Section Diabète CHU Ste-Justine Montréal, Canada Définition • Le terme MODY < 1964 lorsque diabète = diabète juvénile ou diabète d’âge mûr → MODY = diabète “d’âge mur” chez un jeune = tout enfant ou jeune adulte avec des hyperglycémies persistantes et asymptomatiques sans progression vers l’acido-cétose. • 1974: 1ères familles décrites avec une forme autosomale dominante de diabète, à début précoce mais de gravité modérée. Tattersall et al. Quart. J. med 1974; 43: 339-357. • 1976 : association entre MODY et les formes autosomales dominantes de diabète Nelson et al. Brit.Med.J. 1976; 1: 196-97 Définition • > Années 90 : MODY = groupe cliniquement hétérogène de défaut primaire de sécrétion de l’insuline dont l’origine est monogénique avec une transmission autosomale dominante. Il apparaît à tout âge mais classiquement avant 25 ans et est initialement non insulino-dépendant.
• MODY inclus dans le groupe des « défauts génétiques
de la fonction de la cellule β » avec une sous- classification dépendant du gène impliqué Vaxillaire et al.End.Rev. 2008; 29:254-64
• Donc, MODY ≠ diabète de type 2 chez un jeune
Diagnostic et épidémiologie • 2 types de présentation clinique: - Hyperglycémies avec symptômes associés (polyurie- polydipsie). Rare. - La majorité = découverte de hasard ou dans contexte de dépistage familial d’1 hyperglycémie modérée, asymptomatique, chez un jeune non obèse (ou durant la grossesse). • Tt facteur affectant la S ins (cf infection, grossesse, puberté, et (rarement) obésité) peut majorer hyperglyc et précipiter vers DB Diagnostic et épidémiologie
• MODY = 1-5% des diabètes
• Dx important à faire car insuline pas tjs nécessaire et pour dépistage familial Diagnostic et épidémiologie • 5 critères diagnostiques majeurs: Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
Hyperglycémies avant 25 ans chez 1 ou idéalement 2 membres
de la famille. (« anticipation » ou diminution progressive de l’âge au dx < dépistage plus précoce quand histoire familiale /+/) Schéma de transmission autosomale domimante avec transmission verticale de diabètes sur 3 générations, et un phénoype identique chez les membres de la famille atteints. Absence d’insulinothérapie au moins 5 ans après le diagnostic ou taux de c-peptide significatif chez un patient sous insuline Taux insuline N ou bas pour le degré de glycémie, suggérant un défaut primaire de la fonction des cellules β Pas d’association avec le surpoids ou l’obésité (non nécessaire au développement de ce diabète) Diagnostic et épidémiologie Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype
MODY 1 HNF4A Facteur de Pancréas Hyperinsulinisme
(20q) transcription (réc néonatal, DB < 5% nucléaire) (jeune adulte)
MODY 3 HNF1A Facteur de Pancréas/rein/t DB (jeune adulte)
(12q) transcription issus généraux 20-70%
MODY 4 IPF1 Facteur de Pancréas DB (agénésie
(13q) transcription pancréatique rare chez les homozygotes)
Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
OMIM Diagnostic et épidémiologie Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype
MODY 5 (17q) HNF1B Facteur de Rein/pancréas DB, RCAD,
transcription hypoplasie 5% (TCF2) pancréas
MODY 6 (2q) NEUROD1 Facteur de Pancréas DB (enfants et
transcription jeunes rare adultes)
MODY 7 (2p) < KLF11 Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64 OMIM MODY 8 (9q) < CEL MODY 9 (7q) < PAX4 Cellule béta
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
MODY 2 • < mutations (>130) du gène de la glucokinase dans cel β et l’hépatocyte (7p15-p13) • MODY 2 = mutation hétérozygote (si homozygote = déficit complet = diabète néonatal permanent avec petit PN et diabète sévère nécessitant insuline) • Mutation hétérozygote = S des cel β au glucose est ↓ de ½, shift vers D de la relation [gluc] et sécrétion insuline, synthèse hép de glycogène ↓ et néoglucogénèse ↑ (production hép de glucose est insuffisamment inhibée par l’hyperglycémie)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
MODY 2
2 allèles sauvages
1 allèle muté
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
MODY 2 • Hyperglyc modérée (glyc à jeun 7mmol/l) asymptomatique, diabète gestationnel chez 50% porteuses de mutation, < 50 % sont diabétiques, complications microangiopathiques très rare (<5% MODY 2)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
MODY 2 • Toutes ethnies • Anomalies métaboliques présentes dès la naissance et même probablement in utero (cf petit poids de naissance (-500g) 1 étude montre que si mutation < père, poids plus petit (2706g+/- 316g) >< mère + enfant atteints = PN = 3551 +/- 306 g Barrio et al. JCEM 2002; 87: 2532-39 ) • Pénétrance quasi complète, niveau de glyc = chez tous les membres atteints. • Glyc peuvent ↑ si trait hyperglycémiant (cortico) ou grossesse ( 60% femmes avec hypergly persistantes après grossesse = mutation GCK) ( Hattersley et al. American Diabetes Association Research Symposium, 1998)
• Traitement : mesures diététiques, < 35 % cas =
hypoglycémiants oraux ou insuline (<2%) MODY 3 (1) • < mutations hétérozygotes (200) dans le gène HNF-1α (12q24.2) (facteur de transcription) Radha et al. JCEM 2009; 94:1959-65 • Physiopathologie MODY 1 et 3 très semblables car HNF-4 α régule l’expression de HNF-1α • Hyperglycémies modérées à jeun (cf MODY 2) mais glycémies 2h post-prandiales plus élevées que GCK • Défaut de sécrétion d’insuline en réponse à glycémie sans anomalie de la sensibilité à l’insuline • Donc diabète = mauvaise fonction cellule β (diabète peut apparaître lors de situation d’insulinoR (grossesse ou prise de poids)) Lehto et al J Clin Invest 1997; 99: 582-591 MODY 3 (1)
Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80
MODY 3 (1) • MODY 3 = le plus courant. Toutes ethnies • Hyperglycémies augmentent avec le temps (car défaut d’insulinosécrétion s’aggrave avec le temps) • Traitement par diète +/- hypoglycémiants oraux ou insuline (30-40 % patients = ins (svt patients plus âgés)) • Pénétrance variable. Présentation variable (souvent plus tardive (25 ans)). Souvent polyurie-polydipsie. Mais pas (peu) acido-cétose. MODY 3 (1)
• Complications microangiopathiques fréquentes
(= DB1-2) • Peu de complications métaboliques (DB2) (HTA, lip…) • MODY 3 = rein (diminution de la réabsorption rénale de glucose = glycosurie à un seuil plus bas de glycémie) • MODY 1 = ↓ Tg et Lp MODY-DB 2
MODY ≠ DB 2 chez le jeune
Conclusions • MODY = 1-5% diabètes • MODY = hyperglycémies (svt asymptomatiques) avant 25 ans + histoire familiale positive (cf transmission dominante) + pas d’association « obligée » avec l’obésité + pas besoin insuline exogène initialement • Monogénique • Les plus fréquents = MODY 2 (GCK) et MODY 3 (HNF1A) • MODY ≠ DB2 chez le jeune
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