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Nodules thyroïdiens: mise au point

DES Médecine Interne


Février 2020, Liège

Kyrilli Elina
Endocrinologie, Erasme
Plan de l’ exposé

• Définition, Epidémiologie
• Pathophysiologie
• Symptomatologie, risque de cancer
• Explorations diagnostiques
– Echographie
– Scintigraphie
– Cytologie
– Biologie moléculaire
• Histoire naturelle des nodules
• Follow up
• Cas cliniques
Définition, épidémiologie

• Nodule: une croissance excessive focale (tumeur) au sein d’une thyroïde


normale
• F>>M
• Prévalence augmente avec l’ âge, 30-40% population générale > 50ans

• Incidentalome thyroïdien: découverte fortuite lors l’ investigation d’ une


condition non liée à la thyroïde:
prévalence selon mode d’imagerie
– 68% par echo
– 15% par MRI, CT
– 1-2% par PET FDG (focal uptake)
Mazzaferri et al., N Engl J Med 1993
Russ et al., EJE 2014
Pathophysiologie

Facteurs endogènes
-Sexe (F)
- Parité
Facteurs environnementaux -BMI
- Carence en iode Facteurs génétiques
- Tabac - Tg
- Polluants - TSH-R
- Goitrigènes alimentaires -NIS
- Stress -MNG-1

Goitre
Nodules

Hegedus, Endoc Rev 2003


Symptomatologie, risque cancer
• Asymptomatique
• Sensation de tuméfaction cervicale
• Compression locale (dysphagie, dyspnée, raucité de voix)
• Douleur, hémorragie intranodulaire
• Nodules autonomes: hyperthyroïdie

 Risque de cancer thyroïdien (Ca thyr)


– 5% ~ des nodules sont malins
– 30% ~ des incidentalomes thyroïdiens au PET FDG sont malins
– Questions pertinentes interrogatoire:
Histoire familiale de Ca thyr
ou sd associé à des Ca thyr (PTEN, Cowden, Werner sd,
Carney complex, MEN2)
Irradiation tête et cou/corps entier <18 ans

Croissance nodule rapide


Age <20 ou >60 ans
BMI?
Cancer thyroïdien, incidence

Vaccarella et al., N Engl J Med 2016


Cancer thyroïdien, mortalité

Lavecchia, 2017
Cancer thyroïdien, Belgique

Van den Bruel et al., JCEM 2013


Cancer thyroïdien, Belgique

US nodules !

FNA

Surgery

Si on cherche….on trouve!
Van den Bruel et al., JCEM 2013
>> microcancers cliniquement indolents !
Echographie
Explorations diagnostiques: échographie

ATA guidelines, Thyroid 2016


Explorations diagnostiques: échographie

qqs divergences
American College of Radiologists ACR-TIRADS
American Thyroid Association
patterns / score
AACE/ACE/AME
critères qui comptent plus que d’ autres
European Thyroid Association EU-TIRADS
seuil de taille nodules pour FNA
Korean Society Thyroid Radiology K-TIRADS
British Thyroid Association

502 nodules adressés pour FNA chacun classé selon 5 systèmes classif

Grani et al JCEM 2018


Explorations diagnostiques: échographie, ATA
Explorations diagnostiques: échographie, ETA, EU-TIRADS

Standardized terminology
Standardized US report
Score and risk stratification
Recommendations
Non oval ?

Irregular ?

Markedly hypoechogenic?

Yes or No?
EU-TIRADS score, risque de malignité, indication FNA
Indications FNA selon EU-TIRADS et taille de nodule

ATA guidelines, Thyroid 2016


Scintigraphie
Explorations diagnostiques: scintigraphie

Que apporte la scintigraphie?


Exploration fonctionnelle

Nodule autonome/chaud? >> la minorité des nodules

Ou nodule isocaptant? froid? >> la majorité des nodules


Explorations diagnostiques: scintigraphie

• Quand faire une scintigraphie ?


Explorations diagnostiques: scintigraphie

Risque de malignité Risque de malignité 5%


~ 0% classiquement enseigné
Pas de FNA selon recommendations

Cases reports de Cancer


Mais pratiquement pas d’ études prospectives !!
Explorations diagnostiques: scintigraphie

71%
49%

368 patients avec un diagnostic de ’nodule


chaud’ à partir de base de données Médecine
Nucléaire 1993-2012

>> 217 nodules solitaires autonomes (chauds)


>> globalement 49% patients TSH N
>> évaluation diagnostique pour
nodule (N=122) 71% TSH N

Chami et al., EJE 2014


Unité Diagnostique Nodule Thyroïdien

2012-2019 ---- même constat sur N=243 nodules autonomes (chauds)


TSH sérique: Corrélation avec la taille du nodule!

Juliette Rogier, mémoire Médecine interne 2019


Données non publiées
Risque de malignité
~ 0% classiquement enseigné

Unité Diagnostique Nodule Thyroïdien Cases reports de Cancer


Mais pratiquement pas d’
études prospectives !!

2012-2019
N=243 nodules autonomes
>>> 64 nodules FNA --- parmi eux 37% indéterminés, 1 cas cancer
>>> 40 nodules opérés --- parmi eux 7,5% cancer

37,5%

Juliette Rogier, mémoire Médecine interne 2019


Données non publiées
Tests biologiques
Explorations diagnostiques: tests biologiques

TSH!!

Pas de Tg!!

Histoire familiale de Ca thyr


ou sd associé à des Ca thyr (PTEN, Cowden,
Werner sd, Carney complex, MEN2)

Calcitonine en routine??
Ponction aiguille fine; fine needle aspiration (FNA)
Explorations diagnostiques: FNA
Explorations diagnostiques: FNA

Formalin-fixed
paraffin-embedded
EU-TIRADS score, risque de malignité, indication FNA
Cytological diagnosis
Explorations diagnostiques: FNA Unsatisfactory Bethesda I
Benign Bethesda II
Follicular proliferation Bethesda III-V
Grade 1 7,7%
Grade 2 17,7%
45,7%
Grade 3
Cancer Bethesda VI
Rorive S et al., EJE 2010

I ~ 55-76% FNA: définitivement bénins


II
III
~ 15-20%: indéterminés
IV
V
VI
~ 2-5%: définitivement malins
Bongiovanni et al., Acta Cytol 2012
Quel risque pour ce nodule? H 65 ans
DT2 déséquilibré
TSH 2,1 mU/L, T4 libre basse ---- echo demandé à l’extérieur
>>> GMN incidentalome, un nodule D tirads 5 probable
>>> anamnèse: frère avec un Ca papillaire

3 nodules EUTIRADS 5

FNA: Cancer papillaire 
Chirurgie avec curage ganglionnaire
Histologie : Cancer papillaire multicentrique, 2/8 ganglions +
Quel risque pour ce nodule? F 37 ans
TSH à 4,9 mU/L, fatigue
Echo extérieur : nodule suspect , score ?
Suivie pour astrocytome opéré à l’ âge de 2 ans
irradiation pan céphalique


FNA:
 Prolifération folliculaire grade III, Bethesda V
Risque : 45-75%
Chir avec curage ganglionnaire
Histologie: Cancer papillaire, 3/5 ganglions +
Quel risque pour ce nodule?
F 68 ans
Lobectomie G partielle il y a 46 ans, bénin
DT2, HTA
A palpé un nodule en avant du cou à G
TSH 1,4 mU/L

G
D

14 x8,6 x16 mm

22 x14 x28 mm

FNA: prolifération foll I, Bethesda III


Risque: 5-15% ? faire
résultat indéterminé!
Explorations diagnostiques: FNA

15-20% indéterminés

>>> risque de
malignité ~ 20% -30%

Gold standard MAIS


qqs problématiques
FNA indéterminée: biologie moléculaire
NGS a permis d’identifier les alterations génetiques responsables
de cancer dans 95% cancers papillaires

Test idéal
 NPV ~ 96,3% (comme FNA bénin)
 PPV ~ 98,6% ( comme FNA cancer)

Plusieurs tests commerciaux ou recherche


 mutations, réarrangements gènes
 profil d’ expression (mRNA) de nombreux
gènes
 mutations et expression miRNA
FNA indéterminée: biologie moléculaire
Erasme, Biomol, ULB
Thyroid Cancer panel
Genes point
mutations

+DICER1 AKT1 KRAS


+ IDH2 APC NRAS
+ TERT promoter AXIN1 LDH1
+ EIF1AX
BRAF PIK3CA
+ CHEK2
CDH1 PPM1D
CDKN2A PRKAR1A
CHEK2 PTEN
CTNNB1 TP53
EGFR RET
EIF1AX TSHR
FLT3 TERT promoter
+BRAF GNAS SMAD4
HRAS RASAL1

Nikiforova et al., JCEM 2013


Nikiforov et al., Cancer 2014 + THADA
Nikiforov et al., Thyroid 2015

Steward et al., JAMA Oncol 2019


FNA indéterminée: biologie moléculaire
Thyro Seq v3 NPV 97% in a malignancy prevalence setting of 28%
Bethesda III-IV combined
Steward et al., JAMA Oncol 2019

Bethesda Bethesda
III-V III-V

Gonzalez et al., Thyroid 2017


Quel risque pour ce nodule?
Quel follow up?

F 68 ans
Lobectomie G partielle il y a 46 ans, bénin
DT2, HTA
A palpé un nodule en avant du cou à G
TSH 1,4 mU/L

FNA: prolifération foll I, Bethesda III


Risque: 5-15%

NGS: pas de mutation , pas de réarrangement

??
Suivi ?
FNA indéterminée: autre examen? Pet scan?

EUTIRADS 4-5
FNA indeterminate
Malignancy risk
~20%

Trimboli et al., Clinical Endocrinology 2019


Quel risque pour ce nodule?

F 49 ans
Suivie extérieur pour nodule thyroïdien > 6-8 ans
TSH: 0,8 mU/l

 NGS: mutation T632I


du gène TSHR
Pas d’autres
? mutations/fusions

16 x10 x22 mm
FNA: prolifération folliculaire II, Bethesda IV, risque Ca 15-30%
Unité Diagnostique Nodule Thyroïdien, Erasme ULB

• Étude prospective des nodules autonomes thyroïdiens

• Quel est l’aspect échographique des nodules autonomes?


>>> EUTIRADS score ?

• Quel est le risque de malignité?


>>> Cytologie et/ou histologie définitive si geste chirurgical pour
les nodules avec TSH N selon les recommandations actuelles
>>> Biologie moléculaire? TSHR ou autres mutations aussi?
Quid au follow up des nodules bénins?
Quel follow up pour nodules EUTIRADS 3?
Histoire naturelle des nodules bénins
Cohorte prospective longitudinale de 992 patients
Nodules asymptomatiques bénins (echo et/ou FNA)
Follow-up 5 ans

15,4%

66%

18,6%

Parfois GMN suivi depuis 15-20ans !!


??? Données sur évolution ?

Durante et al., JAMA 2015


Histoire naturelle nodules
bénins

??? Données sur évolution


plus long terme ?

Durante C et al. JAMA 2015


Quel follow up?
Croissance nodulaire est vraiment un facteur de risque ?

Nodule growth and cancer risk: NO evidence


Metanalysis 7 studies
978 nodules repeat FNA
188 nodules definitive histology

Ospina et al., Clin Endocrinol, 2016

Nodules prospectively followed 553

Slide from Durante C, BTC 2017


Traitement médical nodules bénins??
Traitement médical nodules bénins??

LT4

ATA guidelines, Thyroid 2016


Quel follow up pour ce nodule?

F 68 ans
Lobectomie G partielle il y a 46 ans, bénin
DT2, HTA, BMI: 23,5
A palpé un nodule en avant du cou à G
TSH 1,4 mU/L

FNA: prolifération foll I, Bethesda III


Risque: 5-15%

NGS : pas de mutation,


pas de réarrangement

??
Suivi ?
Echo à 12-24 mois
FNA à 12-24 mois ??
Take home messages
• Nodules thyroïdiens: pathologie fréquente
<< défi du clinicien: éviter les chirurgies inutiles et un suivi trop chargé/inutile/ source
potentielle de stress pour le patient

• Suivi à long terme des nodules bénins reste mal défini

• Bonne qualité échographique, terminologie standardisée, localisation exacte et


reproductible : ASPECT >>> taille

• FNA de bonne qualité (représentative, centre expert) outil diagnostic le plus précis
!!....et indispensable si chirurgie envisagée

• Biologie moléculaire: utile pour les FNA indéterminés afin d’exclure un cancer
thyroïdien et éviter une chirurgie inutile ou afin de mieux guider le geste chirurgical

• Nodules chauds vraiment différents des autres ?? << étude prospective en cours

• Inclure le patient dans la décision de la prise en charge médicale


Explorations diagnostiques: autre imagerie? FDG-PET?
Pas recommandé

~ 2% 50,2% 30%

Bertagna et al., JCEM 2012


Une histoire de follow up des nodules

1990
? Thyroide multinodulaire chez femme de 47 ans
Mode de découverte : TSH transitoirement élevée
>> amorce Lt4

9 echos 2005
FNA nodule D

?
Une histoire de follow up des nodules
2005
4 echos

2010
- Nodule polaire inférieur gauche, de 9 x 16 x 19 mm, hétérogène, avec
des plages hyperéchogènes et des plages anéchogènes.
- Nodule polaire inférieur gauche, de 16 x 12 x 12 mm, globalement
hypoéchogène avec des plages anéchogènes, sans hypervascularisation
?? périphérique ou centrale.

EXAMEN CYTOLOGIQUE : (TB le 29/10/2010)


1. Ponction du nodule thyroïdien gauche médian :

2. Ponction du nodule thyroïdien gauche inférieur :

CONCLUSION : (TB le 29/10/2010)


1. 2. Nodule colloïde.
Une histoire de follow up des nodules
1990
21 echos
29 ans de suivi en consult, biol annuelle
2 FNA
2019
- Conglomérat nodulaire hétérogène du tiers moyen et du tiers
inférieur, de 23 x 14 x 43 mm. ???
Au sein de celui-ci, certaines formations ont été ciblées:
l'une kystique du versant interne du tiers inférieur, de 14 x 8 x 9 mm
pour la seconde nodulaire plus délimitée, inféro-externe, de 17 x 13 x
12 mm
A noter une petite formation kystique tout à fait inférieure du
conglomérat, de 8 x 4 x 3 mm.
Présence de macrocalcifications au sein du conglomérat dont l'une
de 1.9 mm, la seconde de 1.6 mm.
Quel follow up pour ce nodule ?

FNA : prolifération
folliculaire I,
Bethesda III
Risque: 5-15%

NGS: pas de
? mutation,
pas de
 réarrangement

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