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Master 1

Génie pharmaceutique
Faculté de Chimie, USTO-MB

PHARMACOLOGIE GENERALE

Prof. Tayeb BENABDALLAH


Faculté de Chimie, USTO-MB,
Année universitaire 2020/2021
INTRODUCTION

INTRODUCTION

I. DEFINITION :
Pharmacologie : Discipline scientifique du vivant, subdivision de la biologie. Elle
étudie, d’une manière générale, les mécanismes d'interaction entre la substance
médicamenteuse et l'organisme dans lequel elle évolue. Les résultats établis sont ensuite
utilisés à des fins thérapeutiques, pour l'élaboration d'un nouveau médicament ou
l’amélioration d’un médicament déjà existant.

II. OBJET D'ETUDE :


De façon plus détaillée, la pharmacologie consiste à étudier :

- Les interactions entre les substances médicamenteuses et leurs sites d’action :


Etudes visant à élucider la structure et les caractéristiques chimiques des liaisons
médicaments - sites d’action (ligands 1
- cibles) (études réalisées par des chimistes et des
biochimistes).

- L’effet thérapeutique des médicaments :


Etudes concernant l’effet biologique bénéfique du médicament sur la santé de
l’individu malade (l'amélioration de l’état de santé est-elle immédiate ou retardée, transitoire
1
Ligand : Toute molécule endogène (hormone : insuline, cortisol, ... ; neurotransmetteur : adrénaline,
dopamine,…) ou exogène (principe actif d’un médicament), capable de se lier à une macromolécule ciblée
dans l’organisme, appelée récepteur (protéine ou acide nucléique, pour conduire à une modification du
fonctionnement cellulaire.
- Hormone : Substance chimique biologiquement active, synthétisée par une cellule glandulaire et
sécrétée dans le milieu intérieur où elle circule, agissant à distance et par voie sanguine sur
des récepteurs spécifiques d'une cellule cible. Elle transmet un message sous forme chimique et joue donc un
rôle de messager dans l'organisme.
- Insuline : Hormone sécrétée par le pancréas. Elle permet l'absorption du glucose présent dans
le sang par les cellules adipeuses (graisses), les cellules du foie et celles des muscles.
- Cortisol : Hormone glucocorticoïde naturelle synthétisée par les glandes surrénales à partir du
cholestérol. Fonctions : augmentation de la glycémie ; inhibition de certaines réponses du système
immunitaire ; régulation du métabolisme des lipides, protéines et glucides ; ...
- Neurotransmetteur (neuromédiateurs) : Molécules chimiques libérées par les neurones, agissant
sur d’autres neurones ou d’autres types de cellules (musculaires ou autres).
- Adrénaline : Neurotransmetteur et hormone secrétée par le système nerveux central et par les
glandes surrénales pour faire face à un stress ou lors d’un effort physique intense. Elle entraine
l’accélération du rythme cardiaque, la hausse de la pression artérielle, la dilatation des bronches et des
pupilles,...
- Dopamine (molécule du plaisir ou du bonheur) : Neurotransmetteur qui provoque la sensation de
plaisir lorsqu’on mange un bon repas, une friandise, lorsqu’on écoute de la musique,…

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INTRODUCTION

ou définitive ?) (études réalisées par des vétérinaires chez les animaux et par des médecins
chez l’homme).

- Le mode d’emploi des médicaments :


Etudes concernant la posologie (dose et fréquence de prise d'un médicament) et le
mode d’administration du médicament (oral, intramusculaire,...) (études réalisées par des
pharmaciens et des médecins).

III. PRINCIPALES CIBLES D’UN MEDICAMENT SUR LES CELLULES DES


MAMMIFERES
L’effet d’un médicament est intimement lié à son interaction avec sa cible dans
l’organisme. Cette interaction exige la reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes : le
médicament doit avoir une certaine affinité pour son site d’action (telle l'affinité de la clé
pour la serrure).

Les principales cibles d’un médicament sur les cellules des mammifères peuvent être :

a) Des récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G 2 (récepteurs de


type RCPG) :
Protéines3 transmembranaires4, situées au niveau des membranes cytoplasmiques5 de
toutes les cellules du corps pratiquement. Ils doivent leur appellation à leur capacité de
couplage, après fixation du ligand, à d’autres protéines intracellulaires appelées protéines G,
qui transmettent le signal apporté par le ligand à l’intérieur de la cellule, entrainant une
modification du fonctionnement cellulaire (figure 1). Il est possible de comparer les
récepteurs RCPG à une serrure et les ligands auxquels ils se lient à une clé. Les récepteurs de
type RCPG représentent la plus grande famille de récepteurs transmembranaires chez les
mammifères (environ 25%).
2
Protéine G : Protéine intracellulaire qui permet le transfert d'informations à l'intérieur de la cellule, en
participant à un mécanisme appelé "Transduction du signal".
3
Protéines : Macromolécules biologiques présentes dans toutes les cellules vivantes. Elles sont constituées de
l'enchaînement d’un grand nombre d'acides aminés, liés entre eux par des liaisons peptidiques. On parle de
polypeptide lorsque la chaîne contient entre 10 et 100 acides aminés ; au-dessus de 100 acides aminés on
parle de protéine :

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Protéines transmembranaires : Protéines qui traversent la membrane cytoplasmique.
5
Membrane cytoplasmique : Membrane constituée d’une bicouche lipidique, qui délimite une cellule et
sépare son cytoplasme du milieu extérieur.

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INTRODUCTION

R
C
P
G

Figure 1 : Récepteur transmembranaire de type RCPG

b) Des récepteurs transmembranaires de transport :


Protéines transmembranaires, comportant un canal qui permet la communication entre
le milieu extracellulaire et le cytoplasme6 (figure 2). En se fixant sur ces récepteurs, le ligand
module l’ouverture de leur canal et régule l’entrée (ou la sortie) dans la cellule des ions (Na+,
K+, Cl-,…) et des petites molécules appelées métabolites (glucose, acides aminés, lipides,…).
Il existe deux grandes catégories de récepteurs transmembranaires de transport : les canaux
ioniques et les pompes ioniques.

Ions et métabolites
Milieu
extracellulaire
Fixation du ligand
et ouverture
du canal

Membrane
plasmique

Milieu Récepteur de
transport Canal
intracellulaire

Figure 2 : Récepteur membranaire de transport

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INTRODUCTION

c) Des récepteurs nucléaires :


Les récepteurs nucléaires, situés dans le noyau cellulaire, constituent, à leur tour,
une large famille de récepteurs biochimiques (figure 3). Une fois activés par fixation d’un
ligand (ligands hydrophobes pouvant traverser la membrane plasmique : hormones
stéroïdiennes, hormones thyroïdiennes, vitamine D,…), ils se localisent sur l’ADN7, dont ils
transforment certaines molécules en ARN8 messagers, portant chacun un ou plusieurs gènes
(code, instruction, information) servant à la formation d’une protéine (transcription de l’ADN
en ARN messager). Une fois synthétisés, les ARN messagers migrent vers le cytoplasme où
ils se fixent sur les ribosomes. Ces derniers ont pour fonction de décoder l'information
contenue dans l’ARN messager, pour synthétiser les protéines spécifiques, vitales pour la
cellule et l’organisme. La synthèse de ces protéines se fait à partir d’acides aminés apportés
par un autre acide nucléique, l’ARN de transfert ou ARN traducteur (traduction 9).

Milieu
extracellulaire
Noyau

Ligand Récepteur Transcription


(médicament) nucléaire

Migration vers
le ribosome
(Traduction protéine)

Cytoplasme

Figure 3 : Récepteur nucléaire

6
Cytoplasme : Milieu à l’intérieur de la cellule, constitué principalement d’eau (80%), dans lequel baignent
le noyau cellulaire (chez les eucaryotes), de nombreux organites (ribosome, réticulum endoplasmique,…), des
sels minéraux (Na+, K+, Cl-,…), de nombreuses molécules (protéines, glucides, lipides,…),…
7
ADN : Acide nucléique essentiel, présent dans toutes les cellules, et qui contient toute l'information
génétique (génome), permettant le développement, le fonctionnement et la reproduction des êtres vivants.
8
ARN : Acide nucléique essentiel dans le transport du message génétique et la synthèse des protéines.
9
Traduction : Etape de synthèse des protéines par les ribosomes, grâce à l'information génétique transférée
de l’ADN vers l’ARN messagers. L’ARN messager porte un ou parfois plusieurs gènes (instructions) servant
à former une seule protéine. Le processus de traduction fait également intervenir les ARN de transfert qui
apportent au ribosome les acides aminés nécessaires à la biosynthèse des protéines.

4
INTRODUCTION

d) Des enzymes :
Un certain nombre de médicaments agissent directement sur des enzymes, sans passer
par les récepteurs, pour en moduler l’activité catalytique ; ils activent ou parfois inhibent
l’activité catalytique de ces enzymes.

Exemples de réactions biochimiques enzymatiques :

- La transformation des protéines, constituants majoritaires de la viande, en acides


aminés (nutriments qui passeront ensuite dans le sang pour être absorbés par
les cellules de l'organisme) se fait grâce aux protéines enzymatiques du pancréas, telles
la trypsine, la chymotrypsine, etc. (une des étapes de la digestion).

- La dégradation (combustion) du sucre en CO2, en H2O et en énergie (qui servira à


alimenter le corps), au niveau du colon, se fait à l’aide d’enzymes digestives appelées
CAZymes (Carbohydrate-Active enzymes).

- La dégradation de l'amidon cuit (polysaccaride ou polyoside) , contenu dans le pain en


petites molécules de sucre (D-glucose) se fait à l’aide d’une enzyme contenu dans
la salive, appelée amylase (amylase : enzyme digestive qui brise les polysaccharides :
polymères de la famille des glucides constitués de plusieurs oses).

e) Des récepteurs-enzymes :
Il existe également une catégorie de récepteurs membranaires dits récepteurs -
enzymes, jouant 2 rôles en même temps, celui de récepteur membranaire et celui d’enzyme
(figure 4). La partie extracellulaire du récepteur fixe le ligand et sa partie intracellulaire
comporte un site enzymatique, à l’origine de la transduction intracellulaire du message.
Exemple : récepteurs de l’insuline10 situés sur les cellules du foie, des muscles et du tissu adipeux.

Remarque :
L’insuline (hormone secrétée par le pancréas = ligand endogène), une fois fixée sur
son récepteur-enzyme, active la glycogène synthase, enzyme responsable de la mise en
réserve du glucose sous forme de glycogène. La fixation de l'insuline sur son site d’action
favorise donc le stockage du glucose et la diminution de sa concentration dans le sang : c'est
une hormone hypoglycémiante).

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Récepteurs de l’insuline : Protéine transmembranaire dont le site enzymatique intracellulaire possède une
activité tyrosine-kinase. Lorsque l’insuline (ligand) se fixe sur la partie extracellulaire du récepteur, l’activité
tyrosine kinase de ce dernier se déclenche : l’activation du récepteur provoque la phosphorylation de ses
résidus tyrosyls (transformation de leur groupement R-OH en groupement R-OP), ce qui déclenche les
réactions enzymatiques à l’origine de la modification des fonctions cellulaires.
5
INTRODUCTION

Membrane
cellulaire
Domaine
transmembranaire

Cytoplasme

Figure 4 : Récepteurs-enzymes

f) Certains médicaments agissent par interaction physicochimique :


Les laxatifs osmotiques par exemple, sont des médicaments qui, en attirant l'eau à
l'intérieur du côlon par effet osmotique11, augmentent le volume occupé par les aliments
ingérés et favorisent l'évacuation des selles (Forlax ; Duphalac ; Sorbitol ;…).

D’une manière générale, l’interaction du médicament avec son site d’action va


entraîner, à travers des mécanismes de signalisation intracellulaire (communication par des
signaux chimiques assurés par des hormones12, des neurotransmetteurs) un effet
pharmacologique quantifiable au niveau des cellules d’un organe isolé (exemple : contraction
d’artère isolée,…) ou de l’organisme entier (exemple : augmentation de la pression artérielle);
cet effet pharmacologique étant généralement suivi d’un effet thérapeutique.

11
Osmose : Transfert d'eau d'une solution diluée (hypotonique) vers une solution concentrée (hypertonique)
à travers une membrane perméable (perméable à l'eau, mais non aux grosses molécules en solution).
12
Hormones : Substance sécrétée par une glande endocrine, libérée dans la circulation sanguine et destinée
à agir de manière spécifique sur un ou plusieurs organes cibles afin d'en modifier le fonctionnement.

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INTRODUCTION

Figure 5 : Répartition des médicaments en fonction de leurs cibles moléculaires

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ANNEXE
CELLULE EUCARYOTE
MEMBRANE PLASMIQUE ET BICOUCHE LIPIDIQUE

Phospholipide

Bicouche
lipidique

Membrane cytoplasmique

Tête hydrophile

Queux hydrophobes

Structure d'un phospholipide


CELLULE - NOYAU - CHROMOSOMES - ADN - GENES

Noyau

Les gènes se composent de longs brins de nucléotides qui


composent des sections d'ADN. Des groupes de gènes sont
étroitement entassés pour former un chromosome.

Un gène peut contenir plusieurs centaines ou milliers de


nucléotides placés en paires (sur les 2 brins de l'ADN). L'humain
possède environ 30 000 gènes et 3 milliards de paires de bases.
MECANISME GENERAL DE LA COMMUNICATION CELLULAIRE
(Réception du signal, Transduction du signal et Réponse de la cellule)

Membrane cytoplasmique

Complexe ligand-RCPG
(1)
Noyau
Ligand liposoluble (2)
(hydrophobe)
(M1) (3)

RCPG (4) (5)


OU (6)
Messager
(3) E1 M2
secondaire
E2 FT
) ) ) )
(1)
G
(2) (3') ADN
Ligand hydrosoluble
(hydrophile) Complexe ligand-Récepteur-
(M1) enzyme
(1')
(2')

Réception Transduction Réponse

(1) (2) (3)

Le ligand liposoluble (messager primaire : M1) Le complexe ligand-récepteur


Le complexe ligand-récepteur
traverse la membrane cytoplasmique et se fixe se fixe dur l'ADN dont il induit la
pénètre dans le noyau
sur un récepteur cytoplasmique qui se dimérise transcription d'un gène en ARN messager
grâce à l'ARN polymérase
OU
(1) et (1')
Fixation du ligand hydrosoluble sur des récepteurs
membranaires (RCPG ou récepteur-enzyme) qu'il active

(2) (2')
Le complexe ligand-RCPG active la protéine G intracellulaire (G) Autophosphorylation (P) du domaine cytoplasmique du récepteur qui s'active

(3) (3')
La protéine G activée active un effecteur primaire (E1) (enzyme) Le récepteur-enzyme activé active un effecteur primaire (E1)

(4)
L'effecteur primaire produit un second messager (M2)

(5)
Le second messager active un effecteur secondaire (E2)

(6)
Après une cascade de réactions chimiques (réactions de phosphorylations), l'effecteur secondaire active un facteur de
transcription (FT) qui se lie à l'ADN et active la transcription de gènes, induisant la fabrication de nouvelles protéines