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Immunotoxicologie

Article · January 2005

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Joana Vitte
Aix-Marseille Université
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Chapitre

IMMUNOTOXICOLOGIE
Joana VITTE, Pierre BONGRAND

Introduction

L'immunotoxicologie étudie les effets indésirables résultant de l'interaction des


xénobiotiques avec le système immunitaire. Schématiquement, on classe ces effets en deux
grands groupes: attaque du système immunitaire, avec des conséquences principalement
infectieuses, ou altération de constituants de l'organisme qui deviennent alors la cible du
système immunitaire.
Née dans le sillage des traitements immunosuppresseurs, l'immunotoxicologie a acquis
une identité propre au cours des quinze dernières années et s'intéresse désormais à tous les
toxiques susceptibles d'agir sur le système immunitaire, qu'ils soient médicamenteux,
alimentaires, environnementaux ou professionnels. L'augmentation d'incidence des maladies
allergiques et autoimmunes observée au cours des dernières décennies dans les pays
occidentaux, le contact des populations avec un nombre croissant de xénobiotiques et
l'utilisation de plus en plus large de traitements visant directement ou indirectement le
système immunitaire rendent nécessaire le développement de cette discipline.

1. Le système immunitaire

Le système immunitaire est constitué par l'ensemble des moyens génétiques,


cellulaires et solubles qui protègent l'organisme contre les agressions externes et internes.
Microorganismes, substances exogènes, déchets cellulaires et cellules tumorales figurent
parmi les agresseurs les plus fréquents.
La réponse immunitaire procède en deux étapes: activation rapide (quelques minutes)
de la réponse immunitaire innée (ou naturelle), suivie dans un délai de quelques jours par
l'installation de la réponse immunitaire acquise (ou spécifique). L'immunité innée préexiste à
l'agression et de ce fait est immédiatement opérationnelle. L'immunité acquise, à action
différée, permet en revanche des interactions spécifiques et la mise en place de la mémoire

1
immunologique. En dehors de la survie immédiate, l'immunité innée assure aussi l'induction,
l'orientation et le maintien de la réponse immunitaire acquise (voir figure 1 du chapitre).
La description détaillée du système immunitaire et de son fonctionnement étant du
domaine de l'immunologie, nous renvoyons le lecteur aux ouvrages de référence dans ce
domaine.

2. Xénobiotiques et système immunitaire

L'introduction d'un xénobiotique dans l'organisme peut avoir plusieurs types de


conséquences immunologiques:
- absence apparente d'interaction avec le système immunitaire;
- action toxique directe sur le système immunitaire, par des mécanismes universels (par
exemple aplasie médullaire lors d'une cure de chimiothérapie, par cytotoxicité vis-à-vis de
tous les types cellulaires à renouvellement rapide);
- si le xénobiotique est un médicament visant le système immunitaire (cas des médicaments
immunosuppresseurs, des cytokines, des anticorps monoclonaux), son effet thérapeutique sort
de notre propos; cependant la complexité des mécanismes de l'immunité conduit souvent à
l'apparition d'effets immunologiques indésirables à côté de l'effet principal recherché;
- le xénobiotique (natif ou après biotransformation) est reconnu par le système immunitaire
qui développe alors une réponse inflammatoire et/ou spécifique pouvant revêtir des aspects
variés; c'est dans ce cadre que s'inscrivent les réactions allergiques et autoimmunitaires.

En pratique, on suspecte le caractère immunotoxique d'une substance devant une


fréquence inhabituelle d'infections, de néoplasies, d'allergies, de tableaux autoimmuns,
d'autres manifestations qui ne semblent pas liées à la pharmacodynamie du produit en cause.
On tente ensuite de l'affirmer par l'évaluation i) de la toxicité hématopoïétique, ii) des effets
sur les organes et tissus immunitaires (thymus, ganglions lymphatiques, rate, tissus
lymphoïdes associés aux muqueuses) et iii) des modifications quantitatives et qualitatives des
paramètres immunologiques (phénotype et fonctions cellulaires, activation/désactivation
génique, production d'immunoglobulines, cytokines, facteurs de croissance). La multiplicité
des facteurs liés à l'hôte, liés au xénobiotique et environnementaux conditionnant l'apparition

2
d'une réponse immunitaire complique la dissection des mécanismes physiopathologiques et
expliquent la lenteur des progrès, tributaires de la recherche molécule par molécule.

3. Toxicité directe sur le système immunitaire

Le système immunitaire est la cible directe du xénobiotique. Les altérations peuvent


être quantitatives ou qualitatives.
Dans le premier cas, le xénobiotique agit directement sur la moelle osseuse. En
fonction du type cellulaire vulnérable, le résultat est variable, allant d'une myélotoxicité
globale (action sur des précurseurs très immatures) au déficit isolé d'un seul type cellulaire
(par exemple neutropénie par toxicité sur les myéloblastes, avec blocage de maturation et/ou
avortement intramédullaire). Par exemple, la carbamazépine, un antiépileptique largement
utilisé, provoque souvent une leucopénie. La numération - formule sanguine éventuellement
couplée au myélogramme et à la biopsie ostéo-médullaire permet de détecter ces anomalies.
Des troubles quantitatifs des cellules immunitaires dus à l'action d'un xénobiotique peuvent
résulter aussi d'une augmentation de leur destruction périphérique, mais le mécanisme est
alors souvent immunologique.
Dans le second cas le nombre de leucocytes est normal mais leur fonctionnement est
inapproprié. Le plus souvent on constate une immunodépression, c'est-à-dire une diminution
d'efficacité des réponses immunitaires vis-à-vis des agresseurs même ubiquitaires
(microorganismes habituellement non pathogènes par exemple). Plus rarement on observe un
effet immunostimulant, avec des réponses exacerbées à des situations banales. L'affirmation
d'un effet immunodépresseur nécessite l'analyse des différentes classes de cellules
immunitaires et de leurs produits: étude des immunoglobulines sériques, des fractions du
complément sérique, immunophénotypage des lymphocytes, monocytes et polynucléaires
neutrophiles circulants, exploration des fonctions lymphocytaires, monocytaires et des
neutrophiles et la quantification des cytokines.
Sur le plan clinique, on observe une augmentation de fréquence des infections et des
cancers. Les infections sont le fait d'espèces généralement faciles à éliminer pour le système
immunitaire normal. Staphylocoques, streptocoques, champignons et levures, notamment
Candida, sont à l'origine d'infections récurrentes lorsque les polynucléaires neutrophiles sont
affectés. De même, un déficit des cellules présentatrices d'antigènes ou des cytokines de

3
l'immunité innée prédisposent à la survenue d'infections à germes intracellulaires:
mycobactéries non tuberculeuses (bacille de Calmette et Guérin par exemple), Legionella
pneumophila, Listeria monocytogenes.
Parmi les néoplasies les plus souvent observées on trouve les leucémies et lymphomes,
les cancers cutanés. L'incidence des cancers les plus fréquents dans la population générale
(sein, côlon) ne semble pas augmentée. Il est parfois difficile de distinguer entre l'effet
oncogénique direct d'une molécule et celui, indirect, où les tumeurs se développent suite à
l'affaiblissement du système immunitaire. Les médicaments immunosuppresseurs ont souvent
été incriminés dans l'apparition de néoplasies, ainsi en est-il de la ciclosporine A, associée à la
survenue de lymphomes chez les patients recevant ce médicament dans les suites d'une
transplantation d'organe ou comme traitement d'une maladie autoimmune1.

4. Toxicité par intervention du système immunitaire

Il s'agit du cas, fréquent en médecine, où le xénobiotique induit une réponse


immunitaire inappropriée, de type allergique ou autoimmun.
Le développement d'une réponse immunitaire vis-à-vis d'un xénobiotique est
conditionné par un ensemble de facteurs, parmi lesquels les propriétés physiques et chimiques
de la substance en cause, le patrimoine génétique (immunogénétique, pharmacogénétique) de
l'individu concerné, son état physiologique ou pathologique au moment du contact, ses
antécédents médicaux (maladies de l'enfance par exemple), des facteurs environnementaux2.
La réponse immunitaire au xénobiotique peut se limiter à son expression biologique ou
au contraire devenir cliniquement évidente. La distinction est importante, car l'apparition
d'autoanticorps lors d'un traitement médicamenteux ne contre-indique pas nécessairement la
poursuite du traitement, alors que la survenue de manifestations cliniques (toxidermies, choc
anaphylactique, hépatites autoimmunes, etc.) impose l'arrêt du contact avec la substance en
cause (interruption d'un traitement médicamenteux, arrêt d'une exposition professionnelle) et
son éviction ultérieure.

1
Vial T, Choquet-Kastylevsky G, Descotes J (2002). Adverse effects of immunotherapeutics involving the
immune system. Toxicology, 174, 3-11.
2
Griem P, Wulferink M, Sachs B, Gonzalez JB, Gleichmann E (1998). Allergic and autoimmune reactions to
xenobiotics: how do they arise? Immunology Today, 19, 133-141.

4
La mise en place de la réponse immunitaire se fait en plusieurs étapes, qui sont
classiquement:
- contact xénobiotique – cellule présentatrice d'antigène et activation de celle-ci;
- présentation à la surface de la cellule présentatrice du xénobiotique (natif ou transformé, seul
ou associé à des peptides de l'hôte) associé à des molécules d'histocompatibilité;
- contact physique entre le complexe xénobiotique – molécules d'histocompatibilité et le
récepteur pour l'antigène des lymphocytes T spécifiques («premier signal»);
- augmentation de l'expression et de l'activité des molécules de costimulation à la surface de la
cellule présentatrice et du lymphocyte («deuxième signal»);
- production de cytokines par les deux types cellulaires afin de maintenir et orienter la réponse
immunitaire;
- coopération entre lymphocytes T et B pour activer ces derniers en vue de la production
d'anticorps spécifiques.
Les xénobiotiques interviennent à plusieurs niveaux dans ce processus: déterminant
antigénique présenté aux lymphocytes T spécifiques, activateur des cellules présentatrices
d'antigène (phagocytose, présentation, expression de molécules de costimulation, sécrétion de
cytokines), activateur des lymphocytes (facilitation de la transduction du signal ). Voir figure
2 du chapitre.
Notons que les xénobiotiques peuvent être reconnus directement par un type
particulier de lymphocytes, les «cellules gamma-delta». Ces lymphocytes, très peu représentés
dans la circulation sanguine mais assez nombreux dans les muqueuses, notamment intestinale,
expriment l'isoforme gamma-delta du récepteur des cellules T pour l'antigène et sont
dépourvues de CD4 et CD8, par opposition à la majorité des lymphocytes qui expriment
l'isoforme alpha-bêta et l'une ou l'autre des deux molécules. Les cellules gamma-delta peuvent
reconnaître directement des xénobiotiques ou autres agents étrangers et s'activer à leur
contact, sans présentation ni costimulation par les cellules présentatrices.
Les xénobiotiques étant volontiers de faible masse moléculaire, leurs phagocytose et
digestion sont rarement suivies d'une présentation en tant que tels à la surface des cellules
présentatrices. Bien plus souvent, le xénobiotique a besoin de se lier à une protéine de
l'organisme afin d'exprimer son caractère immunogène.
Plus encore, les xénobiotiques natifs sont rarement capables de se lier directement aux
protéines: les composés organiques électrophiles (dérivés benzéniques, pénicilline, D-
pénicillamine) et les métaux (chrome, nickel) constituent les principales exceptions. Les

5
autres sont des prohaptènes, qui doivent subir une phase préalable de biotransformation. Cette
étape est cruciale dans le devenir immunologique d'un xénobiotique.

4.1. Biotransformation des xénobiotiques: rôle des cellules phagocytaires

Le foie est l'organe détoxifiant par excellence. La biotransformation hépatique conduit


le plus souvent à la détoxification des xénobiotiques en vue de leur élimination. Dans les rares
cas contraires, on assiste à des hépatites autoimmunes (acide tiénilique, halothane,
dihydralazine: métabolite hépatique liant de manière covalente son enzyme détoxifiante - des
isoformes du cytochrome P450 - et induisant la production d'autoanticorps dirigés contre
l'enzyme, responsables du tableau d'hépatite autoimmune d'origine médicamenteuse).
A l'inverse, la biotransformation des xénobiotiques par les cellules immunitaires est
une source importante d'haptènes potentiels. Les substances sont captées au site de
pénétration par les cellules phagocytaires locales (macrophages, cellules dendritiques,
mastocytes, polynucléaires neutrophiles en cas de réaction inflammatoire concomitante) et
soumises à l'action des enzymes lytiques ou oxydatives au sein des phagolysosomes.
A l'exception des polynucléaires neutrophiles, les cellules précitées présentent ensuite
le xénobiotique modifié, associé aux molécules d'histocompatibilité, à la membrane
plasmique et induisent l'activation des lymphocytes et la mise en place d'une réponse immune
spécifique.
Dans la peau, des xénobiotiques arrivés par passage transcutané ou par diffusion
systémique peuvent être modifiés sous l'effet du rayonnement ultraviolet (photoactivation), ce
qui permet ensuite leur liaison à des protéines, l'activation des cellules de Langerhans et
l'induction d'une réponse immune locale (photosensibilisation). Par exemple, le kétoprofène
(médicament anti-inflammatoire non stéroïdien), en application topique pour une entorse ou
une tendinite, peut induire une photosensibilisation locale.

4.2. Induction de la réponse immune: rôle adjuvant des xénobiotiques

Les xénobiotiques peuvent exercer des effets de type adjuvant, c'est-à-dire d'activation
des cellules présentatrices ayant pour conséquence une stimulation plus efficace des
lymphocytes T. Pour mémoire, les adjuvants sont des ingrédients indispensables des vaccins,

6
où l'on trouve du mercure (thiomersal), de l'hydroxyde d'aluminium, etc. A l'échelle
moléculaire sont décrits:
- stimulation de la phagocytose;
- stimulation des capacités de présentation (par exemple par augmentation de l'expression des
molécules d'histocompatibilité);
- stimulation de la migration vers les ganglions lymphatiques;
- dépôt du xénobiotique transporté par les cellules présentatrices dans les ganglions
lymphatiques (persistance de la stimulation);
- et en l'absence de tout contact direct entre le xénobiotique et la cellule présentatrice, la
libération de cytokines ou de constituants cellulaires par des tissus distants agressés par le
xénobiotique peut activer les cellules présentatrices (signal de danger) et entraîner une
activation inappropriée de clones lymphocytaires.

4.3. Immunotoxicité par mécanisme allergique (hypersensibilité de type I de la


classification de Gell et Coombs)

La réponse immune induite par le xénobiotique aboutit à la production prédominante


d'immunoglobulines d'isotype E dirigées contre un ou plusieurs de ses épitopes, dans un
contexte cytokinien de type plutôt Th2 (IL-4, IL-13).
L'induction d'une réponse à IgE est inconstante: seuls sont concernés les sujets
génétiquement susceptibles, dans le contexte d'une combinaison de facteurs
environnementaux et endogènes. Ces facteurs sont incomplètement connus. En particulier, il
est difficile de prévoir le caractère allergisant ou non d'une nouvelle substance, comme il est
difficile de sélectionner a priori les individus à risque pour des réactions allergiques graves.
Les IgE libres se fixent par le fragment constant sur leurs récepteurs de haute affinité
RFc présents sur les mastocytes et les basophiles, les cellules de Langerhans des sujets
atopiques. Lors d'une réintroduction ultérieure, les molécules de xénobiotique sont reconnues
et liées par ces IgE portées à la surface des cellules. L'agrégation des complexes RFc-IgE-
allergène induit un signal d'activation cellulaire. Le premier effet est la dégranulation des
cellules stimulées. Le mastocyte et le basophile stockent dans leurs granules de nombreuses
substances vasoactives, dont l'histamine, la sérotonine, etc. Leur déversement brutal dans les
tissus environnants ou dans la circulation sanguine est responsable des manifestations
immédiates des réactions allergiques, allant de la simple urticaire au grand choc
anaphylactique (voir figure 3 du chapitre). L'activation cellulaire induit aussi la synthèse et la

7
libération de dérivés de l'acide arachidonique (leucotriènes, prostaglandines), qui attirent et
activent des cellules immunitaires (éosinophiles, neutrophiles, lymphocytes,
monocytes/macrophages).
La phase tardive de la réaction est provoquée par l'afflux et l'activité de ces cellules,
responsables de la réaction inflammatoire locale. La persistance de cette réaction
inflammatoire locale peut d'ailleurs avoir des conséquences majeures sur l'évolution d'une
pathologie allergique xéno-induite ou non, par exemple le remodelage bronchique de
l'asthme.
Le spectre clinique des manifestations allergiques induites par les xénobiotiques est
très large (voir tableau 1 du chapitre). La liste des xénobiotiques incriminés est chaque jour
plus longue, allant des classiques isocyanates, résines, nickel ou chrome jusqu'aux additifs
alimentaires comme la tartrazine et aux cosmétiques comme l'huile d'amande douce des
crèmes émollientes. En pratique médicale, la suspicion d'allergie médicamenteuse,
professionnelle ou environnementale doit conduire à une enquête minutieuse.

4.4. Immunotoxicité par autoimmunité

Il s'agit de réactions immunes dirigées contre des constituants de l'organisme, liées au


contact avec le xénobiotique. Le mécanisme de ces réactions est rarement aussi bien compris
que celui de l'hypersensibilité à IgE.
Chez tout individu il existe des populations de lymphocytes T et B autoréactifs,
maintenus dans un état quiescent par un réseau de mécanismes régulateurs. La rupture de cet
équilibre conduit à l'activation des cellules autoréactives et à l'induction d'une réponse
autoimmune. Les microorganismes, les xénobiotiques, un environnement inflammatoire ou
des lésions tissulaires peuvent déborder les mécanismes de tolérance. Là encore, le fond
génétique de l'hôte joue un rôle essentiel dans la survenue ou non de phénomènes
autoimmuns.
Devant des manifestations autoimmunes liées au contact avec un xénobiotique se pose
la question: le xénobiotique induit-il une réponse autoimmune de novo ou aggrave-t-il un état
préexistant d'autoimmunité latente, qui aurait pu devenir cliniquement parlant même en
l'absence du toxique? Dans le premier cas, l'arrêt de l'exposition peut faire disparaître les
symptômes; dans le second on observe plus volontiers des maladies qui évoluent ensuite pour
leur propre compte.

8
4.4.1. Principaux mécanismes moléculaires de l'autoimmunité liée aux xénobiotiques
Le mimétisme moléculaire entre le xénobiotique et des constituants de l'organisme
peut conduire à l'émergence de clones lymphocytaires capables de reconnaître aussi les
derniers. La réponse autoimmune qui s'ensuit élargit progressivement son spectre par la
reconnaissance de nouveaux déterminants de l'organisme.
Le couplage entre le xénobiotique et une protéine de l'organisme (enzyme chargée de
sa biotransformation, autre protéine des phagocytes professionnels ou d'autres types
cellulaires) peut conduire à l'exposition de nouveaux peptides issus de cette protéine (peptides
cryptiques) à la surface des cellules présentatrices. Leur reconnaissance par des lymphocytes
T spécifiques conduit à une réponse autoimmune. La réactivité des lymphocytes T peut
s'étendre par la suite à des motifs natifs de la protéine en cause, facilitant l'évolution vers des
phénomènes d'autoimmunité patents.
Certains xénobiotiques modifient les interactions entre molécules d'histocompatibilité
et peptides natifs (cas de certains métaux par exemple).
L'activation polyclonale des lymphocytes T et/ou B par le xénobiotique facilite
l'entraînement de clones autoréactifs.
Un autre mécanisme d'induction de l'autoimmunité par les xénobiotiques est l'effet de
type adjuvant, c'est-à-dire l'activation des cellules présentatrices ayant pour conséquence une
stimulation plus efficace des lymphocytes T, y compris autoréactifs.

4.4.2. Exemples
Lorsque la réponse autoimmunitaire provoquée par un xénobiotique devient
cliniquement patente, elle prend des formes spécifiques d'organe ou systémiques,
généralement proches des maladies autoimmunes idiopathiques (voir tableau 2 du chapitre).
De nombreux xénobiotiques (procaïnamide, hydralazine, D-pénicillamine, sels d'or,
formaldéhyde, interférons alpha et gamma, silicone, etc.) sont associés à la survenue d'un
lupus induit, ayant tout ou partie des stigmates biologiques et des symptômes de la forme
idiopathique.
Hépatite autoimmune liée à l'halothane: cet anesthésique est métabolisé par le foie
avec formation d'un composé trifluoroacétylé, capable de se lier à des protéines et d'induire
ainsi une réponse immunitaire dirigée contre le foie.
Formes épidémiques: on assiste régulièrement à des épidémies de syndromes
autoimmuns, parfois mortels, liés à l'exposition massive d'une population donnée à un
xénobiotique. Le syndrome éosinophilie-myalgie, secondaire à la consommation de L-

9
tryptophane en tant que complément alimentaire, le syndrome de l'huile espagnole
contaminée par de l'aniline en sont des exemples désormais classiques.

4.5. Cas des réactions dites «idiosyncrasiques»

Les réactions idiosyncrasiques, effets adverses imprévisibles dus à une susceptibilité


individuelle innée et apparemment indépendants des propriétés pharmacologiques de la
substance incriminée, regroupent en réalité des phénomènes dont nous ignorons les
mécanismes3. Au moins certaines de ces réactions auraient un mécanisme immunologique. Un
exemple classique est le rash cutané observé avec des pénicillines A (ampicilline,
amoxicilline) en cas d'infection virale.

4.6. Toxicité pseudoallergique

La dégranulation des mastocytes et des basophiles peut être provoquée par des
mécanismes non spécifiques, c'est-à-dire indépendants de la présence d'IgE spécifiques (voir
tableau 3 du chapitre). Les manifestations cliniques immédiates étant dues aux mêmes
substances vasoactives, les tableaux observés sont très semblables. Cependant, il n'y a pas
dans ce cas de phase semi-retardée (médiateurs néoformés de type prostaglandines), ni de
réaction inflammatoire locale. C'est pourquoi il faut réserver le terme «anaphylactique» aux
situations où la responsabilité des IgE spécifiques est démontrée; dans le cas contraire, on
parle de manifestation «anaphylactoïde».
Des cas plus complexes se présentent lorsqu'une substance est connue pour provoquer
tantôt des réactions de dégranulation directe, tantôt des allergies vraies avec synthèse d'IgE
spécifiques (cas des produits de contraste pour les examens radiologiques). Seule une enquête
allergologique minutieuse permet de faire le diagnostic, indispensable car la conduite
ultérieure en dépend.
Il existe des substances qui sont responsables par elles-mêmes de manifestations de
type allergique: poisson avarié apportant des substances apparentées aux histamines
(scombroïdose). Dans ce cas il n'y a pas d'intervention du système immunitaire, mais le
tableau clinique en est faussement évocateur.

3
Séguin B, Uetrecht J (2003). The danger hypothesis applied to idiosyncratic drug reactions. Current Opinion in
Allergy and Clinical Immunology, 3, 235-242.

10
Conclusion

L'interaction des xénobiotiques avec le système immunitaire suit des mécanismes


d'une extrême complexité et aboutit à des manifestations cliniques et/ou biologiques variées.
Un grand effort de recherche reste à faire pour identifier les xénobiotiques immunotoxiques et
mieux prévenir leurs effets nocifs. En attendant, le principe de précaution est conseillé:
recherche de l'immunotoxicité des molécules thérapeutiques en développement (directive de
la Food and Drug Administration, 2002), vigilance vis-à-vis de nouvelles molécules quelle
que soit leur provenance, méfiance vis-à-vis des molécules qui ont clairement un fort potentiel
d'interaction avec le système immunitaire (pénicillines, D-pénicillamine, métaux) puisqu'elles
induisent des effets adverses immunologiques fréquents et cliniquement pléiomorphes,
prudence chez des sujets à terrain autoimmun ou atopique, enfin vigilance épidémiologique
sur les cas trop rapprochés et trop stéréotypés de manifestations dysimmunitaires
apparemment inexpliquées et qui peuvent se révéler induites par l'exposition d'une population
à un même xénobiotique.

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