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FSB/ BCM/ GFA (L3) Session 2017/2018 (S1)

Module : Génétique des Eucaryotes Mme. SAADI A.

I.2.2. Variation: Mutations, recombinaison et transposition

I.2.2. a. Les mutations

*Les différents types de mutations

- Les mutations : modifications non systématisées.


- Les systèmes de réparation peuvent défaillir et laisser passer une mutation.
- Etre impuissants quand par exemple certaines modifications de bases ne sont
reconnues par aucune enzyme.
- DONC: La mutation ne sera pas réparée et va se transmettre.

L’ADN peut subir une grande variété de lésions

 Macrolésions ou réarrangements: touche des régions étendues.


 Microlésions: lésions minimes.
*Les macrolésions :

 Délétions: excision d’un segment d’ADN (perte de matériel de taille variable), avec
rétablissement de la continuité de la molécule d’ADN.
 Duplication: d’un segment plus ou moins long d’ADN.
 Amplification: multiplication soit en tandem, de séquences normalement uniques, donc
elle permet l’expansion +++ d’une même séquence ou apparition de mini chromosomes
surnuméraires au caryotype.
 Fusion de gènes: cas particulier de réarrangements, on a une double cassure dans deux
gènes puis tansposition de l’un dans l’autre sur le même chromosome ou sur deux
chromosomes différents. Si ça concerne 2 chromosomes différents, la translocation sera
détectable par cytogénétique (caryotype). Les 2 gènes ont soit la même orientation, soit
une orientation opposée.
 Inversion de gènes: changement d’orientation tète bêche d’un segment plus ou moins
long d’ADN.
 Insertion: introduction dans un gène d’une séquence soit mobile, soit virale.

*Déterminisme des macrolésions

 Accident de recombinaison méïotique :


- Recombinaison inégale.
- Délétions et duplications.
- Explique en grande partie l’évolution des gènes (familles et superfamilles de gènes à
partir d’un gène ancestral).
- Changements quantitatifs.

 Conversion génique: changements qualitatifs.

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*Les microlésions :

 Dues à l’action de facteurs physiques ou chimiques, endogènes ou exogènes.


 Ces lésions sont le plus souvent réparées.
 Sinon retrouvées dans la réplication suivante.
 Responsables de mutations ponctuelles (cause la plus fréquente de maladies génétiques),
de substitutions, de suppressions, d’addition de bases.

*Déterminisme des microlésions

 Erreur de réplication.
 Erreur de réparation.
 Dépurination spontanée.
 Désamination spontanée.

Les lésions de l’ADN auront des conséquences (ou effets)

1- Les effets des mutations sur les régions non codantes


 Perturbation de l’expression rare.
 Peu d’exemples.

2- Les effets des mutations dans les régions codantes

2-1- Mutations faux-sens

 Modification de la signification d’un codon, donc possibilité de modification d’un


acide aminé de la protéine, mais conséquences variables selon la nature et
l’emplacement.
 Mutations sur codon stop, donc poursuite de la traduction jusqu’au prochain stop et
élongation de la chaine polypeptidique.

2-2- Mutations non-sens

 Formation d’un codon stop et interruption de la traduction +/- tôt, donc souvent non
expression de la protéine finale.

2-3- Mutations iso-sémantique (ou silencieuse)

 Modification de la séquence sans modification de la signification d’un codon, donc


mutation silencieuse.

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3- Les effets des mutations perturbant le cadre de lecture

 Insertion ou délétion d’une taille non multiple de trois dans un exon, donc
modification du cadre de lecture.
 Souvent apparition de codon non-sens prématuré.
 Si en région 3’, y aura allongement jusqu’à un stop.
 Si multiple de trois, y aura pas de décalage du cadre de lecture.

4- Les effets des mutations perturbant l’épissage

 Si la mutation touche une région consensus d’épissage: l’exon en amont du site


donneur muté ou région en aval du site accepteur muté est éliminé.
 Possibilité de modification du cadre de lecture, d’où l’interruption prématurée de la
traduction si les exons ne sont pas en phase, donc apparition de protéine tronquée:
 Valeur fonctionnelle en fonction de la nature du domaine manquant.
 Instabilité ARNm et/ou Protéine.

5- Les effets de fusion de gènes par translocation

 Si fusion respecte le cadre de lecture, on aura un gène chimère, et obtention de


protéine chimère.
 Niveau d’expression et la spécificité dépendent des séquences restées en 5’.
 Fréquent en pathologie oncologique (cancérologie).

6- Les effets des mutations à effet quantitatif


 Mutations perturbant quantitativement l’expression du transcrit primaire et sa
maturation.
 Pathologies des gènes de l’hémoglobine (thalassémies):

– Mutations dans le promoteur.


– Mutations du codon d’initiation.
– Mutations dans les sites d’épissage.
– Mutations dans les sites de polyadénylation.

7- Les effets des mutations perturbant la longévité des ARNm

 Touchent la stabilité de l’ARNm :


– Augmentation de sa stabilité.
– Ou diminution.
8- Beaucoup de mutations sont silencieuses

 La plupart des mutations introniques si ne perturbent pas l’épissage.


 Mutations hors des gènes et des séquences régulatrices.
 DONC: ces mutations silencieuses entraînent des polymorphismes.

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*Transmission des mutations

 Macrolésions non réparées.


 Mutations ponctuelles fixées :
- Transmission à la descendance cellulaire.
- Si cellule somatique : touche un clone cellulaire: 1 cellule et sa descendance
cellulaire somatique.

Cellule somatique :

- Si la mutation est défavorable (amoindrissement fonctionnel de la cellule), donc le


clone va s’éteindre spontanément.
- Si sans effet, le clone se dilue et passe inaperçu.
- Si effet favorable sur croissance et prolifération, donc avantage sélectif, la cellule
peut s’amplifier (un des évènements à l’origine des cancers).

Cellule germinale :

- La mutation se retrouve dans les gamètes.


- Si le gamète est utilisé pour fécondation, on a transmission à la descendance:
 Hétérozygote (autosome)
 Lié à l’X : (Hétérozygote : sexe féminin / Hémizygote: sexe masculin)

Mutation de novo ( néomutation) :

- Non retrouvée dans les générations antérieures.

*La fréquence des mutations

Procaryotes: (Moyenne de 10-5 à 10-6, taux de mutations spontanées par locus et par
génération).

Eucaryotes :

- Pas d’indications précises.


- Le taux n’est pas el même pour tous les gènes.
- En fonction de leurs structures.

* Conséquences pathologiques des mutations


Maladies monogéniques : monoallélisme

- Un gène = 1 allèle = 1 maladie.


- Monomorphisme moléculaire.
- Diagnostic spécifique (Exemple: la drépanocytose).

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Polyallélisme:

- Diversité moléculaire des mutations à l’origine d’une pathologie :


- Myopathies
- β-thalassémies.

Non allélisme:
- Plusieurs gènes candidats.
- Atteinte alternative d’un seul gène parmi plusieurs candidats.

Maladies polygéniques:

- Diabète sucré.
- Hypertension artérielle.
-Maladies multifactorielles.
- Notion de terrain, de prédisposition, de formes familiales, d’environnement…Défi pour la
biologie moléculaire.

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