T B

L C

Laboratoire de Chimie Thérapeutique

et Biomolécules

MEDICAMENTS A COMPOSANTE SEDATIVE:

LES BENZODIAZEPINES
UFR Sciences Pharmaceutiques d’Abidjan: Enseignement M1

Dr COULIBALY Songuigama
 Objectifs Pédagogiques

1. Classer les Benzodiazépines suivant leur structure chimique ou selon leur

usage pharmacothérapeutique,

2. Etablir les pharmacomodulations et les Relations Structure-activité en série des

Benzodiazépines

3. Savoir expliquer les règles de bon maniement des Benzodiazépines.

4. Citer les intérêts thérapeutiques des Benzodiazépines

2
 Plan d’exposé

I. INTRODUCTION
I.1 Définition
I.2 Origine conceptuelle
II. ASPECTS CHIMIQUES
II.1 Structure
II.2 Classification – Produits utilisés
II.3 Caractéristiques physico-chimiques et impacts
III. ASPECTS PHARMACOCHIMIQUES
III.1 Cible biologique: Interaction GABA et récepteur GABA
III.2 Mécanisme d’action: Interaction BZD-GABA-récepteur GABA
III.3 Pharmacomodulation et Relations Structure-Activité
IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
III.1 Eléments de pharmacologie et de pharmacocinétique
III.2 Données thérapeutiques
III.3 Bon usage des Benzodiazépines
V. CONCLUSION

3
 I. INTRODUCTION

I.1 Définition – Intérêt Thérapeutique

 Famille chimique de médicaments relativement homogène et active sur le SNC
 Origine: synthèse totale
 Interaction avec système GABA-ergique: propriété anxiolytique, anticonvulsivant,
myorelaxant et hypnosédatif
 Structure chimique: hétérocycle bicyclique = benzodiazépine porteur de
NHCH3
groupements chimiques qui les différenties
N
 Utilité thérapeutique:
 En psychiatrie en tant que tranquillisants pour apaiser les états d’anxiété
Cl N
pathologique invalidants tant sur le plan psychique que physique.
O  hypnosédatifs pour corriger les troubles du sommeil
 Anticonvulsivants pour calmer certains troubles convulsionnels dans
l’épilepsie .
CHLORDIAZEPOXIDE  Usage à long terme: apparition d'une pharmacotolérance et d’une addiction.
Chef de file
 Prescription sous contrôle législatif et règlementaire.

4
 I. INTRODUCTION

I.2 Origine conceptuelle

 Découverte du Chlordiazépoxide chef de file des tranquillisants Benzodiazépines
 A la recherche en 1955 de tranquillisants concurrent du Méprobamate par Leo
Sternbach (Hoffman La Roche, Nutley, USA) à partir des colorants à structure
BENZOXADIAZÉPINE,
 Réaction d’un halogénure de benzoxadiazépine avec des amines pour obtenir
des AMINO-BENZOXADIAZÉPINES analogues structuraux de la chlorpromazine

BENZOXADIAZÉPINES

Leo Sternbach

Criblage pharmacologique de Randall: absence

totale d’activité tranquillisante 5
 I. INTRODUCTION

 Analyse structurale: réarrangement moléculaire et formation D’OXYDES DE QUINAZOLINE

à la place des AMINO-BENZOXADIAZÉPINES attendues.

BENZOXADIAZÉPINE OXYDES DE QUINAZOLINE

 Action des l’amine primaire (MeNH2) sur l’halogénure de benzoxadiazépine: obtention du

CHLORDIAZEPOXIDE

OXYDES DE QUINAZOLINE CHLORDIAZEPOXIDE

BENZOXADIAZÉPINE

Propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes,

anticonvulsivantes et bonne tolérance du CHLORDIAZEPOXIDE 6
 I. INTRODUCTION

 Mise au point de la classe chimique des tranquillisants Benzodiazépines

CHLORDIAZÉPOXIDE
 Instabilité moléculaire relative
 N-oxyde non indispensable aux activités pharmacologiques

Pharmacomodulations autour du Chlordiazépoxyde CH3 O

NHCH3
N N

Cl N N
Cl
1963: Mise au point la classe chimique des
O
tranquillisants Benzodiazépines :
 Diazepam, Clorazépam,
CHLORDIAZEPOXIDE
 Oxazépam, Bromazépam,... DIAZEPAM

Benzodiazépines alternative aux barbituriques anxiolytiques

7
 II. ASPECTS CHIMIQUES
II. 1 Constitution chimique
 Profil chimique: Dérivés bicycliques
N N
1 1

B
4 4
N N
1,4-Diazépine
1,4-Benzodiazépine

B 3N 3 N
A
2 2
N N
Benzène 2,3-Diazépine
2,3-Benzodiazépine

N N
1 1

B
5 5
N N
1,5-Diazépine 1,5-Benzodiazépine 8
 II. ASPECTS CHIMIQUES
 Profil chimique: Dérivés tricycliques
N

N N
C
N
N
Imidazole
Imidazo-1,4-benzodiazépine
N
1
A B
4 N
N
N
1,4-Benzodiazépine
N N
N
C
N
N
1,2,4-Triazole
Triazolo-1,4-benzodiazépine
9
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 Profil chimique: Apparentés aux 1,4-benzodiazépines

N S N
S 1 1

A B
4 4
N N
Thiophène 1,4-Diazépine
1,4-Thiénodiazépine

N
N
S N N
1 S N
N
A B C
4 N
N N
1,2,4-Triazole
1,4-Thiénodiazépine
Triazolo-1,4-thiénodiazépine

10
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 Structure chimique générale des benzodiazépine

H, CH3, ...
R1
O
N
2
1
A B 3 R3
7
5 4
6 H, OH,
N
R7 COOH/COOK, COOEt

H, Cl, Br, NO2

X

C H, Cl, F

11
 II. ASPECTS CHIMIQUES

II. 2 Classification chimique et produits utilisés

 Classification chimique

 1,4-Benzodiazépines et composés apparentés

- Dérivés 7-halogéné
- Dérivés 7-nitré
- Composés apparentés: 1,4-thiénodiazépine

 1,5-Benzodiazépine
 2,3-Benzodiazépines

 1,4-Benzodiazépines tricycliques et composés apparentés

- Imidazo-1,4-benzodiazépines
- Triazolo-1,4-benzodiazépines
12
 II. ASPECTS CHIMIQUES
 Produits utilisés
 1,4-Benzodiazépines 7-halogénés
NB: Nomenclature: suffixe « -pam »
H O
N DCI Nom R3 X
1
3 R3 Commercial
7
5
N CLORAZEPATE Tranxène COOK H
Cl
X LOFLAZEPAM Victan COOEt F
LORAZEPAM Temesta OH Cl
NORDAZEPAM Nordaz H H
Dérivés 7-chlorés N1 non alkylés OXAZEPAM Séresta OH H
H O
NHCH3 N
N 1
3
7
CHLORDIAZEPOXYDE 5
N
BROMAZEPAM (Lexomil)
Cl
Br Dérivé 7-Bromé
N (Librax)
N
O

13
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 1,4-Benzodiazépines 7-halogénés (suite)

DCI Nom Commercial R1 R3 X

R1
O DIAZEPAM Valium CH3 H H
N
1
HALAZEPAM Alapril CH2CF3 H H
3 R3
7
5
FLURAZEPAM Dalmadorm CH2N(Et)2 H F
N
Cl LORMETAZEPAM Noctamide CH3 OH Cl
X
PRAZEPAM Lysantia CH2 H H
TEMAZEPAM Normison CH3 OH H

CH3 O
Dérivés 7-chlorés N1 alkylés
N
1
3 H TETRAZEPAM
7
5
N (Myolastan)
Cl

14
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 1,4-Benzodiazépines 7-nitré
Nomenclature: suffixe « -pam »
R1
O DCI Nom Commercial R1 X
N
1 CLONAZEPAM Rivotril H Cl
3 H
7
5
FLUNITRAZEPAM Rohypnol CH3 F
N
O2N NIMETAZEPAM Erimin CH3 H
X
NITRAZEPAM Mogadon H H

 Composés apparentés: 1,4-Thiénodiazépines

Nomenclature: suffixe « -pam »
CH3 O
S N
H3C
H
N
CLOTIAZEPAM (Vératran)
Cl

15
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 1,5-Benzodiazépines  2,3-Benzodiazépines
Nomenclature: suffixe « -zam » Nomenclature: suffixe « -pam »

H3C
CH3
CH3 O
CH3O
N
N
CH3O N
Cl N
O

OCH3
OCH3

CLOBAZAM (Urbanyl) TOFISOPAM (Sériel)

Pour mémoire

16
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 Imidazo-1,4-Benzodiazépines et composés apparentés

Nomenclature: suffixe « -azolam »

CH3
N
N
H3C N
N
N COOEt
O
N
N
N
Cl N

O2N N N
F CH3
O
Cl

MIDAZOLAM FLUMAZENIL
(Hypnovel) LOPRAZOLAM (Anexate)
(Havlane)
17
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 Triazolo-1,4-Benzodiazépines et composés apparentés

Nomenclature: suffixe « -azolam »
R1 N
N

N DCI Nom Commercial R1 X

ALPRAZOLAM Xanax CH3 H
ESTAZOLAM Nuctalon H H
Cl N
TRIAZOLAM Halcion CH3 Cl
X

N
H3C
N

S N
Br
BROTIZOLAM
N (Lendormin)
Cl

18
 II. ASPECTS CHIMIQUES

II. 3 Classification pharmacothérapeutique

Basée sur leurs principales indications thérapeutiques

 Benzodiazépines anxiolytiques

DCI TYPE DE STRUCTURE GENERALE

ALPRAZOLAM Triazolo-1,4-benzodiazépine
BROMAZEPAM 1,4-benzodiazépine
CLORAZEPATE 1,4-benzodiazépine
CHLORDIAZEPOXIDE 1,4-benzodiazépine
CLOBAZAM * 1,5-benzodiazépine
CLOTIAZERPAM Thiéno-1,4-benzodiazépine
DIAZEPAM * 1,4-benzodiazépine

* Double activité thérapeutique 19

 II. ASPECTS CHIMIQUES

II. 2 Classification pharmacothérapeutique

 Benzodiazépines anxiolytiques (suite)

DCI TYPE DE STRUCTURE GENERALE

LOFLAZEPAM 1,4-benzodiazépine
LORAZEPAM 1,4-benzodiazépine
NORDAZEPAM 1,4-benzodiazépine
OXAZEPAM 1,4-benzodiazépine
PRAZEPAM 1,4-benzodiazépine
TOFISOPAM 2,3-benzodiazépine

20
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 Benzodiazépines hypnotiques
DCI TYPE DE STRUCTURE GENERALE
ESTAZOLAM Triazolo-1,4-benzodiazépine
FLUNITRAZEPAM * 1,4-benzodiazépine
LOPRAZOLAM 1,4-benzodiazépine
LORMETAZEPAM 1,4-benzodiazépine
MIDAZOLAM * Imidazo-1,4-benzodiazépine
NITRAZEPAM 1,4-benzodiazépine
TEMAZEPAM 1,4-benzodiazépine
TRIAZOLAM Triazolo-1,4-benzodiazépine

 Benzodiazépines myorelaxants
DCI TYPE DE STRUCTURE GENERALE
TETRAZEPAM 1,4-benzodiazépine
* Double activité thérapeutique 21
 II. ASPECTS CHIMIQUES

 Benzodiazépines anticonvulsivants
DCI TYPE DE STRUCTURE GENERALE
CLOBAZAM * 1,5-benzodiazépine
CLONAZEPAM 1,4-benzodiazépine
DIAZEPAM * 1,4-benzodiazépine

 Benzodiazépines pré-anesthésiants
DCI TYPE DE STRUCTURE GENERALE
FLUNITRAZEPAM * 1,4-benzodiazépine
MIDAZOLAM * Imidazo-1,4-benzodiazépine

* Double activité thérapeutique

 II. ASPECTS CHIMIQUES
II. 3 Caractéristiques physico-chimiques et impacts
 Aspects et Caractères
 Poudre cristalline blanche, jaune ou orange
 Solubilité:
- Pratiquement insoluble dans l’eau
- Assez soluble ou soluble dans Alcool, parfois l’éther ou l’acétone
- Sels solubles dans l’eau: préparation de forme injectable
 Phénomène de polymorphisme: Lorazépam, Alprazolam, Clobazam
 Photosensible: précaution particulière de conservation: cas du Chlordiazépoxide avec réarrangement
en oxiranne: réaction mis à profit pour son identification.
 Décomposition hydrolytique: présence de fonctions lactame et/ou imine sensibles au milieu aqueux
acide: Réaction d’identification par colorimétrie (diazotation/copulation)
Caractère Acido-basique et dosage:
- Caractère de base faible (sauf Chlordiazépoxide) par la présence de l’imine (pKa = 0,5 – 3,5):
dosage par HClO4 en milieu anhydre
- Caractère d’acide faible par la présence du lactame (pKa = 10,9 – 11,8) ou par la présence de
l’enchainement N-CO-C(OH) (pKa = 10,5 – 11,5): dosage du Lorazepam
23
 II. ASPECTS CHIMIQUES
II. 4 Caractéristiques physico-chimiques et impacts
 Contrôle
o Identification (Pharmacopée européenne)
 Mesure du point de fusion
 Calcule de l’absorbance spécifique
 Comparaison du spectre IR / substance de référence
 Contrôle de la présence de fonction amine aromatique après hydrolyse
acide

o Essais de pureté: Recherche de substances apparentées par CCM ou CLHP de:

 2-aminobenzophénone pour les 1,4-Benzodiazépines
 Produits d’oxydation, de O-acétylation ou de O-méthylation du OH en C3
des dérivés 1,4-Benzodiazépines hydroxylés
 Dérivés N4-oxydes

o Dosage: Cf Caractère Acido-basique

24
 III. ASPECTS PHARMACOHIMIQUES
III.1 Cible biologique: Interaction GABA et récepteur GABA
ɣ α
H2N
β
COOH Fixation du GABA sur le
récepteur
(Acide Gamma Amino Butyrique)

Entrée de chlore dans la cellule

• Hyperpolarisation des membranes des neurones
• Inhibition du SNC

Activités thérapeutiques
• Anxiolytique
• Myorelaxant GABA sous type α2 , α3,α5
• Anticonvulsivant

• Hypnotiques
• Sédatifs GABA sous type α1
• Amnésiants 25
 III. ASPECTS PHARMACOHIMIQUES
III.2 Mécanisme d’action: Interaction BZD-GABA-récepteur GABA

Fixation des BZD

Allostérie +

Récepteur GABA
• Affinité du GABA : Effet allostérique +
• Afflux massif de chlore
• Inhibition du SCN par le GABA

Activités thérapeutiques
• Anxiolytique
• Anticonvulsivant
• Hypnotiques
• Sédatifs

26
 III. ASPECTS PHARMACOCHIMIQUES
III.3 Pharmacomodulation et Relations Structure-Activité

1. Entités chimiques indispensables

O
H
N 2
1

7 A
B 3 R3
4
5
R7 N

Ar

 5-Arylbenzodiazépine
 Présence en 7 : Groupement electroattracteur
27
 III. ASPECTS PHARMACOCHIMIQUES
III.3 Pharmacomodulation et Relations Structure-Activité

2. RSA : Cycle A (benzène)

O 1) Remplacement du benzène / thiophène

H S
N 2
Maintien des activités
1
thérapeutiques
7 A 3 R3
4
5 2) Substitution en C7 : Grpt electroattracteur
R7 N
• Halogène: Cl, Br : Action anxiolytique
• Nitro: NO2 : Action hypnotique
Ar • Autres positions cycle A : diminution des activités
3) Autres positions isomériques cycle A :
Grpt Electrodonneurs (CH3,OCH3) :Diminution de l’activité 28
 III. ASPECTS PHARMACOCHIMIQUES
III.3 Pharmacomodulation et Relations Structure-Activité

2. RSA : Cycle B (diazépine) (1)

O Maintien
H 1) Déplacement isomérique
N des activités
1 2 des ‘’N’’ en 1,5 ou 2,3
thérapeutiques
7 B 3 R3
4 2) N1-alkylation ou non
5
R7 N • Cyclopropyle
Anxiolytique
• Alkyle de petite taille
Ar • alkyle fonctionnalisé :Hypnotique

3) Carbonyle en 2 ( C O )
 C S : Hypnotique
 C C : Anxiolytique 29
 III. ASPECTS PHARMACOCHIMIQUES
III.3 Pharmacomodulation et Relations Structure-Activité

2. RSA : Cycle B (diazépine) (2)

O 1) Substitution en R3: OH , COOH, COOR
H • OH: Formes métaboliques actives
N Anxiolytique
1 2 • OH, COOH: Formes salifiables (injectables)
7
B
3 R3 • COOH, COOR: Prodrogue (Ex: Clorazépate)
4
5
N 2) Réduction du C5=N ou déplacement en C3-N4
Perte de l’activité
Ar
3) Introduction N-oxide sur N4 (Chlordiazépoxide)
• Non indispensable
• Suppression Anxiolytique
30
 III. ASPECTS PHARMACOCHIMIQUES
III.3 Pharmacomodulation et Relations Structure-Activité

2. RSA : Cycle 5-Aryle

O 1) Ar = Phényle ortho substitué / Electroattracteur
H
N • F : Anxiolytique
2 X
1 • Cl : Hypnotique 1
2

7
B 3 R3
4
5
R7 N
2) Remplacement du 5-aryle
Ar
N

2-pyridinyle: 2-Cyclohexènyle:
Anxiolytique Myorelaxant 31
 III. ASPECTS PHARMACOCHIMIQUES
III.3 Pharmacomodulation et Relations Structure-Activité

2. RSA : Hétérocyclisation

N
N
N N
H N
N H
1 2 Imidazole 1,2,4-triazole
7
B 3 R3
4
R7 5
N • Augmentation de la lipophile
• Caractère basique (Injectables)
Ar • Durée d’action ultra-courte
• Orientation de l’activité vers des
effets hypnotique
32
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.1 Eléments de pharmacologie et de pharmacocinétique

1. Eléments de pharmacologie

Effet anxiolytique : A dose faible ( Pas d’effets sédatifs)

Effet sédatif / Hypnotique : A dose + importante

• ↓ de la motrice,
• ↓ de la vigilance : induction du sommeil (Cauchemars / arrêt brutal)
Effet myorelaxant : ↓ tonus musculaire (hypotonie)

Effet anti-convulsivant :Crise d’épilepsie rebelle (Tt d’urgence)

Effet Amnésiant : Trouble de mémoire, difficultés de concentration

33
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.1 Eléments de pharmacologie et de pharmacocinétique

2. Eléments de pharmacocinétiques
Voies d’administrations
• Orale: Absorption rapide (30 min), Pic plasmatique (1h à 3h)
Biodisponibilité (80 à 95%)
• IM ( irrégulière), IV lente et rectale (absorption rapide et incomplète)
Distribution
•Très bonne (lipophilie +++)
•Fixation au protéines plasmatiques (++)
Métabolisme-Elimination
• Métabolisation hépatique : (glucuroconjugaison )
• Métabolites actifs à longue durée d’action 34
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.1 Eléments de pharmacologie et de pharmacocinétique

2. Eléments de pharmacocinétiques
Métabolisme-Elimination
• Elimination rénale
• Passage dans le lait et le placenta

• T1/2 variables :courte (5h) à longue (>100h):

- Bromazépam (20 h),
- Clotiazépam (5 h)
- Flurazépam (40 à 250 h)

35
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.2 Données thérapeutiques

1. Principales indications
• Anxiété réactionnelle; Anxiété au cours de névrose
• Insomnie et/ou difficultés d’endormissement
• Crise d’angoisses
• Crises épileptiques

• Sevrage alcoolique
• Convulsions hyperthermiques
• Agent adjuvant aux anesthésiques

36
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.2 Données thérapeutiques

2. Effets indésirables
• Dépression respiratoire : âgées++
• Somnolence et sédation
• Dépendance, syndrome de sevrage (irritabilité, anxiété, tremblements)
• Hypotonie musculaire
• Troubles de mémoire
• Réactions paradoxales : agitation, d'agressivité, troubles de l'humeur
• Troubles cardiovasculaires ( hypotension+++ )
• Réactions allergiques (éruptions cutanées+++) 37
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.2 Données thérapeutiques

3. Contre- indications
Absolues:
• Insuffisance respiratoire
• Insuffisance hépatique sévère
• Hypersensibilité aux benzodiazépines
Relatives:
• Grossesse (1er trimestre)
• Femme qui allaite
• Myasthénie
38
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.3 Bon usage des benzodiazépines

1. Principes de prescriptions
Anxiété : BDZ à T1/2 long
•Traitement limité : 12 semaines
•Arrêt progressif

Troubles du sommeil
• Endormissement (BZD d’action rapide)
• Insomnie matinale (BZD d’action longue)
• Traitement limité : 4 semaines
• Arrêt progressif

39
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.3 Bon usage des benzodiazépines

1. Principes de prescriptions

Epilepsie-convulsions
• Crises :Diazépam ++++
• Entretien de épilepsies réfractaires: Clonazépam +++
Contractures musculaires :Tétrazépam +++

40
 IV. ASPECTS PHARMACOTHERAPEUTIQUES
IV.3 Bon usage des benzodiazépines

2. Maniement : Conseils du pharmacien

• Début du traitement : doses faibles et les augmenter progressivement
• Risques potentiels d’interaction: alcool et les autres substances sédatives
• Durée du traitement: plus courte possible (12 semaines)
• Renouveler la prescription: prévenir le patient du risque de dépendance
• Arrêt du traitement: progressif du traitement (risque d’effet rebond)
• Ne renouveler un ancien traitement (renouvellement de la prescription)
• Antidote des BZD: Flumazénil (antagoniste des BZD)
41
 V. CONCLUSION

 Classe de médicaments du SNC relativement homogène

• Effet anxiolytique
• Effet sédatif / Hypnotique
• Effet myorelaxant
• Effet anticonvulsivant

 Prescription et dispensation des BZD

• Surconsommation de BZD (stress professionnel)
• Réglementation : Médicaments du tableau B
• Risque de dépendance
• Risque de détournement / toxicomanes

42