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Notions générales de

Toxicologie
Objectifs

 Définir les termes suivants : toxicologie, xénobiotique, toxique, toxicocinétique,


différentes formes de toxicité, facteur de sécurité, DJA, bioaccumulation,
biomagnification

 Décrire les sous disciplines de la toxicologie

 Expliquer les méthodes de détermination des formes de toxicité

 Expliquer les facteurs pouvant modifier les effets toxiques

 Déterminer la dose journalière admissible

 Expliquer les principales caractéristiques des paramètres utilisés pour la


détermination de la sécurité et du risque
Plan

I. Définitions

II. Classification des toxiques

III. Domaines de la Toxicologie

IV. Différentes formes de toxicité

V. Effets des toxiques

VI. Facteurs influençant la toxicité


Plan

I. Définitions

II. Classification des toxiques

III. Domaine de la Toxicologie

IV. Différentes formes de toxicité

V. Effets des toxiques

VI. Facteurs influençant la toxicité


I. Définitions

I.1/ Toxicologie

Origine grec :

 Toxikon = Poison

 Logos = Enseignement

PARACELSE (1493-1541) :

 Enseignement des poisons dans les études


médicales

 « Dosa sola facit venenum » = « c'est la dose


qui fait le poison »
I. Définitions

I.1/ Toxicologie

= Discipline scientifique qui étudie les Toxiques :

 Nature

 Propriétés chimiques, physiques, biologiques

 Devenir dans l’organisme

 Mode d’action

 Méthodes de recherche et d’identification dans ≠ milieux

 Moyens (préventifs et curatifs) pour traiter leurs effets nocifs


I. Définitions

I.1/ Toxicologie

Objectifs

 Identifier et d'évaluer les effets des substances chimiques


(produits chimiques) sur les organismes vivants et leur
environnement

 Prévenir la survenue de maladies dues à l’exposition aux


produits chimiques

 Aider au diagnostic d’une intoxication et la mise en place


d’une prise en charge appropriée
I. Définitions

I.2/ Xénobiotique
 Substance Chimique

 Exogène

 Introduite dans un organisme vivant

I.3/ Toxicocinétique
 Etude du devenir d’un toxique dans un organisme

I.4/ Pharmacocinétique
 Etude du devenir d’un médicament dans un organisme
I. Définitions

I.5/ Toxique

FABRE et TRUHAUT
(Précis de toxicologie, Paris, Société d’édition d’enseignement supérieur, 1960 )

« Une substance est un toxique, quand après pénétration dans


l'organisme, par quelque voie que ce soit, à une dose relativement
élevée en une ou plusieurs fois très rapprochées ou par petites doses
longtemps répétées, elle provoque de façon passagère ou durable des
troubles d'une ou de plusieurs fonctions de l’organisme pouvant aller
jusqu’ à leur suppression complète et amener la mort »
I. Définitions

I.5/ Toxique

Remarques

 Poison / Toxique

 Empoisonnement / Intoxication

• 2 termes synonymes

• Toxique et Intoxication : sens général

• Poison et Empoisonnement : attentat criminel et suicide


I. Définitions

I.5/ Toxique

Remarques

 Il n’est pas facile de définir en quoi un médicament diffère d'un


toxique, car de nombreuses substances ont :

- une action thérapeutique à petites doses


- une action toxique et même mortelle à des doses plus élevées.
I. Définitions

I.6/ Dose toxique

Opinion célèbre de Paracelse (1493-1541) : « Aucune substance


n’est toxique en elle-même, seule la dose fait le poison ».

 Dans le contexte d’une intoxication, la dose toxique est une valeur


moyenne basée sur l ’ expérience (à moduler en fonction de la
susceptibilité individuelle).

 Dose toxique = dose à partir de laquelle sont susceptibles


d’apparaître des signes cliniques nécessitant en pratique une prise
en charge médicale sans qu'il s’agisse forcément de troubles graves.
Plan

I. Définitions

II. Classification des toxiques

III. Domaine de la Toxicologie

IV. Différentes formes de toxicité

V. Effets des toxiques

VI. Facteurs influençant la toxicité


II. Classification des toxiques

 Nombreuses classifications proposées

 + importantes : celles basées sur la nature chimique du


produit, sur leur mécanisme d’action toxique
ou leur usage

II.1/ selon la nature chimique

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

II.3/ en fonction de leur usage


II. Classification des toxiques

II.1/ selon la nature chimique

 les toxiques gazeux :

oxyde de carbone CO, ammoniac NH3, anhydride sulfureux…

 les toxiques minéraux :


métalloïdes (arsenic, phosphore), métaux (mercure, plomb, cadmium)…

 les toxiques organiques :


alcools, phénols, composés hétérocycliques, alcaloïdes, hétérosides…
II. Classification des toxiques

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

Tous les mécanismes d'action des toxiques ne sont pas connus !

 les toxiques caustiques


 les toxiques thioloprives
 les toxiques méthémoglobinisants
 les toxiques convulsivants
 les toxiques anti-cholinestérasiques
 les toxiques provoquant des biosynthèses anormales
 toxiques responsables d’autres manifestations
II. Classification des toxiques

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

II.2/ a. les toxiques caustiques :

acides et bases concentrés, phénols, halogènes,


certains sels de métaux lourds

 Dénaturent les protéines et causent des dommages


irréversibles à toutes les cellules

 Entraînent des brûlures chimiques, très voisines des


brûlures thermiques.
II. Classification des toxiques

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

II.2/ b. les toxiques thioloprives : As, Pb, Hg…

Se fixent sur les groupements thiols (–SH) des acides aminés


soufrés ou des enzymes, inhibant ainsi leurs activités

 Inhibition enzymatique peut être levée par administration de


composés riches en groupements (–SH) :
dimercaprol, D pénicillamine chélateurs
II. Classification des toxiques

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

II.2/ c. les toxiques méthémoglobinisants :


Nitrates et nitrites, chlorates…

Oxydent le fer ferreux (Fe++) de l'hémoglobine en


fer ferrique (Fe+++)

 incapable de transporter l'oxygène

anoxie cellulaire mort


II. Classification des toxiques

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

II.2/ d. les toxiques convulsivants :

strychnine, métaldéhyde…

 Tableau clinique dominé par des convulsions

 Contractions violentes, involontaires saccadées des muscles


II. Classification des toxiques

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

II.2/ e. les toxiques anti-cholinestérasiques :

insecticides organophosphorés et carbamates

 Ont une grande affinité pour les cholinestérases qui sont


ainsi inhibées

 L'acétylcholine s'accumule dans l'organisme provoquant


des manifestations toxiques
II. Classification des toxiques

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

II.2/ f. les toxiques provoquant des biosynthèses anormales:

 Le plomb perturbe la biosynthèse des porphyrines en


s'opposant à la condensation de 2 molécules d'acide
delta-amino-lévulinique (ALAD)

inhibition de la biosynthèse de l’hème


II. Classification des toxiques

II.2/ selon le mécanisme d’action toxique

II.2/ f. Autres manifestations toxiques :

 Les autres manifestations de la toxicité révélées par des


études expérimentales (pouvoir irritant, atteinte hépatique,
rénale, sanguine, etc...) doivent également être prises en
considération pour l'évaluation du risque toxique.
II. Classification des toxiques

II.3/ en fonction de leur usage

 On distingue les intoxications provoquées par :

• les insecticides
• les raticides
• les herbicides
• les fongicides…
Plan

I. Définitions

II. Classification des toxiques

III. Domaines de la Toxicologie

IV. Différentes formes de toxicité

V. Effets des toxiques

VI. Facteurs influençant la toxicité


III. Domaines de la Toxicologie

Toxicologie : domaine

 très large
 inclut études de toxicité des molécules utilisées
• Médecine
• Industrie alimentaire
• Agriculture
• Industrie chimique …

 effets toxiques
• Métaux
• Plantes toxiques
• Toxines
Ces ≠ finalités font que la toxicologie comprend plusieurs sous-disciplines
III. Domaines de la Toxicologie

III.1/ Toxicologie médico-légale

 impliquée dans les expertises légales ou judiciaires


 fera appel aux experts de la toxicologie analytique
 réquisition judiciaire

III.2/ Toxicologie analytique


 identification et dosage du xénobiotique
 différentes techniques analytiques
 différentes matrices
• fluides corporels
• contenu de l’estomac
• emballages suspects…
III. Domaines de la Toxicologie

III.3/ Toxicologie clinique


 permet d’administrer des antidotes, s’ils existent,
 combattre effets toxiques
 améliorer état du malade
 activer élimination de la molécule

III.4/ Toxicologie environnementale


 environnement :
• origine des substances
• voie d’introduction
• mode de dégradation
 organismes vivants (humain) : bioconcentration et effets
III. Domaines de la Toxicologie

III.5/ Toxicologie professionnelle

 étudie les modalités


• d’intoxication à une molécule toxique
• sur les lieux de travail

III.6/ Toxicologie réglementaire

 établit des textes officiels


• autorisant, limitant ou interdisant l’emploi de molécules
éventuellement toxiques

• définir les conditions d’emploi


III. Domaines de la Toxicologie

III.6/ Hygiène sociale

 étudie les toxicomanies


 lutte contre la drogue

III.7/ Toxicologie alimentaire

 additifs alimentaires
 résidus toxiques dans l’alimentation
III. Domaines de la Toxicologie

III.8/ Biotoxicologie

 intervient dans plusieurs domaines


 essais de toxicité
 tout nouveau médicament
 toute nouvelle substance chimique
 en vue de l’obtention d’une AMM

III.9/ Biogénotoxicologie
 mécanismes d’action des génotoxiques
 détection précoce dans l’organisme
 effets biologiques / biomarqueurs appropriés
Plan

I. Définitions

II. Classification des toxiques

III. Domaine de la Toxicologie

IV. Différentes formes de toxicité

V. Effets des toxiques

VI. Facteurs influençant la toxicité


IV. Différentes formes de toxicité

Toxicité

Capacité d’une substance à produire des effets néfastes


sur l’organisme; altération d’organe(s) ou de fonction(s), dont
l’intensité est fonction de la dose administrée (ou quantité
en contact avec la cible).
IV. Différentes formes de toxicité

≠ types de toxicité peuvent être définis selon :

 La source d’exposition
 L’origine du toxique
 La nature du toxique
 La voie d’exposition (voie de pénétration)
 La durée de contact ou d’exposition
 Les circonstances d’exposition
 Le délai d’apparition des effets
 L’organe cible
 etc…
IV. Différentes formes de toxicité

IV. 1.Toxicité en fonction de la dose et de la durée d’exposition

3 formes :

 Toxicité aiguë

 Toxicité à court terme


• subaiguë
• sub-chronique

 Toxicité à long terme (ou chronique)


IV.1. 1/ Toxicité aiguë

 Définition

 Détermination
• Objectifs

• Principe
- DL50

- Méthode

 Classification
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1.1/ Toxicité aiguë

A / Définition

 résulte d’une exposition


• de courte durée
• à une dose unique
• ou à plusieurs doses ne dépassant pas 24h
 effets se manifestent rapidement
 mort ou guérison surviennent sans retard
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1.1/ Toxicité aiguë

Concentration seuil
Concentration

Effet néfaste

Durée d’exposition (minutes, heures)


IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 1/ Toxicité aiguë


B / Détermination
 Objectifs
Essai de toxicité aiguë ou administration unique permet de :

• donner une idée de la zone de toxicité du xénobiotique

• fixer doses à mettre en œuvre pour tests de toxicité par


administration réitérée

• fournir indications sur effets d’un surdosage aigu ou d’une


exposition excessive chez l’homme

 Principe
• DL50 ou dose létale 50 = « l’estimation statistique d’une dose
unique de produit supposée tuer 50% des animaux en expérience »
• CL50
IV. Différentes formes de toxicité
 Méthode (voir travaux dirigés)

 Administrer
Animaux :
 Mâles et femelles
 Appartenant à 2 espèces ≠ ( Rongeur et non Rongeur )
1 Substance :
 2 voies d’administration : Orale (à jeun) et Injectable
 Administration unique
 ≠ Doses ( % décès compris entre 0% et 100%)
 Observer pendant 14 jours
 Noter nombre de décès & signes cliniques
 Faire autopsie (décès et survivants)
 A partir des ≠ % décès, détermination valeur de la DL50

Méthode la plus courante : méthode graphique de Lithfield et Wilcoxon


IV. Différentes formes de toxicité

IV.1.1/ Toxicité aiguë


C / Classification

Appréciation de la toxicité
(HODGE H.C., STERNER J.H. Am. Ind. Hyg. Ass. Quart., 10, 93-96, 1949)

Classe Qualification DL50


(voie orale)

1 Extrêmement toxique < 1 mg/kg


2 Très Toxique 1 – 50 mg/kg
3 Modérément toxique 50 – 500 mg/kg

4 Faiblement toxique 0,5 – 5 g/kg


5 Pratiquement non toxique 5 – 15 g/kg

6 Relativement inoffensif >15 g/kg


IV.1.2/ Toxicité par administration réitérée

 Définition
• Toxicité à court terme

• Toxicité à long terme

 Détermination
• Objectifs

• Méthode
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

A / Définitions

 Toxicité à court terme


= subaiguë et sub-chronique

 expositions fréquentes ou répétées

 sur une période de plusieurs jours ou semaines


IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

A / Définitions

 Toxicité à long terme

 résulte d’expositions fréquentes ou répétées sur une


longue période ou toute la vie de l’animal de laboratoire

 les signes d’intoxication se manifestent parce que :

• poison s’accumule dans l’organisme


• effets s’additionnent sans que le toxique ne s’accumule
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

Concentration seuil
Concentration

Effet néfaste x
x

x
x

x
x

x
x

:
Durée d’exposition (semaine, année)
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

B / Détermination

 Objectifs
Essai de toxicité par administration réitérée permet :

 D’obtenir
• Informations sur organes cibles

• Dose maximale tolérable

• Dose sans effet

• Tolérance physiologique et métabolique à faibles doses

Toxicité subaiguë : 15 – 30 jours


IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

B / Détermination

 Objectifs

Essai de toxicité par administration réitérée permet :

 De
• Confirmer Relation dose-effet pour les études longues

• Evaluer la toxicité cumulative

Toxicité sub-chronique : 3 mois


IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

B / Détermination

 Objectifs
Essai de toxicité par administration réitérée permet :

 De
• Déterminer le facteur de sécurité par rapport à l’utilisation
chez l’homme

• Observer les anomalies non retrouvées au cours de la toxicité


sub-chronique
Toxicité chronique : 6 mois
2 Espèces : R ( 10-20) et NR (4-6)
 Méthode
2 Sexes : mâle et femelle
Animal Ressemblance pharmacocinétique à l’homme
Lots : nombre suffisant animaux
Doses : Forte, Faible, Intermédiaire
Gavage ou Incorporation

1ou N adm/1j N adm /7j N adm /30j N adm >30j Durée traitement

1-2 semaines 2 semaines 3 mois 6 mois ou + Durée Test

Examens au cours de  Observation comportement;


l’essai pour déceler toute  Croissance pondérale, consommation nourriture ;
manifestation de toxicité  Examens hématologiques, biochimiques ou fonctionnels adaptés
 Analyse urines
 Animaux morts autopsiés et organes prélevés

 Examens hématologiques, biochimiques ou fonctionnels adaptés


Examens au terme
 Analyse urines
de l’essai
 Survivants sacrifiés puis autopsiés
 Organes pesés
 Examens histopathologiques
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

C / Autres essais de toxicité par administration réitérée

 Etude du comportement
étude de l’action toxique sur l’activité motrice et ≠ réflexes conditionnés

 Examen de la fonction de reproduction


observation de l’effet toxique sur :

• fertilité ( mâle et femelle)


• fœtus et nouveau né ( action tératogène, effet sur dév. prénatal et postnatal)
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

C / Autres essais de toxicité par administration réitérée

 Tests de Mutagénicité et de Génotoxicité


résulte d’interactions entre agents mutagènes et matériel génétique des
organismes

 Cancérogénèse

 Etude du métabolisme et mécanisme d’action des toxiques

 Tolérance locale sur la peau et sur l’œil

 Pouvoir allergisant
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

D / Etude des paramètres utilisés pour la détermination de la


sécurité et du risque

 Facteur de Sécurité (FS)

 Compenser les différences de sensibilité entre espèces

 Tenir compte des larges variations de sensibilité au sein de la


population humaine

 Intégrer le fait que le nombre d’animaux testés est faible


IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

D / Etude des paramètres utilisés pour la détermination de la


sécurité et du risque

 Facteur de Sécurité (FS)

· FS= 10, données humaines basées sur des études de toxicité


chronique sont disponibles

· FS= 100, données humaines ne sont pas concluantes ou n’existent


pas, des données fiables de toxicité chronique sur 1 ou
plusieurs espèces sont disponibles

· FS= 1000, toxicité aiguë ou à long terme ne sont pas disponibles et les
données expérimentales chez l’animale sont restreintes.
IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

D / Etude des paramètres utilisés pour la détermination de la


sécurité et du risque

 Dose sans effet (DES) ou No Observed Effect Level (NOEL)

Dose maximale n’introduisant aucun signe de toxicité :

 Dans l’espèce animale la plus sensible

 La plus appropriée

 Avec l’indicateur de toxicité le plus sensible


IV. Différentes formes de toxicité

IV.1. 2/ Toxicité par administration réitérée

D / Etude des paramètres utilisés pour la détermination de la


sécurité et du risque

 Dose journalière admissible (DJA) ou Acceptable Dalily Intake (ADI)

Dose d’un produit qui peut être ingérée

 Journalièrement par un individu durant toute sa vie entière

 Sans inconvénients prévisibles pour sa santé


D / Etude des paramètres utilisés pour la détermination de la
sécurité et du risque

Calcul de la DJA

DJA homme
CMA
( mg/kg ou ppm ) 1000
( mg/kg ou ppm ) = X
consommation moyenne de
nourriture (g)

DSE
DJA homme
( mg/kg ou ppm ) Poids de l’homme
( mg/kg ) = X
FS

CMA = Concentration Maximale Admissible

Remarques : L’approche par la DJA n’est pas faite pour fournir des
informations sur les risques liés dans le cas de molécules cancérogènes ou
susceptibles d’induire des réactions d’hypersensibilité.
IV. Différentes formes de toxicité

IV. 2.Toxicité en fonction du toxique

 Intoxication au monoxyde de carbone (CO)

 Intoxication au cyanure

 Intoxication éthylique = intoxication à l’alcool ethylique


 Ivresse alcoolique = intoxication aiguë à l’alcool
 Ethylisme ou alcoolisme = intoxication chronique

 Intoxication médicamenteuse: (antalgiques, antibiotiques,


antipaludéens, psychotropes, etc…)

 Intoxication au plomb: intoxication aiguë et intoxication


chronique (= saturnisme)
IV. Différentes formes de toxicité

IV. 3.Toxicité en fonction des circonstances

 Intoxication accidentelle: par confusion de produit, erreur


thérapeutique, etc.

 Intoxication volontaire :
• Par suicide: se donner la mort par un produit chimique
• Criminelle: volonté de tuer par un produit chimique
• Par soumission chimique: administration, à l ’ insu de la
personne (généralement des substances psycho-actives) dans
le but de la rendre plus vulnérable afin de lui causer un
préjudice secondaire (souvent pour des abus sexuels).
IV. Différentes formes de toxicité

IV. 3.Toxicité en fonction des circonstances

 Intoxication alimentaire: ingestion de toxique à partir


des aliments

 Intoxication médicamenteuse: à partir d’un médicaments


lors d’un traitement ou par prise accidentelle

 Intoxication professionnelle: intoxication par un toxique


en milieu du travail
IV. Différentes formes de toxicité

IV. 4.Toxicité en fonction du lieu d’action

 Toxicité locale

Un toxique peut provoquer une réaction au point de contact avec


l’organisme. On parle alors de toxicité locale.

Ces effets se manifestent généralement au niveau des muqueuses

Exemples :
• Substances corrosives (acides, bases, oxydants forts) et
contact cutané
• Hydrogène sulfuré (H2S) (gaz irritant) et voies
respiratoires
IV. Différentes formes de toxicité

IV. 4.Toxicité en fonction du lieu d’action

 Toxicité générale ou systémique

L’action du toxique se manifeste en un site éloigné du lieu de


contact initial.

Ainsi, il doit passer par la circulation sanguine avant d’atteindre


sa cible (organe) pour exercer ses effets.

Exemples:
• CO sur hémoglobine
• Cadmium sur le rein
• Plomb sur le cerveau
Plan

I. Définitions

II. Classification des toxiques

III. Domaine de la Toxicologie

IV. Différentes formes de toxicité

V. Effets des toxiques

VI. Facteurs influençant la toxicité


V. Effets des toxiques

 Effest réversibles et effets irréversibles

 Effets réversibles s’ils disparaissent après cessation de


l’exposition à la substance toxique.

Exemple: inhibition de la cholinéstérase par les insecticides de la


famille des carbamates (exemple du propoxur ou Baygon) qui est
réversible sans traitement antidotique.

 Effets irréversibles s’ils persistent ou même s’intensifient après


l’arrêt de l’exposition.

Exemple: effet du benzène sur le système sanguin; peut évoluer


en cancer du sang même si l’exposition s’arrête.
V. Effets des toxiques

 Effest immédiats et retardés

 Effets immédiats se développent rapidement après exposition


unique

Exemple : empoisonnement au cyanure, exposition aux caustiques

 Effets retardés s’observent qu’après un temps de latence plus ou


moins long

Exemple: Paraquat (herbicide) qui ne produit pratiquement


aucune alarme à l’absorption mais qui développe après quelques
jours une maladie des poumons parfois mortelle
Plan

I. Définitions

II. Classification des toxiques

III. Domaine de la Toxicologie

IV. Différentes formes de toxicité

V. Effets des toxiques

VI. Facteurs influençant la toxicité


VI. Facteurs influençant la toxicité

 Substance

 Espèce

 Environnement
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

a. La voie d’introduction
b. La rapidité d’administration
c. La concentration
d. Les solubilités, l’ionisation et la nature du véhicule
e. La volatilité
f. Les biotransformations subies dans l’organisme
g. Interactions
• Synergie
• Antagonisme
• Induction enzymatique
• Inhibition enzymatique
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

a. La voie d’introduction

 Voie IV est habituellement plus dangereuse que voie orale

 Des transformations, au niveau du tube digestif, peuvent


entraîner une augmentation ou une diminution de la toxicité

 Chez le nourrisson : suc gastrique moins acide


flore bactérienne intestinale réductrice
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

b. La rapidité d’administration
 injection IV rapide : plus dangereuse IV lente

c. La concentration
 acides corrosifs : beaucoup plus toxiques sous forme
concentrée qu’en solution diluée

d. La volatilité
 conditionne la pénétration par voie respiratoire :
 volatilité élevée facilite pénétration
 Solvants (benzène et homologues supérieurs), parathion,
vapeur de mercure,
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

e. Les solubilités, l’ionisation et la nature du véhicule

 huiles (ou lait) augmentent toxicité du Parathion ingéré


(insecticide organophosphoré liposoluble )

 certains Tweens (antirancissants, stabilisants des boissons)


favorisent passage HAP (Hydrocarbures Polycycliques)
cancérogènes à travers le tube digestif.
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

 Accumulation:
toxique cumulatif, bioaccumulation, biomagnification

 Toxique cumulatif
Substance, qui suite à des expositions répétées (doses très minimes),
s’accumule progressivement sans aucun symptôme d’alarme pour
atteindre une conc. susceptible d’engendrer manifestations toxiques.

 Bioaccumulation
Capacité (espèces) à concentrer toxique, à partir du « milieu » dans leur
organisme
 Biomagnification
• Pouvoir d’un toxique à augmenter sa conc. et engendrer victimes dans
les niveaux supérieurs ou en bout de chaîne (chez l’Homme)
• Par transferts successifs à travers une chaîne alimentaire (pl espèces)
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

Biomagnification Eau : 0,000003 ppm

Plancton (Phyto, ZOO)


DDT 0,04 ppm

Conc augmente au fur et


Méthyl Mercure
à mesure qu’il s’intègre
dans les organismes Poissons Herbivores Japon : Minamata 1950
(tissus adipeux) 0,5 ppm
Intoxications graves et
mortelles
Concentration DDT
Mère : 0,5µg/Kg/j Gros Poissons
Enfant allaité : 11,2µg/Kg/j Thon, espadon (2 ppm)
Oiseaux (25 ppm)

Homme
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

f. Les biotransformations subies dans l’organisme

Exemples :

• Méthanol en métabolites toxiques (formiates)

• Parathion en Paraoxon
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

g. Interactions

 Antagonisme

Antagonisme compétitif :
substance (A) et son antagoniste (B) agissent même récepteur

Exemples :

Naloxone (Narcan, Nalone) / Opiacées

Flumazénil (Anexate)/ Anxiolytiques benzodiazépiniques


VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance

g. Interactions

Induction enzymatique :

substance (A) intensifie métabolisme d’une autre substance (B)


associée par stimulation de l’activité des enzymes impliquées
dans biotransformation

Exemples : Inducteurs Enzymatiques

Phénobarbital, PCB, DDT et BaP.


VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.1/ Facteurs liés à la substance


g. Interactions

Inhibition enzymatique :

substance (A) inhibe activité enzymes de métabolisation d’une


autre substance (B) intensifiant ou prolongeant effets du
produit inchangé

Exemples :

 Isoniazide/Diphénylhydantoïne : allonge ½ vie plasmatique de


l’anti-épileptique, augmente sa toxicité

 Flavonoïdes (naringin, naringenine) pamplemousse :


inhibent métabolisme présystémique de médicaments
(Félodipine, Cyclosporine, Erythromycine, Ethinyloestradiol, Midazolam)
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.2/ Facteurs liés au sujet

a. Espèce
b. Différences raciales
c. Variations individuelles
d. Age
e. Sexe
f. Etat de digestion ou de jeûne
g. Fatigue
h. Facteurs physiologiques
i. Etats pathologiques
j. Autres facteurs • Intolérance
• Tolérance
• Dépendance
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.2/ Facteurs liés au sujet

a. Espèce

 Toxicité d’une substance : différente d’une espèce à l’autre

Exemple :
atropine (alcaloïde des Solanacées) est plus toxique pour
l’homme que pour les rongeurs

b. Différences raciales

 Indiens (Amérique) moins sensibles à l’action de l’isoniazide


( antituberculeux) que Blancs et Noirs

 Détoxification plus rapide et plus intense


(par acétylation sous l’action de l’acétyltransférase)
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.2/ Facteurs liés au sujet

c. Variations individuelles
 Variations dans le patrimoine génétique vont affecter équipement
enzymatique assurant la biotransformation des xénobiotiques.

d. Age
 En règle générale, nouveau-nés, jeunes enfants et personnes âgées
sont plus sensibles que les adultes à l’action des toxiques

e. Sexe
 Dans une même espèce animale : femelles sont plus sensibles que
mâles à l’action d’un même toxique
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.2/ Facteurs liés au sujet

f. Etat de digestion ou de jeûne


 En cas de prise de toxique per os, une plus grande toxicité est
observée généralement à jeun qu’en état de digestion

g. Fatigue, Gestation
 Augmentent le plus souvent la sensibilité aux toxiques

h. Facteurs physiologiques
 Hyperventilation favorise intoxication par inhalation
 Hypersudation , créant 1 vasodilatation, favorise passage transcutané
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.2/ Facteurs liés au sujet

i. Etats pathologiques

 Foie = site principal des biotransformations

Toute affection hépatique ( hépatites, cirrhose, etc. ) peut modifier


métabolisme , par conséquence, influer sur la toxicité.

 Atteintes du Rein peuvent :


altérer fonctions excrétrices et métaboliques de l’organe et
modifier aussi la toxicité.
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.2/ Facteurs liés au sujet

j. Autres facteurs

Tolérance : Etat d’adaptation de l’organisme à certaines substances

 Diminution de l’effet de doses identiques lorsque celles-ci


(doses) sont régulièrement répétées

 D’où nécessité d’augmenter doses administrées pour obtenir


effets d’intensité constante
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.2/ Facteurs liés au sujet

Dépendance : résulte de l’absorption répétée de certaines drogues

 Psychique
Tabac, Chanvre indien
Sujet ressent désir de renouveler la prise de drogue ,
Sevrage brutal (abstinence) n’engendre pas troubles graves

 Psychique et Physique
Drogues = stupéfiants ( héroïne et autres opiacés)
Véritable asservissement à la drogue
Privation entraîne :
- un véritable état de besoin
- avec troubles physiques pouvant devenir rapidement dramatiques
VI. Facteurs influençant la toxicité

VI.3/ Facteurs liés à l’environnement

 Changements de température et d’altitude peuvent influer sur la Toxicité

 Température : Effets apparemment liés aux réactions biochimiques


responsables : toxicité et biotransformation de la molécule

 Altitude : changements peuvent être attribués à la baisse de la


teneur en oxygène plutôt qu’à un effet direct de la pression

 Effets toxiques suivent un rythme lié au cycle lumineux (jour/nuit) :


rythme circadien
Travaux Dirigés N° 1
Chercher des faits divers sur internet qui relatent
des cas d’intoxication survenus dans une population.
Après un résumé succinct et bien élaboré, Ressortir :
• Le toxique mis en cause, sa voie de pénétration dans
l’organisme
• Les risques liés à ce toxique
• La sous discipline dans laquelle les faits sont intégrés
• La forme de toxicité et le type d’action incriminés
• Les Failles du système de gestion de ce cas d’intoxication
• Les recommandations pour une prise en charge et une
prévention efficaces.