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MODY

Maturity Onset Diabetes of the Young

Dr Coralie Leblicq, fellow


Section Diabète
CHU Ste-Justine
Montréal, Canada
Définition
• Le terme MODY < 1964 lorsque diabète = diabète
juvénile ou diabète d’âge mûr → MODY = diabète “d’âge
mur” chez un jeune = tout enfant ou jeune adulte avec
des hyperglycémies persistantes et asymptomatiques
sans progression vers l’acido-cétose.
• 1974: 1ères familles décrites avec une forme
autosomale dominante de diabète, à début précoce mais
de gravité modérée. Tattersall et al. Quart. J. med 1974; 43: 339-357.
• 1976 : association entre MODY et les formes
autosomales dominantes de diabète Nelson et al. Brit.Med.J. 1976; 1: 196-97
Définition
• > Années 90 : MODY = groupe cliniquement hétérogène
de défaut primaire de sécrétion de l’insuline dont l’origine
est monogénique avec une transmission autosomale
dominante. Il apparaît à tout âge mais classiquement
avant 25 ans et est initialement non insulino-dépendant.

• MODY inclus dans le groupe des « défauts génétiques


de la fonction de la cellule β » avec une sous-
classification dépendant du gène impliqué
Vaxillaire et al.End.Rev. 2008; 29:254-64

• Donc, MODY ≠ diabète de type 2 chez un jeune


Diagnostic et épidémiologie
• 2 types de présentation clinique:
- Hyperglycémies avec symptômes associés (polyurie-
polydipsie). Rare.
- La majorité = découverte de hasard ou dans contexte
de dépistage familial d’1 hyperglycémie modérée,
asymptomatique, chez un jeune non obèse (ou durant la
grossesse).
• Tt facteur affectant la S ins (cf infection, grossesse,
puberté, et (rarement) obésité) peut majorer hyperglyc et
précipiter vers DB
Diagnostic et épidémiologie

• MODY = 1-5% des diabètes


• Dx important à faire car insuline pas tjs nécessaire et
pour dépistage familial
Diagnostic et épidémiologie
• 5 critères diagnostiques majeurs: Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64

 Hyperglycémies avant 25 ans chez 1 ou idéalement 2 membres


de la famille. (« anticipation » ou diminution progressive de l’âge au
dx < dépistage plus précoce quand histoire familiale /+/)
 Schéma de transmission autosomale domimante avec
transmission verticale de diabètes sur 3 générations, et un
phénoype identique chez les membres de la famille atteints.
 Absence d’insulinothérapie au moins 5 ans après le diagnostic ou
taux de c-peptide significatif chez un patient sous insuline
 Taux insuline N ou bas pour le degré de glycémie, suggérant un
défaut primaire de la fonction des cellules β
 Pas d’association avec le surpoids ou l’obésité (non nécessaire
au développement de ce diabète)
Diagnostic et épidémiologie
Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype

MODY 1 HNF4A Facteur de Pancréas Hyperinsulinisme


(20q) transcription (réc néonatal, DB
< 5% nucléaire) (jeune adulte)

MODY 2 (7p) GCK Glucokinase Pancréas/foie/ Hyperglyc


modérée
20-30%
(enfance)

MODY 3 HNF1A Facteur de Pancréas/rein/t DB (jeune adulte)


(12q) transcription issus généraux
20-70%

MODY 4 IPF1 Facteur de Pancréas DB (agénésie


(13q) transcription pancréatique
rare chez les
homozygotes)

Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64


OMIM
Diagnostic et épidémiologie
Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype

MODY 5 (17q) HNF1B Facteur de Rein/pancréas DB, RCAD,


transcription hypoplasie
5% (TCF2) pancréas

MODY 6 (2q) NEUROD1 Facteur de Pancréas DB (enfants et


transcription jeunes
rare
adultes)

MODY 7 (2p) < KLF11 Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64
OMIM
MODY 8 (9q) < CEL
MODY 9 (7q) < PAX4
Cellule béta

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80


MODY 2
• < mutations (>130) du gène de la glucokinase dans cel β
et l’hépatocyte (7p15-p13)
• MODY 2 = mutation hétérozygote (si homozygote =
déficit complet = diabète néonatal permanent avec petit
PN et diabète sévère nécessitant insuline)
• Mutation hétérozygote = S des cel β au glucose est ↓ de
½, shift vers D de la relation [gluc] et sécrétion insuline,
synthèse hép de glycogène ↓ et néoglucogénèse ↑
(production hép de glucose est insuffisamment inhibée
par l’hyperglycémie)

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80


MODY 2

2 allèles sauvages

1 allèle
muté

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80


MODY 2
• Hyperglyc modérée (glyc à jeun 7mmol/l)
asymptomatique, diabète gestationnel chez 50%
porteuses de mutation, < 50 % sont diabétiques,
complications microangiopathiques très rare (<5%
MODY 2)

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80


MODY 2
• Toutes ethnies
• Anomalies métaboliques présentes dès la naissance et
même probablement in utero (cf petit poids de naissance
(-500g) 1 étude montre que si mutation < père, poids
plus petit (2706g+/- 316g) >< mère + enfant atteints =
PN = 3551 +/- 306 g Barrio et al. JCEM 2002; 87: 2532-39 )
• Pénétrance quasi complète, niveau de glyc = chez tous
les membres atteints.
• Glyc peuvent ↑ si trait hyperglycémiant (cortico) ou
grossesse ( 60% femmes avec hypergly persistantes
après grossesse = mutation GCK)
( Hattersley et al. American Diabetes Association Research Symposium, 1998)

• Traitement : mesures diététiques, < 35 % cas =


hypoglycémiants oraux ou insuline (<2%)
MODY 3 (1)
• < mutations hétérozygotes (200) dans le gène HNF-1α
(12q24.2) (facteur de transcription) Radha et al. JCEM 2009; 94:1959-65
• Physiopathologie MODY 1 et 3 très semblables car
HNF-4 α régule l’expression de HNF-1α
• Hyperglycémies modérées à jeun (cf MODY 2) mais
glycémies 2h post-prandiales plus élevées que GCK
• Défaut de sécrétion d’insuline en réponse à glycémie
sans anomalie de la sensibilité à l’insuline
• Donc diabète = mauvaise fonction cellule β (diabète peut
apparaître lors de situation d’insulinoR (grossesse ou
prise de poids)) Lehto et al J Clin Invest 1997; 99: 582-591
MODY 3 (1)

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80


MODY 3 (1)
• MODY 3 = le plus courant. Toutes ethnies
• Hyperglycémies augmentent avec le temps (car défaut
d’insulinosécrétion s’aggrave avec le temps)
• Traitement par diète +/- hypoglycémiants oraux ou
insuline (30-40 % patients = ins (svt patients plus âgés))
• Pénétrance variable. Présentation variable (souvent plus
tardive (25 ans)). Souvent polyurie-polydipsie. Mais pas
(peu) acido-cétose.
MODY 3 (1)

• Complications microangiopathiques fréquentes


(= DB1-2)
• Peu de complications métaboliques (DB2) (HTA, lip…)
• MODY 3 = rein (diminution de la réabsorption rénale de
glucose = glycosurie à un seuil plus bas de glycémie)
• MODY 1 = ↓ Tg et Lp
MODY-DB 2

MODY ≠ DB 2 chez le jeune


Conclusions
• MODY = 1-5% diabètes
• MODY = hyperglycémies (svt asymptomatiques) avant
25 ans + histoire familiale positive (cf transmission
dominante) + pas d’association « obligée » avec
l’obésité + pas besoin insuline exogène initialement
• Monogénique
• Les plus fréquents = MODY 2 (GCK) et MODY 3
(HNF1A)
• MODY ≠ DB2 chez le jeune

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