Puissante activité
antibactérienne
Acyloxyméthyle
 Germes G-

Céfotaxime Claforan®
- Très sensible aux estérases plasmatiques
- Sensibles à l’acidité gastrique 20
 III. Céphalosporines
Obj 1: élargissement du spectre antibactérien (aux G- )
Obj 2: Augmentation de la résistance aux b-lactamases
Obj 3: Amélioration des pptés pharmacocinétiques

C3 : méthoxy imino-céphalosporines
H2N N O Méthylthiotriazine
Puissante activité C C
H H
N S
antibactérienne S O
N
 Germes G- O N N
O CH2S O
CH3 N N
COOH
CH3
H T1/2 =9h

- Très sensible aux estérases plasm Céftriaxone Rocéphine®

- Sensibles à l’acidité gastrique 21
 III. Céphalosporines
Obj 1: Elargissement du spectre antibactérien (aux G- )
Obj 2: Augmentation de la résistance aux b-lactamases
Obj 3: Amélioration des pptés pharmacocinétiques

C3 :2-aminothiazolyl céphalosporine
Chaîne diméthyl aminoéthyle
 Caractère basique
Puissante activité
antibactérienne • Charge cationique
 Germes G- Mauvaise résorption
intestinale (B= 45% ,VO)
V.P. (IM) (B= 60-70 %)

• Peu métabolisé
Déterminant pour l’activité antibactérienne  activité ATB
↑ affinité pour les PFP (germes difficiles)
Céfotiam - Taketiam® 22
III. Céphalosporines
Obj 1: Elargissement du spectre antibactérien (aux G- )
Obj 2: Augmentation de la résistance aux b-lactamases
Obj 3: Amélioration des pptés pharmacocinétiques

C3 - méthoxy imino céphalosporine

Puissante activité
antibactérienne
 Germes G-

Céfixime : Oroken® Céfpodoxime-proxétil

Orelox®
Stabilité en milieu acide accrue  V.O. Prodrogue  V.O.
Grpt vinyle peu métabolisé T1/2 = 3,7 h Grpt ether peu métabolisé T1/2 = 2,3h
III. Céphalosporines

Spectre d’activité des Céphalosporine de 3ème génération

-Elargi vers les Gram (-) Toutes entérobactéries, Haemophilus, Neisseria,
Pseudomonas (ceftazidime)
- moins actives sur les Gram (+) que les générations 1 et 2 (ceftazidime)
S. pneumoniae (ceftriaxone, céfotaxime) S. aureus méticilline -S

Indications des Céphalosporine de 3ème génération

- Infections à Pseudomonas aeruginosa
- Méningites à germes à gram négatif
-Infections des voies respiratoires à Haemophilus et Klebsiella
-Infections digestives ou abdominales Ex: Fièvre typhoïde (ceftriaxone)
-Angines récidivantes, amygdalites chroniques (C3G)

24
 III. Céphalosporines
Obj 1: Elargissement du spectre antibactérien (aux BG- résistants
aux CS III et Cocci +)
Obj 2: Augmentation de la résistance aux b-lactamases
Obj 3: Amélioration des pptés pharmacocinétiques

C4 - méthoxy imino céphalosporine

• Peu métabolisé
 activité G+ et entérobactéries
(Bactéries difficiles)
• Ammonium IVaire
stabilité à l’hydrolyse / b-lactamases
Mauvaise résorption intestinale
V.P.
Céfpirome Cefrom®

25
III. Céphalosporines
6. Bonne conduite d’une antibiothérapie
1- Antibio prophylaxie chirurgicale
24 à 48h avant l’acte chirurgical ou pendant l’induction de
l’anesthésie
-Dose de charge
-dose unitaire standard toutes les demi vie (chirurgie longue)

2- Antibiothérapie curative
Infections urogénitales : C3G ex: Urétrites purulentes
(Ceftriaxone,Cefixime DU)
Infections pulmonaires : (aminopénicillines, céphalosporines inj
ou asso si grave)
Infections ORL : Angines à Streptocoque du gpe A:
amoxicilline, cépha orale). Péni V en 10j est le ttt historique de
référence.
26
III. Céphalosporines
6. Bonne conduite d’une antibiothérapie
Sinusites aigüe et otites moyennes aiguë, Péni +
inhibiteurs de béta lactamases ou C2G ou C3G.
Infections Odontostomato:
1ère int : aminopénicillines seules, 2ème int: Amox/Ac clav

Infections dermatologiques:
infections à S. pyogenes : peni V ou aminopéni
Infections à staph M-S : amox/Ac clav ou Flucloxacilline
Gangrène sur un terrain diabétique : pipéracilline/ tazobactam
injectable ou C3G ou asso aux aminosides
Morsure humaine ou animal: Amox/ Ac clav
Méningite purulente : C3G + vancomycine
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III. Céphalosporines
6. Bonne conduite d’une antibiothérapie
Infections articulaires et osseuses:
Ostéomyélites : cefotaxime et fosfomycine
Infections du pied chez le diabétique: Amox/ac clav
et fluoroquinolones

Infections chez la femme enceinte:

Bétalactamines (proph ou curative)
3- Durée du traitement
Angine à streptocoques : 10j
Septicémie : 3 à 4 semaines
Endocardite: 4 à 6 semaines
Méningite: 10 à 45 j
Infection ostéoarticulaire : 4 à 6 semaines
Traitements minutes
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 Conclusion
• Céphalosporines (++CS III) : Traitement curatif des
infections respiratoires, digestives, des méninges à BG-
résistants et difficiles (P. aeuriginosa)

• Bétalactmines : Bien tolérés, 1ère intention TTT (proph ou

curative) Infections dermatologiques, ostéoarticulaire,
Femmes enceintes

• Multiplication des souches bactériennes résistantes

• Bonne connaissance des caractéristiques

pharmacochimiques et thérapeutiques pour bonne conduite
des traitements

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