Dra. Beatriz González Yebra.

28/jun/2010
Alumna: Dulce Carmín Hernández Velázquez.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA.

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) ESTEROIDEGÉNESIS. La corteza

es un grupo de desórdenes heredados que
afectan a las enzimas involucradas en la
esteroidegénesis, que, una vez afectadas, la
retroalimentación negativa a hipotálamo e
hipófisis es limitada o nula, y con ello,
existe una secreción continua de
CRH/ACTH, y con ello, las células de las
glándulas suprarrenales se multiplican.
suprarrenal humana consta de 3 capas
fisiológicamente diferentes: la zona
glomerulosa, que es la más superficial, se
encarga de secretar aldosterona, la zona
fasciculada, que se encarga de secretar
glucocorticoides, y la zona reticularis, que
se encarga de secretar andrógenos
suprarrenales. Es necesario conocer la
esteroidegénesis para comprender el
desorden enzimático en esta enfermedad.

Figura 1. Esteroidegénesis, enzimas mutadas y metabolitos acumulados de cada enzima mutada.

En la esteroidegénesis, el paso limitante o más controlado es el paso de colesterol a

pregnenolona a través de la 20,22 desmolasa. La mutación en la hiperplasia suprarrenal
congénita es la deficiencia de 21 hidroxilasa, siendo el 90-95% de los casos de HSC.
CYP21A2 (gen que codifica para la 21 hidroxilasa) se localiza en el cromosoma 6p21.3,
en el loci del HLA III. La incidencia de deficiencia de 21 hidroxilasa es de 1/5000 a
1/15,000, con una frecuencia aumentada en ciertos grupos étnicos: hispanos,
yugoslavos etc.

¿Qué sucede con una mutación en CYP21A2?

Como se observa en la figura 1, la pérdida de función de la 21 hidroxilasa impide el
paso de progesterona a 11 desoxicorticosterona, así como el paso de 17
hidroxiprogesterona a 11 desoxicortisol. Entonces, el metabolito 17
hidroxiprogesterona se acumula, y es un dato de laboratorio para pensar en HSC.
Entonces, estos metabolitos no pueden convertirse en aldosterona ni cortisol,
habiendo pérdida de sales, así como hay aumento en la síntesis de DHEA y de
androstenediona. Sin embargo, estos andrógenos suprarrenales no tienen gran afinidad
por los receptores de andrógenos sexuales, y necesita ser convertida a andrógenos
más potentes. Sin embargo, por la falta de retroalimentación negativa al hipotálamo e
hipófisis, hay una secreción aumentada de CRH/ACTH, y con ello, secreción
aumentada de DHEA.

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Características clínicas.
Genitales ambiguos. Debido a la exposición a los andrógenos desde la sexta semana
de gestación, niñas con la deficiencia clásica de 21 hidroxilasa pueden tener genitales
ambiguos: clitoromegalia, fusión parcial de los labios mayores, etc. Para infantes
femeninas 46 XX, el útero normal está presente y puede ser identificado por un
ultrasonido. Los genitales externos son típicamente normales en mujeres con HSC no
clásica.

Pérdida de sales. Aproximadamente el 75% de pacientes con 21 hidroxilasa tienen

una deficiencia severa de aldosterona. Debido a esto, los pacientes con HSC clásica
presentarían desde las primeras semanas de vida posnatal hipovolemia, hipotensión,
hiperreninemia, hiponatremia e hiperkalemia. La deficiencia de cortisol en estos
pacientes contribuye a una pobre función cardiaca, respuesta pobre de los vasos
sanguíneos a las catecolaminas y una filtración glomerular disminuida, además de una
hipersecreción de ADH.

Pubertad precoz. Es definida como la aparición de vello sexual y cambio del olor del
sudor axilar antes de los 8 años en niñas y antes de los 9 años en niños. Así, si no
existe un adecuado tratamiento desde niños con HSC clásica, pueden presentar acné,
cambio en su olor, así como el desarrollo sexual y crecimiento óseo acelerado. En
niñas puede haber crecimiento del clítoris y alargamiento del falo con testículos
prepuberales en niños. Por ello, es necesario determinar la velocidad de crecimiento
lineal, esto puede hacerse con una radiografía para ver las placas epifisiarias de huesos
largos.

Hirsutismo. Es definido como el excesivo crecimiento de vello áspero en áreas

andrógeno dependientes en mujeres. Estas áreas incluyen área del bigote, barba, cuello,
en la parte superior e inferior de de abdomen y espalda, en la parte interna de los
muslos. La testosterona y dihidrotestosterona tienen receptores en la papila dérmica
para incrementar el tamaño del folículo del vello. También puede presentar
masculinización y virlización, términos utilizados para describir la presencia de
clitoromegalia, hábitos masculinos, cambios en la voz, y quizá, alopecia androgénica. Sin
embargo, estos síntomas junto con el hirsutismo deben diferenciarse en las mujeres
(con HSC no clásica) con síndrome de ovario poliquístico, síndrome de Cushing y
tumores secretores de andrógenos.

Función reproductiva. La amenorrea y anovulación crónica en mujeres con HSC

está relacionada al hiperandrogenismo. Sin embargo, el compromiso de la función
reproductiva está correlacionada con la gravedad del desorden, siendo más infértiles
las mujeres con HSC clásica, menos infértiles las mujeres con HSC no clásica o de
inicio tardío. El exceso de andrógenos reduce la sensibilidad del hipotálamo a la
progesterona, habiendo un incremento en el pulso de secreción de GnRH, con una
subsecuente hipersecreción de LH, lo cual crea un círculo vicioso que incrementa aún
más la secreción de andrógenos. Sin embargo, mujeres con HSC no clásica son fértiles.

Acné. Puede aparecer con el hiperandrogenismo en pacientes con HSC, y puede ser
el primer signo clínico. La tendencia a la alopecia androgénica asociada a una
virilización marcada ha sido reportada en mujeres grandes con deficiencia de 21
hidroxilasa no clásica.

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Médula Adrenal. Los glucocorticoides estimulan la expresión de feniletanolamina N
metiltransferasa (PNMT) enzima que convierte la noradrenalina en adrenalina.
Entonces, en pacientes con deficiencia de 21 hidroxilasa se han encontrado disminuidas
estas hormonas. Concentraciones más bajas de metanefrina, que es utilizada para
valorar la función de la médula adrenal, indican una mutación más grave. Con esto,
deficiencia de cortisol conduce a niveles bajos de adrenalina.

Diagnóstico.

HSC clásica en infantes

Examen físico: tratar de determinar el sexo, y si los genitales son ambiguos, buscar
gónadas palpables, la piel de las gónadas puede estar hiperpigmentada, incluso un
examen rectal puede ayudar para localizar la línea media del cuello uterino. Observar
al niño al orinar, pues eso puede hablarnos de un cierre incompleto de la uretra, así
como fusión parcial de los labios mayores.
Estudios de laboratorio: cariotipo, ultrasonido abdominal para localizar un útero, y la
determinación de la 17 hidroxiprogesterona sérica (HSC >5000 ng/dL), así determinar
la concentración de electrolitos y renina, pues también existe deficiencia de la síntesis
de aldosterona.
Es importante recordar que la apariencia externa de los genitales refleja la exposición
prenatal a los andrógenos. Sin embargo, es bueno determinar el tipo de deficiencia que
produjo los genitales ambiguos, con técnicas como FISH, hibridando DNA,
testosterona sérica, LH, FSH, 17 hidroxiprogesterona, androstenediona,
dihidrotestosterona y hormona anti-Mulleriana.
HSC en niños. La aparición de vello púbico puede tener diferentes diagnósticos
diferenciales, entre los que se encuentra adrenarca prematura, HSC, tumores
secretores de andrógenos, síndrome de Cushing y resistencia hereditaria a los
glucocorticoides. Sin embargo, dentro de los parámetros a considerar se encuentra
estatura alta, crecimiento lineal acelerado, olor axilar cambiado, alargamiento del falus
o del clítoris, así como el cierre de las placas epifisiarias. Para hacer un diagnóstico
diferencial, debemos medir los niveles séricos de cortisol, que en el síndrome de
Cushing se encuentran elevaods, mientras que en la HSC no.

Para encontrar HSC haremos una prueba de estimulación con ACTH, y si

encontramos valores séricos de 17 hidroxiprogesterona mayores de 1500 ng/dl
hablamos de HSC.

HSC en adolescentes y mujeres adultas.

El desarrollo de los síntomas de HSC se desarrollan alrededor de la pubertad, sin
embargo, estos pacientes muestran pocos síntomas de hipoaldosteronismo e
hipocortisolismo. En mujeres adultas, es necesario distinguir la HSC no clásica de un
Síndrome de Ovario Poliquistico (SOP). Para determinar los niveles de
hidroxiprogesterona deben hacerse durante la fase folicular del ciclo menstrual de la
mujer, pues en la fase lútea el cuerpo amarillo secreta progesterona, y puede volver
engañoso el diagnóstico. Luego, debe hacerse una prueba de estimulación de ACTH
con cortrosin (0.25 mg), pero antes de esto, deben medirse los niveles de 17 OHP, 17
OH pregnenolona, DHEA, androstenediona, así como 30 a 60 minutos después de la
estimulación.

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Tratamiento.
Las metas son lograr niveles adecuados de glucocorticoides y de mineralocorticoides.
Sin embargo, se ha notado que un tratamiento deficiente está asociado a creciente
virilización, maduración precoz de los huesos, así como un tratamiento demasiado
eficiente puede llevar a los niños a tener características Cushingnoides. La terapia con
glucocorticoides es de 7-18 mg/m2 de hidrocortisona, esta cantidad se divide en tres
dosis al día. La hidrocortisona es preferida como tratamiento de HSC en niños a otros
glucocorticoides tales como prednisona y dexametasona, que pueden interferir en el
crecimiento lineal.
En adolescentes y adultos jóvenes es mas conveniente utilizar prednisona (5.0-7.5 mg
dividido en dos dosis diarias) o dexametasona (0.25-0.5 mg diariamente). Estos
glucocorticoides tienen mayor actividad supresiva del crecimiento que antiinflamatoria.
En mujeres que no deseen embarazarse es mejor utilizar terapia con anticonceptivos
hormonales.
En niños con pérdida inminente de sal la mejor terapia de remplazo de
mineralocorticoides es con 9α-fludrocortisona (0.1-0.2 mg por dia).

Consideraciones adicionales.
1. Siempre es bueno realizar un examen al recién nacido para detectar estas
anomalías, y poder dar un buen tratamiento a tiempo.
2. El crecimiento del niño con HSC se encuentra comprometido, pues el
incremento de los esteroides sexuales acelera este proceso.
3. Puede haber una pubertad precoz, por el incremento de la secreción de GnRH,
no es muy claro el mecanismo de esto aún.
4. La osteoporosis puede encontrarse entre los problemas en indiviudos con HSC
debido al uso crónico de glucocorticoides. Los glucocorticoides suprimen la
actividad osteoblástica, promueven la resorción ósea por parte de los
osteoclastos e interfieren en la absorción intestinal de calcio (antagonizan la
actividad de 1,25 (OH)2 D3.
5. Puede haber ciertos grupos celulares de células corticosuprarrenales que
migraron junto con las células primordiales de las gónadas, alrededor de la 5ta y
6ta semana de gestación, sin embargo, con la HSC pueden obstruir el túbulo
seminífero debido a su localización en el mediastino del testículo, y con ello,
contribuir en la infertilidad.
6. Hay consideraciones psicosociales que pueden afectar al paciente y a su calidad
de vida, pues niños con hiperandrogenismo tienden a ser más agresivos que los
demás, y las niñas pues su virilización claro que las afecta. Sin embargo, mujeres
con HSC no clásica, no se ha encontrado preferencias sexuales diferentes o
infertilidad, el 80% con virilización y el 60% con pérdida de sales son fértiles. En
hombres, estos son fértiles, sin embargo, un tumor de células
corticosuprarrenales puede obstruir el túbulo seminífero, y a veces, el
hiperandrogenismo puede suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-testículo.

Otras formas de virilización por Hiperplasia Suprarrenal Congénita.

Deficiencia de 3β-Hidroxiesteroide deshidrogenasa/isomerasa.
Como puede verse en la figura 1, la enzima 3β-HSDH produce la formación de
pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona y de DHEA. Esto produce un
seudohemafroditismo en ambos sexos, pues el exceso de DHEA en individuos 46 XX
producirá virilización, sin embargo, es un andrógeno débil, así, en individuos 46 XY se

Universidad de Guanajuato. Departamento de Medicina y Nutrición.

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encontrará una infravirilización de los genitales externos. También insuficiencia
suprarrenal de glucocorticoides y de mineralocorticoides, así como presentarse la
forma que no tiene pérdida de sales. Aquí también debe hacerse en mujeres adultas
diagnóstico diferencial con SOP, se utiliza una prueba de estimulación con Cortrosin,
se encuentran niveles de 17 hidroxipregnenolona mayores a los 10000 ng/dl en
mujeres con HSC asociada a mutaciones de HSD3B2.

Deficiencia de 11β hidroxilasa.

Esta mutación representa <8% de los casos de HSC, se trata de una mutación del gen
CYP11B1. Niñas con esta mutación pueden presentar genitales ambiguos, así como los
niños presentar pubertad precoz, crecimiento del vello, etc., por la acumulación de los
metabolitos 17 hidroxiprogesterona, androstenediona y testosterona, sin embargo,
algo en esta deficiencia puede presentarse hipertensión, pues se acumula el metabolito
DOC, que tiene actividad mineralocorticoide. La incidencia de esta deficiencia es de 1
en 100,000 en caucásicos. Para diagnosticar esta deficiencia, es necesaria la prueba de
estimulación de la ACTH con Cortrosin.

Deficiencia de P450 oxidorreductasa o síndrome de Antley-Bixler.

Mutación del gen POR localizado en el cromosoma 7p11.2, esta proteína es donadora
de electrones de tres diferentes enzimas: 17 hidroxilasa/17,20 liasa, 21 hidroxilasa y
aromatasa. En infantes con estas mutaciones, las niñas pueden presentar virilización, así
como los niños infravirilización. La anomalía en estas enzimas produce la acumulación
de 17 hidroxiprogesterona, y con ello la síntesis de andrógenos, sin embargo, en la
glándula suprarrenal del feto sigue otra vía. Algunas mujeres pueden padecer
virilización durante el embarazo.

Deficiencia de la aromatasa placentaria.

La enzima aromatasa (P450aro) se expresa en diferentes tejidos, incluida la placenta.
Una mutación en esta enzima, produce la acumulación de precursores estrogénicos,
que a su vez son andrógenos. Entonces puede producirse clitoromegalia así como
hirsutismo materno.

Conclusión: para detectar a tiempo la HSC es necesario hacer una exploración física
al momento del nacimiento, así como realizar las pruebas pertinentes. Esto debe
hacerse antes de que el niño se entere, así podremos evitarle todos los problemas
sociales y psicológicos que podrían desarrollar tanto el niño como los padres. En
mujeres con HSC no clásica, tal vez si no quieren embarazarse, la mejor terapia es la
contraceptiva. A mi me pareció un tema muy interesante y del cual aún queda por
investigar, lo cual sería increíble.

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