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REVUE MÉDICALE SUISSE

Thromboprophylaxie hospitalière :
doit-on adapter la dose d’énoxaparine
au poids des patients ?
Drs MIKAEL TOGNONa, PAULINE DARBELLAY FARHOUMANDa, MARC BLONDONb et THOMAS AGORITSASa,c

Rev Med Suisse 2017 ; 13 : 1788-91

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est une affection La thromboprophylaxie pharmacologique chez les patients
fréquente en milieu hospitalier dont les conséquences incluent médicaux permet une réduction relative du risque de surve-
une augmentation de la mortalité, de la durée de séjour hospitalier nue de la MTEV, et ses conséquences, d’environ de moitié,
et des coûts médicaux. La thromboprophylaxie par héparine de mais est liée à un risque hémorragique accru.3 De ce fait,
bas poids moléculaire (HBPM) permet de réduire la survenue de l’équilibre entre les risques et les bénéfices dépend du risque
la MTEV. Néanmoins, les études indiquent une corrélation entre le individuel, et les recommandations actuelles s’accordent à
poids et l’efficacité des HBPM, suggérant une efficacité diminuée proposer une thromboprophylaxie pharmacologique chez des
chez les patients obèses hospitalisés. L’objectif de cet article est patients considérés à « haut risque » de MTEV et à s’abstenir
d’évaluer les évidences cliniques et biologiques pouvant guider de celle-ci chez les patients considérés à « bas risque ».4 Leur
l’adaptation de la dose prophylactique des HBPM chez des pa- implémentation reste néanmoins sous-optimale, comme en
tients obèses et hospitalisés dans les services de médecine. témoignent en Suisse le non-usage de la thromboprophylaxie
chez 38 % de patients à haut risque et son usage chez 47 % de
patients à bas risque.5
Prevention of thrombosis among medical
inpatients : should we adapt enoxaparin doses L’obésité représente un challenge supplémentaire, en raison
to the patient’s weight ? de sa prévalence croissante (21 % de la population générale en
Venous thromboembolism (VTE) is a common condition affecting Suisse),6 et du risque accru de MTEV chez les patients obèses.
hospitalized patients and it is associated with increased mortality, On note, par ailleurs, l’absence de recommandations spéci-
length of stay and health-care costs. Prophylaxis using low-molecu- fiques concernant la dose optimale d’anticoagulation prophy-
lar weight heparins (LMWH) is an efficient intervention preventing lactique chez ces patients. L’objectif de cet article de synthèse
VTE in high-risk patients, yet some evidence suggests suboptimal est de résumer l’évidence clinique et biologique pouvant gui-
prophylaxis in obese inpatients. This narrative review evaluates der l’adaptation de la dose prophylactique d’énoxaparine
­current evidence, both on clinical and surrogate outcomes, which – une des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) les plus
can guide the adaptation of prophylactic doses of enoxaparin communément utilisées – chez des patients obèses, hospitali-
among obese medical inpatients. sés dans les services de médecine.

INTRODUCTION LES HÉPARINES ET LEURS DOSAGES


La maladie thromboembolique veineuse (MTEV), compre- La thromboprophylaxie chez les patients médicaux repose
nant la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire, principalement sur l’inhibition de l’hémostase secondaire,
est une affection fréquente et potentiellement mortelle dont pour laquelle les molécules étudiées comprennent l’héparine
l’incidence est estimée à 140 sur 100 000 personnes par an au non fractionnée (HNF), les HBPM (incluant l’énoxaparine3 et
sein de la population générale.1 Une partie importante de ces la daltéparine7), et le fondaparinux (FPX).8 Les anticoagulants
événements thrombotiques est en lien avec une hospitalisation oraux directs n’ont, aujourd’hui, pas de place ­reconnue dans
ou une chirurgie récente. Dans des études d’autopsie, une MTEV la thromboprophylaxie médicale intrahospitalière. Les poly-
récente est retrouvée chez 30 % des décès intrahospitaliers et saccharides cités ci-dessus sont constitués de chaînes de lon-
jusqu’à 10 % d’entre eux semblent résulter d’une embolie pul- gueur variable qui possèdent une activité inhibitrice indirecte
monaire fatale.2 Parmi les patients hospitalisés dans des ser- sur les facteurs de la coagulation, via leur liaison à l’anti-
vices de médecine interne, le risque de MTEV est estimé à thrombine. Les HBPM possèdent une activité principale anti-
1-4 % (MTEV symptomatiques), ou à 5-10 % en incluant les facteur X activé (anti-Xa) et une faible activité anti-facteur II.
thromboses veineuses profondes proximales asymptomatiques.3 Elles permettent d’obtenir une réponse antithrombotique
moins variable que celle de l’HNF.
a Service de médecine interne générale, Département de médecine interne, de
Le dosage de l’activité anti-Xa reflète le degré d’anticoagula-
réhabilitation et de gériatrie, HUG, 1211 Genève 14, b Service d’angiologie et
hémostase, Département des spécialités de médecine, HUG, 1211 Genève 14,
tion et est utilisé dans certaines situations d’anticoagulation
c Service d’épidémiologie clinique, Direction médicale, HUG, 1211 Genève 14 thérapeutique par HBPM, comme les insuffisances rénales
thomas.agoritsas@unige.ch (taux de filtration glomérulaire (TGF) < 30-50 ml/min) ou les

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médecine interne
générale

poids extrêmes. Son dosage n’est actuellement pas recom- 95 % : 0,18-1,36), correspondant à une réduction absolue de
mandé en cas de thromboprophylaxie et aucun essai de phase 7,7 % (NNT = 13).14 Notons que l’effet était toutefois statisti-
III n’a utilisé de dosage pour une adaptation éventuelle de la quement non significatif avec un large intervalle de confiance,
posologie. Techniquement, le laboratoire mesure l’activité de probablement en raison du manque de puissance dû aux plus
facteur X rajouté au plasma du patient et donc son inhibition petits effectifs de patients obèses, mais sans analyse de sous-
par la concentration d’héparine se trouvant dans le plasma. groupe formelle.
Chez des volontaires sains, on obtient une activité moyenne
d’environ 0,4 UI/ml au pic d’activité de l’énoxaparine (40 mg), L’essai PREVENT a randomisé 2991 patients de plus de 40 ans
soit 3-5 heures après l’injection sous-cutanée. Cette activité – hospitalisés en médecine avec une comorbidité aiguë – à
disparaît presque complètement 18 heures après l’injection.9 ­recevoir 5000 UI de daltéparine quotidiennement ou un pla-
Aux doses prophylactiques, les HBPM n’influencent normale- cebo.15 Une analyse de sous-groupe post-hoc de ces données a
ment pas les temps de coagulation classiques (aPTT et TP). montré une efficacité similaire chez les 2563 patients non
obèses et les 1118 patients obèses (même définition que pour
L’association entre la mesure de l’activité anti-Xa et la survenue MEDENOX). Les patients non obèses ont présenté une réduc­
d’événements cliniques, tels que MTEV ou hémorragies, n’est tion relative de l’issue composite à 21 jours (embolie pul­
pas complètement établie, certaines études d’anticoagulation monaire fatale, mort subite, MTEV symptomatique et asymp-
prophylactique ayant montré une corrélation significative et tomatique) de 47 % (RR : 0,53 ; IC 95 % : 0,34-0,82), correspon-
d’autres pas.10,11 Par exemple, chez 163 patients au décours dant à une réduction absolue de 2,4 % (NNT = 42). Les patients
d’une chirurgie pour une prothèse totale de hanche, des acti- obèses ont présenté une réduction relative de 36 % (RR : 0,64 ;
vités anti-Xa plus élevées étaient associées à moins de surve- IC 95 % : 0,32-1,28), correspondant à une réduction absolue de
nues de thrombose veineuse profonde (TVP) et davantage 1,5 % (NNT = 66), avec un effet toutefois non significatif,
d’hématomes de paroi.10 De même, l’essai clinique MEDENOX comme pour MEDENOX, mais une analyse en défaveur d’un
de thromboprophylaxie chez les patients médicaux (analyse effet de sous-groupe de la daltéparine en fonction de l’obésité
discutée plus en détail ci-dessous) a montré une réduction du (test d’interaction : valeur p = 0,63).
risque de MTEV avec 40 mg d’énoxaparine, sans réduction
­significative à 20 mg, avec une activité anti-Xa en moyenne Etudes observationnelles
supérieure dans le groupe à 40 mg. Cependant, il n’y avait pas
de différence de taux d’anti-Xa entre les patients ayant Ces études sont naturellement à plus haut risque de biais en
­souffert de complications thrombotiques ou non.12 Dans ce raison de l’absence d’équilibre pronostique entre les patients
contexte de données limitées, une fenêtre d’activité d’anti-Xa qui se voient prescrire une prophylaxie de ceux chez qui on
au pic entre 0,2 et 0,5 UI/ml a été proposée pour la prophy- l’évite.17 La majorité des études ont été réalisées chez des
laxie, sans que l’association avec les issues cliniques ait été ­patients obèses dans le contexte d’une chirurgie bariatrique.18
toutefois rigoureusement établie.13 En revanche, une grande étude de cohorte rétrospective parmi
des patients médicaux et chirurgicaux, issue de données
­administratives de trois hôpitaux américains, suggère un bé-
HBPM CHEZ LES PATIENTS OBÈSES néfice possible d’une augmentation des doses d’énoxaparine
chez les patients obèses, suite au changement institutionnel
Essais randomisés
des doses de thromboprophylaxie pour cette population –
Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’essai randomisé contrôlé passant de 40 mg 1 x/jour à 40 mg 2 x/jour pour l’énoxaparine
sur l’efficacité de la thromboprophylaxie médicale, réalisé et de 5000 UI 2-3 x/jour à 7500 UI 3 x/jour pour l’héparine non
­exclusivement chez des patients obèses. Les trois essais prin- fractionnée.19 Parmi les 9241 patients médicaux et chirurgi-
cipaux de thromboprophylaxie – MEDENOX,14 PREVENT15 et caux pesant plus de 100 kg, l’utilisation d’une thrombopro-
ARTEMIS8 – ont bien inclus des patients obèses. Cependant, phylaxie à dose élevée était associée à une diminution non
bien que l’étude MEDENOX ait rapporté les événements ­significative du risque de MTEV hospitalière, avec toutefois
­séparément, seule l’étude PREVENT a réalisé une analyse de une diminution du risque de moitié dans le sous-groupe des
sous-groupe rigoureuse.16 L’étude ARTEMIS évaluant le fon- patients avec IMC supérieur à 40 kg/m2, statistiquement
daparinux ne rapporte pas d’analyse de sous-groupe parmi les ­significative (OR : 0,52 ; IC 95 % : 0,27-1,00 ; NNT=140). Par
patients obèses.8 ­ailleurs, cette étude ne retrouvait pas de différence de risque
hémorragique entre ces catégories de doses.19
L’étude multicentrique MEDENOX a randomisé 866 patients
de plus de 40 ans – hospitalisés en médecine et immobilisés Etudes biologiques
en raison de leur pathologie – à recevoir 40 mg/jour, 20 mg/
jour d’énoxaparine ou un placebo.14 Comparée au placebo, Au lieu de mesurer des issues cliniques, ces études mesurent
l’administration de 40 mg d’énoxaparine a montré une réduc- seulement l’activité anti-Xa cible au pic, bien que sa valeur pro­
tion relative du risque de MTEV à 14 jours (y compris les TVP nostique reste discutable (voir ci-dessus). L’essai ITOHENOX
asymptomatiques distales) de 63 % (risque relatif (RR) : 0,37 ; a randomisé 91 patients médicaux obèses (poids et IMC moyen
intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) : 0,22-0,63), corres- respectivement de 102 kg et 37,8 kg/m2) à recevoir quotidien-
pondant à une réduction absolue de 9,4 % (nombre de pa- nement 60 mg vs 40 mg d’énoxaparine. Les patients sous 60 mg
tients à traiter (NNT) à 11). Les résultats étaient du même 1x/jour avaient une activité anti-Xa supérieure (0,35 UI/ml vs
ordre de grandeur parmi les 200 patients obèses, définis par 0,25 UI/ml). Seulement 36 % d’entre eux présentaient un taux
un IMC ≥ 30 kg/m2 pour les hommes et ≥ 28,6 kg/m2 pour les considéré comme infrathérapeutique (< 0,32 UI/ml dans cette
femmes, avec une réduction relative de 51 % (RR : 0,49 ; IC étude), versus 64 % des patients sous 40 mg 1x/jour. 20

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a­ nti-Xa plus souvent dans une cible de 0,2-0,5 UI/ml. Plus de


Résumé de l’évidence de
80 % des patients recevant une dose fixe de 40  mg présen-
Tableau 1 la thromboprophylaxie chez
les patients médicaux obèses taient des valeurs d’anti-Xa jugées infrathérapeutiques.21
RR : Risk Ratio ; OR : Odds Ratio ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ;
Plusieurs études non randomisées mettent également en évi-
MTEV : maladie thromboembolique veineuse.
dence une corrélation inverse entre l’activité d’anti-Xa et le
Essais randomisés contrôlés mesurant des issues cliniques poids. A dose équivalente, l’activité anti-Xa tend à être plus
• Pas d’essai randomisé sur l’efficacité de la thromboprophylaxie médicale chez élevée pour des patients pesant moins de 55 kg,22 alors qu’avec
des patients obèses des IMC supérieurs à 45 kg/m2, l’adaptation des doses d’énoxa-
• Mais des patients obèses ont été inclus dans les 3 essais principaux de
parine permet à une plus grande proportion de patients
thromboprophylaxie (MEDENOX, PREVENT et ARTEMIS)
­d’atteindre des valeurs cibles d’anti-Xa.21,23,24
MEDENOX
• Comparaison énoxaparine 40 ou 20 mg/jour ou placebo, pour les MTEV à

14 jours
• Patients médicaux : RR : 0,37 (IC 95 % : 0,22-0,63)
• Patients obèses : RR : 0,49 (IC 95 % : 0,18-1,36)
CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS
• Pas d’analyse de sous-groupe rigoureuse (pas de test d’interaction entre

l’efficacité et l’obésité)
Notre revue de littérature, résumée dans le tableau 1, montre
les limites de nos connaissances actuelles pour déterminer les
PREVENT meilleures pratiques de thromboprophylaxie en cas d’obésité.
• Comparaison daltéparine 5000 UI/jour ou placebo, pour une issue composite à

21 jours (embolie pulmonaire fatale, mort subite, MTEV symptomatique et Sur les trois essais randomisés ayant inclus des patients
asymptomatique) obèses, un seul présente une analyse de sous-groupe rigou-
• Patients non obèses : RR : 0,53 (IC 95 % : 0,34-0,82)
reuse, et ces études ne permettent ni de confirmer, ni d’infir-
• Patients obèses : RR : 0,64 (IC 95 % : 0,32-1,28)
• Analyse en défaveur d’un effet de sous-groupe (test d’interaction p = 0,63) mer la nécessité d’adapter la dose. La seule étude observa-
tionnelle mesurant des issues cliniques suggère un bénéfice
ARTEMIS
• Thromboprophylaxie de patients médicaux par fondaparinux
d’une augmentation des doses d’énoxaparine. Enfin, les études
• Pas d’analyse de sous-groupe des patients obèses biologiques montrent que l’activité anti-Xa diminue avec le
Etudes observationnelles mesurant des issues cliniques
poids et que des doses similaires à celles prescrites aux pa-
tients non obèses mènent à des cibles jugées comme infra­
• Haut risque de biais en raison de l’absence d’équilibre pronostique entre les
thérapeutiques.
patients qui reçoivent ou non une thromboprophylaxie
• Majorité des études en chirurgie bariatrique

Au vu de ces données limitées et en l’absence de recomman-


• Une grande étude de cohorte rétrospective parmi des patients médicaux et
chirurgicaux de > 100 kg, données administratives dations cliniques, il semble raisonnable d’envisager l’adapta-
• Comparaison énoxaparine 40 mg 2 x/jour vs 40 mg 1 x/jour (changement tion de la prophylaxie par HBPM au poids. L’activité anti-Xa
institutionnel des doses de thromboprophylaxie chez les patients obèses) étant mieux corrélée au poids qu’à l’IMC,25 nous proposons
• OR : 0,52 (IC 95 % : 0,27-1,00) pour les MTEV dans le groupe d’IMC > 40 kg/m2
• OR : 0,84 (IC 95 % : 0,66-1,07) pour les événements hémorragiques majeurs
d’augmenter les doses chez les patients médicaux pesant plus
de 100 kg. Nos suggestions, établies en collaboration avec le
Etudes mesurant uniquement l’activité anti-Xa
service d’angiologie et hémostase des HUG, sont résumées
• Comparaison randomisée d’énoxaparine 60 vs 40 mg dans le tableau 2. Au vu de l’incertitude des données, il s’agit
• Activité anti-Xa supérieure avec 60 mg (antiXa : 0,35 vs 0,25 UI/ml). de recommandations de niveau GRADE 2C (soit des recom-
• 36 % vs 64 % de patients à des taux considérés comme infrathérapeutiques avec

60 mg vs 40 mg mandations de force faible, avec niveau de certitude de l’évi-


• Revue suggérant un intervalle cible entre 0,2 et 0,5 UI/ml, sans que la corréla-
dence bas). De futurs essais cliniques dédiés aux patients
tion avec les issues cliniques (MTEV et événements hémorragiques) soit obèses et obèses sévères pourraient permettre de clarifier la
clairement établie prise en charge pour ces groupes de patients à risque.

Proposition d’adaptation
Tableau 2 des doses d’énoxaparine
en fonction du poids Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation
avec cet article.
* pour des patients avec TFG > 30 ml/min. HBPM : héparine de bas poids moléculaire.
Poids Dose d’énoxaparine*
Implications pratiques
< 100 kg 40 mg 1 x/jour SC
100-150 kg 60 mg 1 x/jour SC Pour un poids inférieur à 100 kg, une thromboprophylaxie à
dose fixe de 40 mg d’énoxaparine 1x/jour SC peut être adminis-
> 150 kg A définir individuellement, avec possibilité d’une
mesure d’anti-Xa (HBPM) après la troisième trée aux patients à risque de MTEV hospitalisés dans des services
injection médicaux (pour un TFG > 30 ml/min)
Nous proposons une adaptation de la dose à 60 mg 1 x/jour SC
pour un poids entre 100 et 150 kg
Un plus petit essai randomisé, n’incluant que 31 patients avec
un IMC et un poids moyens de respectivement 62  kg/m2 et Pour des poids supérieurs, la dose est à définir individuelle-
175 kg, a montré des résultats similaires.21 Des doses journa- ment, avec la possibilité d’une mesure d’anti-Xa (HBPM) après la
lières d’énoxaparine à 0,5 mg/kg plutôt que 0,4 mg/kg ou une troisième injection
dose fixe de 40 mg, permettaient d’atteindre une activité

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générale

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