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Cours magistral de Chimie Thérapeutique

ANTI-INFLAMMATOIRES
NON –STÉROÏDIENS (AINS)

Dr COULIBALY SONGUIGAMA
Département de Chimie thérapeutique, UFR Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Cocody-Abidjan
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Objectifs pédagogiques

1.Etablir une classification pharmacochimique des AINS

2. Etablir une RSA en série des différentes familles chimiques d’AINS

3. Donner les effets indésirables et interactions médicamenteuses

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Plan

I. DEFINITIONS ET GENERALITES SUR L’INFLAMMATION

II. CLASSIFICATION-MONOGRAPHIE DES AINS

III. ASPECTS THÉRAPEUTIQUES

IV. CONCLUSION
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I. DÉFINITION-GÉNÉRALITÉS

 Définition de l’inflammation :

Inflammation =
Réaction de défense naturelle de l’organisme
face à une agression

Processus exagéré
Processus bénéfique
voire délétère

- Rougeur
Elimination de l’agents pathogène Processus inflammatoire - Douleur
chronique : pathologique
ou réparation des tissus lésés - Sensation de chaleur
- Œdèmes ou gonflement

Anti-inflammatoires
I. DÉFINITION-GÉNÉRALITÉS

 Prostaglandines : médiateurs de l’inflammation


Phospholipides membranaires

Phospholipase A2

Acide arachidonique

Cyclo-oxygénase

Prostaglandines inflammatoire

Douleur Inflammation Fièvre


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I. DÉFINITION-GÉNÉRALITÉS

 Médicaments anti-inflammatoires:
o Groupe de substances médicamenteuses de synthèse totale
o Traitement symptomatiques de l’inflammation
o Inhibition de la formation de prostaglandines (médiateurs de
responsables de l’inflammation)
Par inhibition des enzymes cyclo-oxygénases (COX)
• COX-1: présente normalement à l’état physiologique
• COX-2 : présente dans les états inflammatoires

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CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS

Classification chimique
1-AINS à caractère acide
• molécules possédant une fonction acide carboxylique
• molécules dépourvues de fonction acide carboxylique
2-AINS non acides
Classification selon le mécanisme d’action
• AINS classiques qui inhibent cox 1 et cox2
• AINS inhibiteurs sélectifs de la cox2
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CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
A-SALICYLES

 Origine
o Feuille et écorce de Saule: soulage les douleurs depuis l'Antiquité
o BUCHNER (1828) et LEROUX (1829) : identification du PA
o PA : salicine est un glycoside de l'alcool salicylique
o Charles Frédéric (1853): 1ère synthèse de l'aspirine ou acide acéto-salicylique
o Felix HOFFMAN : mise sur le marché la 1ère spécialité à base d'acide
acétylsalicylique (ASPIRIN®)

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CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
A-SALICYLES

 Définition-structure
o Composé de synthèse totale
o Structure chimique: benzène substitué en position 5 ou non et porteur
d’une fonction COOH en ortho d’une fonction OH voire OCOR
R5 COOH

OH
Structure générale des salicylés
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CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
A-SALICYLES
COOH

 Produits utilisés COOH


OH

OH N
COOH N
O CH3
HO
O COOH OLSALAZINE
F
ACIDE ACETYLSALICYLIQUE DipentumR
F
R R R DIFLUNISAL
Aspirine , Aspégic , Alka-Seltzer (Assoc.),
R R DolobisR
Catalgine , Sédaspir (Assoc.)
COOH
OH
COOH
OH N
N
H
N N
H2N S
MESALAZINE O O
PentasaR SULFASALAZINE
SalazopyrineR
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
A-SALICYLES

 Aspects pharmacochimiques

Propriétés physico-chimiques de l’aspirine

o Poudre cristalline blanche ou de cristaux incolores


o Saveur acidulée particulière,
o Peu soluble dans l'eau,
o soluble dans l'alcool et dans l'éther.
o Point de fusion 133°C
o Caractère acide (pKa = 3,5): aspirine moins acide que acide salicylique
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
A-SALICYLES

 Aspects pharmacochimiques

Mécanisme d’action des salicylés: Aspirine

o Aspirine : métabolisé en acide salicylique (forme active)


o Inhibition non sélective des cyclooxygénases (COX-1 et COX-2)
o Donneur de groupement acétyle à un résidu sérine (Ser 530) du site actif des deux isoformes
o Blocage de la Ser 530 par acétylation est un mécanisme irréversible
o Aspirine est un inhibiteur mixte (COX-1 et COX-2)
o Affinité pour la COX-1 est environ 100 fois supérieure à celle observée pour la COX-2
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
A-SALICYLES
 Aspects pharmacochimiques
Mécanisme d’action des salicylés: Aspirine
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
A-SALICYLES
 Aspects pharmacochimiques
Relation structure activité des salicylés

R5 COOH

OH
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
B-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ANTHRANILIQUE (FENAMATES)

 Définition-structure
o Composé de synthèse totale
o Structure chimique: acide anthranilique (remplacement du OH / NH2)
o NH2 est une fonction bioisostère du OH
o Activité biologique identique à celle des salicylés
COOH COOH
OH NH2

ACIDE SALICYLIQUE ACIDE ANTHRANILIQUE


CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
B-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ANTHRANILIQUE (FENAMATES)

 Produits utilisés

COOH COOH

N NH N NH
CH3

CF3 CH3

ACIDE NIFLUMIQUE ACIDE MEFENAMIQUE


R R
Nifluril Ponstyl
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
B-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ANTHRANILIQUE (FENAMATES)

 Aspects pharmacochimiques

Mécanisme d’action des fénamates

o Idem salicylés
o Fénamates ne forment pas de liaisons covalentes avec le site enzymatique de la COX.
o Deux types d'interactions :
• Interaction de type ionique (pH physiologique): carboxylate établit une interaction
électrostatique avec l'Arg 120 du site actif des deux isoformes
• Interactions hydrophobes : noyaux aromatiques (interactions relativement faibles d’où le
caractère réversible de l'inhibition des COX)
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
B-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ANTHRANILIQUE (FENAMATES)
 Aspects pharmacochimiques
Relation structure activité des fénamates

COOH
H
N
R
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
C-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLACÉTIQUE

 Définition-structure
o Composé de synthèse totale
o Structure chimique: aryle porteur d’une fonction acide acétique
o Chaînon CH2 intercalé entre le groupement acide et le motif cyclique

R ARYLE CH2 COOH


CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
C-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLACÉTIQUE

 Produits utilisés
F COOH
H3CO COOH
CH3
O
N COOH
N CH3 H
CH3 H3C H3C
O S
ETODOLAC
SULINDAC O
Cl R
R
Arthrocine Lodine
INDOMETHACINE
R R
Indocid ; Indocollyre
O COOH
COOH
O
NH
NH
Cl Cl
Cl Cl

DICLOFENAC R R
R R R R
ACECLOFENAC Airtal , Cartrex
Voltarène , Xenid , Artotec , Voldal
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
C-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLACÉTIQUE
 Aspects pharmacochimiques

Mécanisme d’action des arylacétique: Indométacine

o Puissant inhibiteur des 2 isoformes de la COX.

o Effets anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques.

o SULINDAC (prodrogue ): réduction en thioéther (CH3—S— ) et une oxydation en sulfone

(SO2). Seul le thioéther constitue le métabolite actif (meilleure tolérance / Indométacine)

o ETODOLAC et DICLOFENAC: Inhibition préférentielle des COX-2 (bonne tolérance digestive)


CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
C-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLACÉTIQUE
 Aspects pharmacochimiques
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
C-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLACÉTIQUE
 Aspects pharmacochimiques
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
C-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLACÉTIQUE
 Aspects pharmacochimiques
Relation structure activité des arylacétique

H3CO COOH

N CH3

Cl
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
C-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLACÉTIQUE
 Aspects pharmacochimiques
Relation structure activité des arylacétique : cas particulier du diclofénac

2 atomes de chlore en ortho de l’ azoté : gène stérique importante (2 noyaux


aromatiques sont sensiblement perpendiculaires)
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
D-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLPROPIONIQUE

 Définition-structure
o Composé de synthèse totale
o Structure chimique: dérivés arylacétiques dans lesquels l'un des H du
groupement CH2 de la chaîne latérale a été remplacé par un groupe méthyle

CH3
R ARYLE CH2 COOH R ARYLE CH COOH
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
D-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLPROPIONIQUE

 Produits utilisés
COOH O COOH
O COOH
COOH S
CH3 CH3
CH3
CH3 CH3

H3C F ACIDE TIAPROFENIQUE


KETOPROFENE R R
R R Surgam , Flanid
IBUPROFENE Brufen , Advil
R R FLURBIPROFENE Profenid , Bi-Profenid
R
Antadys

COOH COOH
O
CH3 CH3
H2C CH3
N H3CO
H
CH3 NAPROXENE H3CO
R R
ALMINOPROFENE Apranax , Naprosyne
R
R NABUMETONE Nabucox
Minalfène
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
D-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLPROPIONIQUE
 Aspects pharmacochimiques
Mécanisme d’action des arylpropioniques

o Inhibiteur des 2 isoformes de la COX.

o Effets anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques

o Carbone en α du groupe acide est un centre chiral : Seul l'énantiomère (S) est vecteur de

l'activité anti-inflammatoire.

o Administrés sous forme de racémiques (R + S): métabolisme particulier, avec inversion de la

configuration du centre asymétrique


CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
D-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLPROPIONIQUE
 Aspects pharmacochimiques
Mécanisme d’action des arylpropioniques
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
D-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLPROPIONIQUE
 Aspects pharmacochimiques
Mécanisme d’action des arylpropioniques: cas particulier du Nabumétone
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
D-DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARYLPROPIONIQUE
 Aspects pharmacochimiques
Relation structure activité des arylpropioniques

CH3

CH3 COOH

H3C
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
E-DÉRIVÉS PYRAZOLES

CH2 SO3Na
O
H3C N
CH3

N
N O
H3C N O N

PHENYLBUTAZONE
METAMIZOLE ou NORAMIDOPYRINE
R
R
Novalgine, Avafortan (Assoc.)
Butazolidine

Voire cours antalgiques Usage humain abandonné : risque élevé


de leucopénie et d'anémie aplasique
Usage en médecine vétérinaire
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
F-OXICAMS

 Définition-structure
o Composé de synthèse totale
o Structure chimique: hétérocyclique hexagonal à la fois soufré et azoté
o Pas de groupement carboxylique
o un motif énolique sur les positions 3 et 4 du cycle: caractère acide
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
F- OXICAMS

 Produits utilisés
OH O N
OH O CH3
N S
N N H
H N
N S CH3
S CH3
O O O O
R
R R MELOXICAM Mobic
PIROXICAM Feldène , Geldène

OH O
S
N N
H
N
S CH3
O O
R
TENOXICAM Tilcotil
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
F- OXICAMS
 Aspects pharmacochimiques
Mécanisme d’action des oxicams
o PIROXICAM et TENOXICAM : Inhibiteurs non sélectifs de cyclooxygénase (1ère génération)
o MÉLOXICAM : activité inhibitrice préférentiellement de la COX 2 (1ère génération)

OH O N
CH3
N S
H
N
S CH3
O O
R
MELOXICAM Mobic

5-méthylthiazole du MÉLOXICAM module


à la fois la sélectivité d'action et le profil
toxicologique de la molécule

Interactions entre le MÉLOXICAM et le site actif de la COX-2 (d'après XU S., 2014)


CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
F- OXICAMS
 Aspects pharmacochimiques
Relation structure activité des oxicams

OH O

N N
H
N
S CH3
O O
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
G-COXIB
 Définition-structure
o Composé de synthèse totale sélectif des COX-2
o Structure chimique: pas de fonction acide
• Hétérocycle à 5 ou 6 sommets.
• Présence de 2 noyaux benzéniques vicinaux: forte gène stérique entre
ces 2 groupements
- Cycles aromatiques sont sensiblement perpendiculaires
- Important volume moléculaire : adapté site actif COX-2 et non au
site actif COX-1, plus petit
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
G-COXIB
 Définition-structure
o Structure chimique: pas de fonction acide
• Présence d'un groupement sulfone (SO2) :interactions avec certains
résidus polaires du site actif de la COX-2
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
G-COXIB CH3

O
 Produits utilisés SO2 N
H

F3C

N
N N
CH3 O CH3

PARECOXIB DynastatR
SO2CH3

SO2NH2 Cl
SO2CH3
CELECOXIB CelebrexR
N

N CH3

O O ETORICOXIB ArcoxiaR

ROFECOXIB ViooxR
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
G-COXIB
 Aspects pharmacochimiques
Mécanisme d’action des coxib

o Haute sélectivité anti-COX 2 : réduire la toxicité gastro-intestinale / AINS classiques


o Epargnant la COX-1: préservent la production de PGE2 cytoprotectrice
CLASSIFICATION CHIMIQUE DES AINS
G-COXIB
 Aspects pharmacochimiques
Relation structure activité des coxibs
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
PRINCIPALES INDICATIONS
Traitement symptomatiques au long cours : rhumatismes inflammatoires
chroniques (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante), arthrose
douloureuse et invalidante
Traitement de courte durée : Rhumatologie (tendinite, lombalgie, goutte)
Traumatologie, Urologie (colique néphrétique),Gynécologie (dysménorrhée)
ORL (angines, sinusites, otites), Stomatologie (chirurgie dentaire)
 Aspirine Prévention du risque d’infarctus du myocarde et Accident
Ischémique Cérébral: 1 prise par jour de 75 à 300mg

 Mésalazine et dérivés: ttt de certaines maladies inflammatoires


• Rectocolite hémorragique
• Maladie de Crohn
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
PRINCIPALES INDICATIONS
Traitement symptomatiques au long cours : rhumatismes inflammatoires
chroniques (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante), arthrose
douloureuse et invalidante
Traitement de courte durée : Rhumatologie (tendinite, lombalgie, goutte)
Traumatologie, Urologie (colique néphrétique),Gynécologie (dysménorrhée)
ORL (angines, sinusites, otites), Stomatologie (chirurgie dentaire)
 Aspirine Prévention du risque d’infarctus du myocarde et Accident
Ischémique Cérébral: 1 prise par jour de 75 à 300mg

 Mésalazine et dérivés: ttt de certaines maladies inflammatoires


• Rectocolite hémorragique
• Maladie de Crohn
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
PRESENTATION POSOLOGIE
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
EFFETS INDESIRABLES
3. Les coxibs (inhibiteurs sélectifs de cox2)
• Risques digestifs
• Risque cardio-vasculaires : Infarctus du myocarde, arrêt cardiaque
• Risques cutanés
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité aux AINS


• Ulcère gastro-duodénale en évolution
• Insuffisance rénale sévère
• Insuffisance cardiaque
• Insuffisance hépatique
• Grossesse (à partir du 6ième mois) car allongement du temps de saignement
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS
INTERACTIONS MEDICAMENTEUX
ASPECTS THERAPEUTIQUES DES AINS

BON USAGE

1. Avant prescription: Evaluer les risques digestifs et cardio-vasculaires

2. Pendant

• Respect de la posologie

• Prise pendant les repas

• Attention aux risques d’interactions


CONCLUSION

o Groupes de médicaments hétérogènes : ttt des inflammations douloureuses

• AINS classiques qui inhibent cox 1 et cox2


• AINS inhibiteurs sélectifs de la cox2

o Forte consommation des médicaments AINS

o Risque d’effets indésirables graves

o Associer au traitement les bons conseils

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