Va2 Vibet Marie-Anne 19122014

UNIVERSITÉ PARIS-SUD XI
ÉCOLE DOCTORALE 420

SANTÉ PUBLIQUE PARIS SUD 11, PARIS DESCARTES
LABORATOIRE : Unité PhEMI, Institut Pasteur / U657, Inserm / EA 4499,
Université Versailles-Saint-Quentin
THÈSE DE DOCTORAT
Discipline : Santé Publique
Spécialité : Biostatistiques
Usage des anti-infectieux et infections

invasives à pneumocoque en France
Étude d'associations temporelles
Présentée et soutenue publiquement par
Marie-Anne VIBET
le 19 décembre 2014, devant le jury ci-dessous,
Président M. Jean Bouyer, Directeur de recherche, Inserm, le Kremlin Bicêtre

Rapporteur Mme Catherine Huber-Carol, Professeur émérite, CNRS/Université Paris Descartes
Rapporteur M. Pascal Astagneau, Professeur des universités - Praticien hospitalier,
EHESP/Universités Sorbonne Paris Cité
Examinateur M. Daniel Levy-Bruhl, Médecin épidémiologiste, InVS, Saint-Maurice
Directrice de thèse Mme Laurence Watier, Chargée de recherche, Inserm, Paris
A Ewen et Steven,
A mes parents,
Remerciements
À Laurence Watier. Pour ton encadrement, ta disponibilité et tes conseils. Pour ce
beau projet sur lequel tu m'as permis de travailler, pour lequel j'ai eu envie de faire
une thèse. Pour ces trois très belles premières années.
À Mme Catherine Huber Carol et M. Pascal Astagneau. Vous me faîtes l'honneur
d'être rapporteurs de ma thèse. Je remercie également M. Daniel Levy-Bruhl et M.
Jean Bouyer d'avoir accepté de participer à mon jury de thèse.
À Didier Guillemot. Pour ces presque 7 années passées au sein de l'unité. Depuis
mes premiers pas, mon diplôme sous le bras, jusqu'à ma soutenance de thèse. Merci
de m'avoir toujours poussée à me former.
À Pascale Tubert qui a bien contribué à ma rédaction d'article et de thèse quand
le besoin s'en est fait ressentir.
À toute l'équipe du PhEMI. Avec un clin d'÷il particulier à Anne Thiébaut qui m'a
accompagnée, depuis mes premiers pas dans l'unité. Aux thésards, bon courage pour
la suite. A Lulla, pour son aide précieuse et son soutien. A Anne Paris. A Bich-Tram,
Elizabeth et Annick. A tous ceux qui ont déjà quitté l'équipe, Zélie, Odile, Claire,
Laure, Julie, Fanny, Marga et Matthieu. Aux stagiaires de passage, mais qui m'ont
laissé un bon souvenir, Elodie, Hélène, Adeline. A tous les nouveaux arrivants, dont
l'équipe de Pascale Tubert, que je ne connais pas ou peu. A tous, je souhaite bonne
route et au plaisir de vous revoir.
v
À toute l'unité de Santé Publique de Garches. Les Christelles, Jérôme, qui me connaissent
depuis longtemps eux-aussi, avec qui nous allions courir le midi quand Jean-Claude
ne nous laissait pas le choix. Pour leur joie de vivre, leurs inlassables et tellement
agréables pauses-café. A Loïc et Stéphane, pour leur gentillesse.
À l'ensemble de l'équipe EA 4275, mon équipe nantaise d'adoption. A Véronique
et Jean-Benoit, à qui je dois beaucoup et notamment d'avoir accepté de m'accueillir
dans leurs locaux, mais aussi pour leur écoute, leur soutien inestimable. L'équipe EA
est un milieu où il fait bon travailler. A Myriam, pour sa joie de vivre, son écoute, son
soutien, et surtout son amitié. A Etienne et Yohann pour leur écoute, leurs conseils
et leur soutien. Aux doctorants à qui je souhaite une bonne réussite. A toutes celles
qui ont relu une partie de ma thèse. A l'équipe des coureurs. A l'équipe des nageuses.
Sans oublier l'équipe des pauses-café.
À l'ensemble de l'équipe du PIMESP, deuxième équipe nantaise qui m'a hébergée"
pendant dix-huit mois. J'y ai fait de très belles rencontres dont certaines résistent
déjà au temps passé depuis mon départ.
À tous les membres de l'ENSAI, mon école d'ingénieur dans laquelle je ne pensais
pas revenir un jour du côté enseignant. Mais ça a été avec un très grand plaisir que je
me suis levée bien (trop) tôt le matin pour courir prendre mon train éternellement en
retard direction Rennes. Et ça en valait la peine. Merci à François Coquet à qui je dois
beaucoup, mais aussi à Myriam et Jocelyn, mes référents statisticiens, à Lise, Momo
et Julie, mes grands acolytes de TD, à Nicolas, Guillaume et Brigitte, pour les midis
Galette-Saucisses, à Valentin Patiléa pour son inlassable soutien, aux personnels de
la bibliothèque qui m'ont transmis un bon nombre d'articles scientiques pendant ma
thèse, à tous ceux que j'ai eu le plaisir de revoir ou de rencontrer.
À tous, merci.
Table des matières
Table des gures xiii
Liste des tableaux xix
Glossaire 1
1 Introduction 5
1.1 Contexte de santé publique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.2 Les analyses statistiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.3 Objectifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.4 Plan général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2 Construction des indicateurs de santé publique 15

2.1 Les clés de la surveillance en épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.1.1 Mise en place d'un système de surveillance . . . . . . . . . . . 16
2.1.2 Qualités d'un système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . 17
2.2 Indicateurs des infections invasives communautaires à pneumocoque . 18
2.2.1 Historique du PMSI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.2.2 Dénitions du système de recueil . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2.3 Qualités du système de recueil . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.3 Indicateur de l'exposition aux anti-infectieux . . . . . . . . . . . . . . 24
2.3.1 Dénitions du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . 25
2.3.2 Qualités du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.4 Indicateur des infections virales respiratoires . . . . . . . . . . . . . . 29
2.4.1 Dénition du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . 29
vii
viii TABLE DES MATIÈRES
2.4.2 Qualité du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.5 Bilan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3 Bases méthodologiques 33
3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3.1.1 Notions de base des séries temporelles . . . . . . . . . . . . . . 34
3.1.2 Régression entre plusieurs séries temporelles . . . . . . . . . . 34
3.2 Étude d'une série temporelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.2.1 Processus stationnaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.2.1.1 Processus stochastique . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.2.1.2 Processus stationnaire . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3.2.1.3 Processus ergodique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3.2.1.4 Autocovariances et autocorrélations . . . . . . . . . . 39
3.2.1.5 Analyse spectrale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.2.1.6 Estimation empirique des moments pour les processus
faiblement stationnaires . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.2.1.7 Exemples de processus stationnaires et ergodiques . . 45
3.2.2 Processus non stationnaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.2.2.1 Détection de la non stationnarité . . . . . . . . . . . 50
3.2.2.2 Stationnarisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
3.3 Étude du lien entre deux ou plusieurs séries temporelles . . . . . . . . 54
3.3.1 Les moindres carrés ordinaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.3.1.1 Modèle de régression linéaire . . . . . . . . . . . . . 54
3.3.1.2 Estimations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
3.3.1.3 Validité du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.3.1.4 Erreur d'hypothèse : présence d'autocorrélation rési-
duelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3.3.2 Les moindres carrés généralisés . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3.3.2.2 Estimations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

TABLE DES MATIÈRES ix
3.3.3 La régression linéaire avec erreurs autorégressives . . . . . . . 61
3.3.3.2 Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.4 Notion de causalité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.4.1 Qu'est-ce qu'une cause ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.4.2 Étude de la causalité en pratique . . . . . . . . . . . . . . . . 64
I Étude du lien entre les infections invasives à pneumocoque

et deux facteurs environnementaux.
Prise en compte de la saisonnalité lors de l'estimation du lien
entre deux séries saisonnières 67
4 Introduction 69
4.1 Motivations épidémiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4.2 Questionnements méthodologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
4.3 Objectifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
5 Matériel et Méthodes 73
5.1 Matériel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
5.2 Méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
5.2.1 Modèle générique d'estimation du lien . . . . . . . . . . . . . 73
5.2.2 Méthodes d'ajustement saisonnier . . . . . . . . . . . . . . . . 75
5.2.3 Stratégies d'ajustement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
5.3 Logiciels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
6 Résultats 79
6.1 Identication du délai d'impact . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
6.2 Vérication de la priorité temporelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
6.3 Estimation de l'association . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
6.4 Motivation des simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

x TABLE DES MATIÈRES
7 Étude de simulations 85
7.1 Objectifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
7.2 Matériel et Méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
7.2.1 Simulation des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
7.2.1.1 Modèle de simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
7.2.1.2 Simulation des séries saisonnières mensuelles . . . . . 87
7.2.1.3 Paramètres de simulation . . . . . . . . . . . . . . . 89
7.2.2 Méthodes d'ajustement saisonnier . . . . . . . . . . . . . . . . 92
7.2.3 Stratégies d'ajustement comparées . . . . . . . . . . . . . . . 94
7.2.4 Critères d'évaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
7.3 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
7.3.1 Scénarios 1 et 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
7.3.1.1 Estimation de l'association . . . . . . . . . . . . . . 97
7.3.1.2 Identication du délai d'impact et vérication de la
priorité temporelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
7.3.2 Scénarios 3 et 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
7.3.2.1 Estimation de l'association . . . . . . . . . . . . . . 104
7.3.2.2 Identication du délai d'impact et vérication de la
priorité temporelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
7.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
7.4.1 Bilan des résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
7.4.2 Limites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
7.4.3 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
8 Discussion 115
II Modélisation d'une association en présence d'une épidé-

mie. Estimation d'une proportion attribuable à une épidémie.
Question de l'hypothèse de linéarité du lien 117
9 Introduction 119
TABLE DES MATIÈRES xi
9.1 Motivations épidémiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
9.2 Questionnement méthodologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
9.3 Objectifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
10 Matériel et Méthodes 123

10.1 Matériel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
10.2 Méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
10.2.1 Estimation du lien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
10.2.2 Estimation d'une proportion attribuable . . . . . . . . . . . . 126
10.2.3 Comparaison avec la méthode de Sering . . . . . . . . . . . . 127
10.3 Logiciels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
11 Résultats 129
12 Étude de simulations 133

12.1 Objectifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
12.2.1 Simulations des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
12.2.1.1 Modèle de simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
12.2.1.2 Paramètres de simulation . . . . . . . . . . . . . . . 134
12.2.1.3 Simulation d'une série hebdomadaire à prol épidémique135
12.2.1.4 Détection des périodes épidémiques . . . . . . . . . . 137
12.2.1.5 Simulation d'une série hebdomadaire saisonnière . . 139
12.2.2 Méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
12.2.2.1 Estimation du lien entre (Yt ) et (Xt ) . . . . . . . . . 141
12.2.2.2 Estimation d'une proportion attribuable . . . . . . . 143
12.2.2.3 Comparaison avec la méthode de Sering . . . . . . . 144
12.2.3 Critères d'évaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
12.3 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
12.4 Discussion de l'étude de simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
13 Discussion 153
xii TABLE DES MATIÈRES
III Étude de la relation entre infections invasives à pneu-
mocoque et exposition aux anti-infectieux 157
14 Étude de la relation temporelle entre infections invasives à pneumo-
coque et exposition aux anti-infectieux en France 159
14.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
14.2.1 Données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
14.2.2 Méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
14.2.3 Logiciels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
14.3 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
14.3.1 Évolution de l'incidence annuelle des infections invasives à pneu-
mocoque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
14.3.2 Impact de l'introduction de la vaccination . . . . . . . . . . . 166
14.3.3 Association avec les syndromes grippaux et la consommation
d'antibiotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
14.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
IV Discussion générale, perspectives et conclusion 173

15 Discussion générale et perspectives 175
16 Conclusion 183
V Annexes 185
A Production scientique 187
B Annexes relatives à la Partie I 189
C Annexes relatives la Partie II 195

Table des gures
1.1 Estimation annuelle de l'incidence des infections invasives communau-
taires à pneumocoque en France par groupe d'âge entre 1998 et 2008
(source EpiBAC). Extrait du document Impact de la vaccination par
le vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent sur l'incidence des
infections invasives à pneumocoques en France, Analyse des données
de 2008" de l'INVS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.2 Proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résis-
tants à la péniciliine (marqueur de la famille des β -lactamines). Extrait

du rapport de l'EARSS 2002. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.3 Proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résis-
tants à l'érythromycine (marqueur de la famille des macrolides). Extrait
du rapport de l'EARSS 2002. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.4 Consommation communautaire d'antibiotiques dans 26 pays européens
en 2002. Extrait de l'article de Goossens 2005 [1] . . . . . . . . . . . 9
1.5 Problématique de thèse schématisée. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.1 Incidence des hospitalisations pour infections invasives à pneumocoques
pour 100 000 habitants en France entre 2002 et 2009 par tranche d'âge
(issue des données des PMSI). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
xiii
xiv TABLE DES FIGURES
2.2 Incidence des hospitalisations pour infections invasives à pneumocoques
pour 100 000 habitants en France entre 2002 et 2009 par tranche d'âge
et par pathologie (issue des données du PMSI). En haut, les hospitalisa-
tions pour pneumonies à pneumocoque. Au milieu, les hospitalisations
pour septicémies à pneumocoque. En bas, les hospitalisations pour mé-
ningites à pneumocoque. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.3 Incidence mensuelle des hospitalisations pour infections invasives à
pneumocoques pour 100 000 habitants en France entre 2002 et 2009
par pathologie (issue des données des PMSI). . . . . . . . . . . . . . 32
2.4 Incidence pour 100 000 habitants des remboursements pour prescription
d'antibiotique (en noir) et des syndromes grippaux (en bleu) en France
entre 2000 et 2010. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3.1 Extrait de l'article de Hubert et al., 1992. Evolution des t-ratios issus
des régressions retardées" entre le nombre de cas de méningite à la
semaine w et les syndromes grippaux à la semaine w + k , −7 ≤ k ≤ 7.

Les lignes horizontales correspondent aux seuils de signicativité du
test de Student bilatère au risque de premier espèce de 5%. . . . . . 65
5.1 Incidence de l'indicateur des infections invasives communautaires à
pneumocoque (en noir), de l'indicateur de la consommation d'antibio-
tiques (en bleu) et de l'indicateur des syndromes grippaux (en vert) en
France de juillet 2002 à juin 2009. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

TABLE DES FIGURES xv
6.1 T-ratios estimés à partir de la régression de IICPt sur ATBt+h suivant
la stratégie d'ajustement associée : 0 quand la saisonnalité n'est pas
prise en compte, S1 (T1) quand la série à expliquer est ajustée par
des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand
la série explicative est ajustée par des splines de régression (fonctions
trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries sont ajustées par des
splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries
ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonomé-
trique comme covariable. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
6.2 T-ratios estimés à partir de la régression de IICPt sur SGt+h suivant
la stratégie d'ajustement associée : 0 quand la saisonnalité n'est pas
prise en compte, S1 (T1) quand la série à expliquer est ajustée par
des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand
la série explicative est ajustée par des splines de régression (fonctions
trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries sont ajustées par des
splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries
ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonomé-
trique comme covariable. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
7.1 Séquence de segments déterminant le support [ai , bi ] des lois uniformes
Si pour i = 1, ..., 12. Les bornes inférieures de ces segments corres-
pondent aux ai , les bornes supérieures correspondent aux bi . A. Motif
linéaire, B. Motif cycloïdal, C. Motif épidémique. Pour ce dernier cas,
il s'agit d'un exemple de deux années consécutives. . . . . . . . . . . 90
7.2 Exemple de simulation de séries temporelles saisonnière avec un motif
linéaire (en bleu), un motif cycloïdal (en rouge) et un motif épidémique
(en vert). Pour toutes ces séries, T= 72, Min = 0 and R = 50. . . . . 91
xvi TABLE DES FIGURES
7.3 Exemples de simulation de Xt (courbe bleu) et Yt associé à ce Xt
pour diérentes valeurs de β1 (0.2 (courbe noire), 0.6 (courbe verte), 1
(courbe rouge)) (1) dans le scénario 1, (2) dans le scénario 2, (3) dans
le scénario 3, (4) dans le scénario 4. Les séries Xt et Zt sont simulées
avec les paramètres suivants : σZ2 /σX

2
= 0.5, MinX = 0 et RX = 50
pour les scénarios 1 et 2, RX = 100 pour les scénarios 3 et 4. . . . . 93
7.4 Exemple de l'ajustement des deux méthodes comparées, la fonction
trigonométrique (en vert) et les splines de régression (en rouge), sur des
séries simulées (en bleu) présentant un motif (1) linéaire, (2) cycloïdal,
(3) épidémique. Seulement 6 années sont simulées. . . . . . . . . . . 95
7.5 T-ratios estimés à partir de la régression de Yt sur Rj Xt+h , pour h =
-3 à 3, avec j =T pour l'ajustement par fonctions trigonométriques,
et j=S pour l'ajustement par splines de régression, dans le cas où Xt

a un motif linéaire, et Zt , un motif cycloïdal (scénario 1) suivant les
valeurs de β1 . Les estimations issues de la régression de Yt sur RS Xt+h

sont représentée par la ligne plaine (stratégie S2), celles issues de la
régression de Yt sur RT Xt+h sont représentée par la ligne en pointillé
(stratégie T2). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
7.6 T-ratios estimés à partir de la régression de Yt sur Rj Xt+k , pour h =
-3 à 3, avec j =T pour l'ajustement par fonctions trigonométriques,
et j=S pour l'ajustement par splines de régression, dans le cas où Xt

a un motif cycloïdal, et Zt , un motif linéaire (scénario 2) suivant les

sont représentée par la ligne plaine (stratégie S2), celles issues de la
(stratégie T2). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

TABLE DES FIGURES xvii
7.7 T-ratios estimés à partir de la régression de Yt sur Ri Xt+h , pour h =
-3 à 3, avec i=T pour l'ajustement par fonctions trigonométriques, et
i=S pour l'ajustement par splines de régression, dans le cas où Xt a
un motif épidémique, et Zt , un motif linéaire ( scénario 3) suivant les

sont représentée par la ligne pleine (stratégie S2), celles issues de la
(stratégie T2). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
7.8 T-ratios estimés à partir de la régression de Yt sur Ri Xt+h , pour h =
-3 à 3, avec i=T pour l'ajustement par fonctions trigonométriques, et
i=S pour l'ajustement par splines de régression, dans le cas où Xt a
un motif épidémique, et Zt , un motif cycloïdal (scénario 4) suivant les

sont représentée par la ligne pleine (stratégie S2), celles issues de la
(stratégie T2). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
10.1 Evolution du nombre de remboursements pour achat d'antibiotique
(courbe bleue) et du nombre de syndromes grippaux (courbe verte)
pour 100 000 habitants en France entre juillet 2000 et juin 2009. Les
zones grisées correspondent aux épidémies de grippe. . . . . . . . . . 124
10.2 Schéma du calcul de l'excès de ATBt du à SGt . eInft = êt − t1−α/2 σˆ1 ,
eSupt = êt + t1−α/2 σˆ1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
11.1 Evolution du nombre de remboursements pour achat d'antibiotique
(courbe noire, axe de gauche) et du nombre de syndromes grippaux
(courbe verte, axe de droite) pour 100 000 habitants en France entre
juillet 2000 et juin 2009. Les zones grisées correspondent aux épidémies
de grippe. 1. Estimation de la ligne de base à l'aide de la régression li-
néaire par le modèle M 3. 2. Estimation de la ligne de base par le modèle

de régression de Sering, M 5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
xviii TABLE DES FIGURES
12.1 Schéma du modèle SIR - Figure issue du cours de Lulla Opatowski
2012-2013 à l'Université de Versailles Saint-Quentin . . . . . . . . . . 136
12.2 Détection des épidémies en deux temps. Construction du seuil de dé-
tection sur cinq années successives puis détection des épidémies sur les
cinq années suivantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
12.3 Canevas du motif cycloidal hebdomadaire . . . . . . . . . . . . . . . 141
12.4 Estimation de la ligne de base de (Yt ) en l'hypothétique absence de (Xt )

par la méthode de régression linéaire (courbe rouge) et la méthode de
sering (courbe bleue). (Yt ) est en noir, (Xt ) en vert, les zones grisées
représentent les périodes épidémiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
12.5 Schéma du calcul de l'excès de Y. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
14.1 Incidence mensuelle des infections invasives à pneumocoque (toutes
confondues) pour 100 000 habitants par tranche d'âge en France entre
janvier 2002 et décembre 2009 (données issues des PMSI). . . . . . . 164
14.2 Incidence mensuelle des infections invasives à pneumocoque pour 100
000 habitants par catégorie d'infections et par tranche d'âge en France
entre janvier 2002 et décembre 2009 (données issues des PMSI). En
haut, les pneumonies. Au milieu, les septicémies. En bas, les méningites. 166
B.1 Évolution de l'AIC moyen suivant les trois motifs saisonniers : linéaire,
cycloïdal et épidémique. Les AIC moyens sont calculés à partir des AIC
de 100 séries simulées avec un minimum égal à 0, une étendue de 50
pour les séries linéaire et cycloïdal et de 100 pour la série ayant un
motif épidémique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

Liste des tableaux
5.1 Stratégies d'ajustement saisonnier utilisés lors de l'estimation du lien
entre l'indicateur des infections invasives à pneumocoque pris au mois
t et la série Xt+h qui représente alternativement l'indicateur de la
consommation d'antibiotiques et l'indicateur des syndromes grippaux. 78
6.1 Estimation du lien entre l'incidence des infections invasives à pneu-
mocoque pour 100 000 habitantes et l'incidences de la consommation
d'antibiotiques pour 100 habitants en France entre juillet 2002 et juin
2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
6.2 Estimation de l'association entre l'incidence des infections invasives
communautaires à pneumocoque pour 100 000 habitants et l'incidence
des syndromes grippaux pour 100 habitants en France entre juillet 2002
et juin 2009. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
7.1 Valeurs des paramètres du processus stationnaire. . . . . . . . . . . . 89
7.2 Paramètres de simulation des séries à motif linéaire ou cycloïdal. . . . 91
7.3 Paramètres de simulation à motif épidémique. . . . . . . . . . . . . . 92
7.4 Motifs saisonniers de Zt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
7.5 Stratégies d'ajustement saisonnier utilisés lors de l'estimation du lien
entre Yt pris au mois t et la série Xt+h pris au mois t + h. . . . . . . 96
xix
xx LISTE DES TABLEAUX
∗
7.6 Biais relatif (%) (RBiais) pour les stratégies suivantes : 0 quand la sai-
sonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à expliquer
est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques),
S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de régres-
sion (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries sont
ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et
T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une
fonction trigonométrique comme covariable. . . . . . . . . . . . . . . 99
∗
7.7 Rapport de variances (RV) pour les stratégies suivantes : 0 quand la
saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à ex-
pliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonomé-
triques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de
régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries
sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques)
et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut
une fonction trigonométrique comme covariable. . . . . . . . . . . . . 100
∗
7.8 Taux de recouvrement (%) (TR) pour les stratégies suivantes : 0 quand
la saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à ex-

LISTE DES TABLEAUX xxi
∗
7.9 Biais relatif (%) (RBiais) pour les stratégies suivantes : 0 quand la sai-
∗
7.10 Rapport de variances (%) pour les stratégies suivantes : 0 quand la sai-
∗
7.11 Taux de recouvrement (%) pour les stratégies suivantes : 0 quand la
saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à ex-
11.1 Estimation du lien entre prescriptions d'antibitiques due à l'épidémie
grippale suivant les diérents modèles d'estimation de la ligne de base
en France de juillet 2000 à juin 2009. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
11.2 Estimation de la proportion de prescriptions pour antibitiques due à
l'épidémie grippale suivant les diérents modèles d'estimation de la
ligne de base en France de juillet 2000 à juin 2009. . . . . . . . . . . 132

xxii LISTE DES TABLEAUX
12.1 Paramètres de simulation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
12.2 Paramètres de simulation des séries de type cycloïdal. . . . . . . . . . 141
12.3 Proportion attribuable moyenne (%) calculée à partir des modèles M1

à M4 basés sur la régression linéaire et M5 basé sur la régression de
Sering. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
12.4 Biais relatif (en %) calculé à partir des modèles M1 à M4 basés sur la
régression linéaire et M5 basé sur la régression de Sering. . . . . . . 148
12.5 Variance empirique calculée à partir des modèles M1 à M4 basés sur
la régression linéaire et M5 basé sur la régression de Sering. . . . . 149
12.6 Taux de recouvrement (en %) calculé à partir des modèles M1 à M4

basés sur la régression linéaire et M5 basé sur la régression de Sering. 151
14.1 Incidence annuelle des infections invasives à pneumocoque par catégorie
et par classe d'âge en France entre janvier 2002 et décembre 2009 . . 165
14.2 Estimation de la tendance de l'incidence mensuelle des infections in-
vasives à pneumocoque par catégorie en France entre janvier 2002 et
décembre 2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
14.3 Estimation de l'association entre l'incidence des infections invasives à
pneumocoque pour 100 000 habitants, l'incidence de la consommation
d'antibiotiques et l'incidence des syndromes grippaux pour 100 habi-
tants en France entre janvier 2002 et décembre 2009 . . . . . . . . . . 168
B.1 Critères d'évaluation pour β1 = 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
B.2 Critères d'évaluation pour β1 6= 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

Liste des tableaux 1
2 Liste des tableaux
Notation Description
A403 Code de la CIM 10 correspondant à une septicémie à pneumocoque
ACF Fonction d'autocorrélation (de l'anglais, autocorrelation function)
AIC Critère de Akaike
AR Processus autorégressif
ARMA Processus autorégressif et moyenne mobile
ARMAX Processus ARMA exogène
ATB Exposition aux antibiobitiques
ATC Classication anatomique, thérapeutique et chimique
ATIH Agence technique de l'information sur l'hospitalisation
CIM 10 Classication internationale des maladies version 10
CIP (code) Club interpharmaceutique
CNAMTS Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés
CNRP Centre national de référence des pneumocoques
DDJ Dose dénie journalière
DA Diagnostic associé
DP Diagnostic principal
DR Diagnostic relié
i.i.d. Indépendant et identiquement distribuée
IICP Infections invasives communautaires à pneumocoque
INSEE Institut national des statistiques et études économiques
InVS Institut national de veille sanitaire
G001 Code de la CIM 10 correspondant à une méningite à pneumocoque
J13 Code de la CIM 10 correspondant à une pneumonie à pneumocoque
MA Processus Moyenne mobile (de l'anglais, moving average)
MCO Moindres carrés ordinaires
MCG Moindres carrés généralisés
MP Méningites à pneumocoque
MSA Mutuelle sociale agricole
PACF Fonction d'autocorrélation partielle (de l'anglais, partial
autocorrelation function)
PMSI Programme de médicalisation des systèmes d'information
PP Pneumonies à pneumocoque
Liste des tableaux 3
Notation Description
RBiais Biais relatif (de l'anglais Relative bias)
RSI Régime des salariés indépendants
RSS Résumé de sortie standardisé
RV Rapport de variances
SG Syndromes grippaux
SP Septicémies à pneumocoque
TR Taux de recouvrement
VRS Virus respiratoire syncytial
Variable dépendante ou à expliquer : variable d'intérêt qui dépend des autres va-
riables du modèle (variables explicatives).
Variable indépendante ou explicative : variable qui ne dépend pas des autres variables
du modèle et dont le lien avec le série dépendante est testé.

4 Liste des tableaux
Chapitre 1
Introduction
1.1 Contexte de santé publique
Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque) est une bactérie responsable d'un grand
nombre d'infections dans le monde entier et à tout âge, et est associé à une morta-
lité et une morbidité non négligeables (environ un million de morts par an dans le
monde) [2]. Les principales infections provoquées par le pneumocoque sont les otites,
les sinusites, les pneumonies, les méningites et les bactériémies. Ces infections sont
principalement communautaires, c'est-à-dire liées aux échanges de la population au
sein de la communauté par opposition aux échanges hospitaliers.
Le pneumocoque se transmet par contact direct avec les sécrétions du nez ou de la
gorge d'un porteur. Les bactéries peuvent également se propager par des microgoutte-
lettes aérosolisées projetées lors de la toux ou des éternuements, ou encore par contact
oral d'une personne à l'autre [3]. La transmission est fréquente mais l'infection est in-
habituelle car des personnes en bonne santé peuvent être porteuses de pneumocoque
sans en être infectées [4]. Jusqu'à 40 % des individus en sont porteurs dès la pre-
mière année de leur vie. Le pneumocoque touche principalement les enfants de moins
de deux ans, les personnes âgées et les personnes immuno-décientes [3]. À l'échelle
mondiale, cette bactérie cause chaque année environ un demi million de décès chez
les enfants de moins de 5 ans [2].
La vaccination anti-pneumococcique a été introduite à partir des années 2000 an
5
6 1.1. Contexte de santé publique
Figure 1.1 Estimation annuelle de l'incidence des infections invasives communautaires à pneu-
mocoque en France par groupe d'âge entre 1998 et 2008 (source EpiBAC). Extrait du document
Impact de la vaccination par le vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent sur l'incidence des
infections invasives à pneumocoques en France, Analyse des données de 2008" de l'INVS.
de réduire le nombre d'infections invasives communautaires à pneumocoque (IICP)
comme les méningites, les bactériémies et les pneumonies. Le caractère invasif signie
un certain niveau de gravité, impliquant le passage de la batérie dans l'un des milieux
stériles tels que le sang et la plèvre. Aux États-Unis, cette vaccination, introduite dès
l'année 2000, conduit à une diminution des IICP chez les jeunes enfants comme chez
les personnes âgées [5]. En France, la vaccination anti-pneumococcique par le vaccin
conjugué heptavalent a été recommandée, à partir de 2003, aux enfants de moins de 2
ans présentant des risques d'IICP. En 2006, les recommandations pour ce vaccin ont
été élargies à l'ensemble des enfants âgés de moins de 2 ans. La gure 1.1 présente l'in-
cidence des IICP en France par tranche d'âge de 1998 à 2008 mise en ligne par l'InVS
en 2010 [6]. Les deux populations principalement touchées par ces infections sont les
enfants de moins de deux ans et les personnes âgées de plus de 65 ans. L'incidence
des IICP chez les jeunes enfants, population cible de la vaccination, diminue depuis
2000 et plus particulièrement depuis 2003. Cependant, pour les autres classes d'âge,
l'augmentation initiée avant 2003 ne semble pas être modiée par la vaccination [6].
La résistance bactérienne aux antibiotiques est, depuis plusieurs décennies, un vé-

Chapitre 1. Introduction 7
ritable problème de santé publique dans le monde entier, et ce quel que soit le niveau
de développement des pays [7, 8]. L'émergence des bactéries multi-résistantes, comme
le Staphylococcus aureus résistants à la méticilline ou les entérobactéries productrices
de β -lactamases à spectre étendu conduisent à des dicultés thérapeutiques, pouvant

entraîner le décès des patients faute d'avoir une antibiothérapie adaptée [1, 8, 9]. Le
nombre d'antibiotiques disponibles et ecaces diminue sans perspective de remplace-
ment à cause de la diculté à trouver de nouvelles molécules [7, 10].
Les mécanismes d'acquisition de résistances ainsi que l'émergence de ces bactéries
multi-résistantes sont pour une grande part naturels et inévitables, mais également
liés à de multiples facteurs. Le facteur le plus admis à ce jour est l'exposition aux anti-
biotiques [1, 9]. La consommation trop importante d'antibiotiques favoriserait l'émer-
gence et la sélection de souches résistantes. Goossens et al. ont montré une corrélation
entre l'exposition aux antibiotiques et la proportion de souches bactériennes résis-
tantes au sein d'une même population [1].
En France, en 2002, la proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae
résistants aux β -lactamines et aux macrolides (deux classes d'antibiotiques principa-
lement utilisées contre le pneumocoque) étaient les plus élevées d'Europe [11] (Figures
1.2, 1.3). Aussi, au début des années 2000, la population française était l'une des po-
pulations européennes les plus exposées aux antibiotiques (Figure 1.4). La population
des enfants de moins de 7 ans constituait la population la plus exposée, avec une
exposition trois fois plus importante que celle de l'ensemble de la population fran-
çaise [12].
Pour lutter contre cette consommation excessive d'antibiotiques, le gouvernement
français a lancé en 2001 un plan national visant à réduire l'usage des antibiotiques
an de préserver leur ecacité. Les diérentes actions menées ont ciblé à la fois les
professionnels de santé et le grand public avec notamment une campagne nationale
audiovisuelle dont l'un des slogans phares était Les antibiotiques, c'est pas automa-
tique !". Cette campagne amorcée en 2002 était reconduite chaque année avec pour
période cible la période hivernale (période pendant laquelle la consommation est maxi-
male). Son évaluation a montré que la consommation communautaire d'antibiotiques

Figure 1.2 Proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résistants à la péniciliine

(marqueur de la famille des β -lactamines). Extrait du rapport de l'EARSS 2002.
pendant les périodes hivernales sur la période de 2002 à 2007 avait diminuée de près
de 30% par rapport aux années pré-campagne (2000-2002) [13]. Cependant, depuis
2008, la consommation d'antibiotiques semble se stabiliser, voir ré-augmenter [14].
Dans de nombreux pays, une surconsommation d'antibiotiques est notée, associée
notamment aux infections respiratoires, qui dans la plupart des cas sont d'origine
virale et ne nécessite pas l'usage des antibiotiques. Ces infections constituent l'un des
principaux motifs de prescription d'antibiotiques en ville [1517].
De plus, il existe une relation étroite entre les virus grippaux et certaines bactéries
virulentes comme le pneumocoque [18, 19]. De nombreuses études montrent une re-
lation chronologique entre infection grippale et surinfection pulmonaire et suggèrent
fortement une relation de causalité [2024].
Les infections invasives communautaires à pneumocoque sont des marqueurs de santé
publique. Avec l'introduction de la vaccination anti-pneumococcique, une réduction
de ces infections était attendue chez les enfants de moins de 2 ans. Cependant, alors
qu'aux États-Unis, Lexau et al. [5] ont montré une diminution des infections à pneu-
mocoque chez les personnes agées depuis l'introduction de la vaccination, en France,
un tel constat n'est pas visible. En eet, le graphique de l'InVS montre que ces in-
Figure 1.3 Proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résistants à l'érythro-

mycine (marqueur de la famille des macrolides). Extrait du rapport de l'EARSS 2002.
Figure 1.4 Consommation communautaire d'antibiotiques dans 26 pays européens en 2002. Extrait
de l'article de Goossens 2005 [1]
Facteur de confusion potentiel

Syndromes grippaux
Q
Q
Q
Indicateur d'exposition 1
9
Q
Q
Q
Exposition XX Q
XXX
aux antibiotiques XXX Q
Q
XXX Q
XXX Q
XXX Q
XXX s
Q
Xz Indicateur de santé
X
Infections
:
à pneumocoque

Indicateur d'exposition 2
Indicateur vaccinal

Figure 1.5 Problématique de thèse schématisée.
fections augmentent chez les personnes de plus de 2 ans (Figure 1.1). On peut se
demander les raisons d'une telle diérence d'évolution. D'une part, la consommation
française d'antibiotiques était particulièrement élevée au début des années 2000, et
d'autre part, cette consommation a diminué, notamment lors des périodes hivernales,
à partir de 2002. L'hypothèse de cette thèse est la suivante : cette modication de
l'usage des antibiotiques en France n'aurait-elle pas eu un eet collatéral conduisant
à une ré-augmentation de ces infections invasives ?
L'objectif de cette thèse est d'étudier la dynamique des infections à pneumocoque
et de la mettre en relation avec les deux interventions de santé publique ainsi que
les infections virales. Ces dernières seraient à la fois associées à un nombre important
de prescriptions d'antibiotiques lors des périodes hivernales et à une augmentation
du nombre d'infections invasives à pneumocoques. La gure 1.5 présente de façon
schématique la problématique de cette thèse.

1.2 Les analyses statistiques
L'étude de la dynamique des infections invasives communautaires à pneumocoque
peut se faire par une analyse de séries temporelles, par exemple en étudiant le lien
entre ces infections et les facteurs environnementaux cités précédemment. Un modèle
classiquement utilisé à cette n est le modèle de régression linéaire adapté aux sé-
ries temporelles, c'est-à-dire intégrant l'autocorrélation des résidus [25]. Cependant,
les infections à pneumocoque comme les facteurs environnementaux présentent une
saisonnalité marquée avec une augmentation hivernale. Lors de l'étude du lien entre
plusieurs indicateurs la présence d'une saisonnalité (commune ou non) dans l'évolu-
tion des indicateurs temporels pose problème. C'est le cas de l'indicateur des infections
invasives à pneumocoque et de l'exposition aux antibiotiques. Ces variations saison-
nières peuvent créer un eet de confusion dans l'analyse du lien entre ces deux séries.
En eet, un lien pourrait indiquer simplement un facteur commun lié à la saisonna-
lité. La question est le choix de la méthode à utiliser an de retirer cette saison, en
eet, plusieurs méthodes sont appliquées en routine. La première étape de ce travail
de thèse repose sur la comparaison de diérentes méthodes de désaisonnalisation de
séries temporelles lors de l'étude du lien entre deux séries saisonnières. A l'aide de
simulations, l'impact du choix de la méthode de désaisonnalisation sur l'estimation
du lien est discuté.
Les modèles de régression linéaire supposent une association linéaire entre les séries
étudiées. Cependant, dans certains cas, cette hypothèse est trop restrictive. Ceci est
particulièrement vrai lorsque la série explicative, série mise en cause, présente un
prol épidémique, c'est à dire, présente un faible nombre de cas tout au long de l'année
sauf sur une courte période, comme par exemple l'indicateur des syndromes grippaux
qui présente de faibles cas sauf lors de l'épidémie de grippe. L'association entre une
telle série et une autre pourrait ne pas être linéaire. En eet, cette association pour-
rait ne dépendre que de la phase ascendante et de la phase descendante de l'épidémie,
ou alors être liée simplement à l'eet médiatique de la période épidémique. A l'aide
de simulations, la capacité du modèle linéaire à estimer le lien entre deux séries est
évalué dans des cas où justement ce lien n'est pas simulé sous l'hypothèse linéaire.
12 1.3. Objectifs
Ces études de simulations permettent de dénir des méthodes ad hoc pour l'analyse
du lien entre deux séries saisonnières et ainsi, l'étude nale des données est abordée
avec les méthodes optimales.
1.3 Objectifs
Le premier objectif de cette thèse est un objectif de santé publique. Il s'agit d'étudier
la dynamique des infections invasives communautaires à pneumocoque en relation
avec les deux interventions de santé publique, la campagne nationale visant à réduire
l'usage des antibiotiques et l'introduction de la vaccination antipneumococcique, tout
en prenant un compte le facteur environnemental que représentent les infections vi-
rales.
Le second objectif est à visée méthodologique. Il s'agit, dans un premier temps, d'éva-
luer les méritent de deux méthodes de désaisonnalisation, l'usage de fonctions trigo-
nométriques et l'usage de splines cubiques, en ce qui concerne leur capacité à mettre
en évidence les associations potentielles entre deux séries temporelles. Pour illustrer
ce point, nous avons étudié le lien entre l'indicateur des infections invasives à pneu-
mocoque et deux indicateurs, celui de la consommation d'antibiotiques, d'une part,
et celui des infections virales d'autres part.
Le second travail méthodologique vise à évaluer l'impact d'un modèle de régression
linéaire sur une association qui ne l'est pas forcément. C'est le cas notamment de
l'association entre l'indicateur de la consommation d'antibiotiques et l'indicateur des
infections virales.
1.4 Plan général

Les données utilisées dans ce mémoire sont détaillées au chapitre 2. Le chapitre 3
expose l'état des connaissances méthodologiques. La première partie explore l'estima-
tion du lien entre les infections à pneumocoque et deux facteurs environnementaux, les
syndromes grippaux et la consommation d'antibiotiques. Dans cette partie, la question
de la prise en compte de la saisonnalité lors de l'étude du lien entre deux séries sai-
sonnières est étudiée. La deuxième partie s'intéresse à l'excès d'antibiotiques prescrits
lors des épidémies grippales. La question de la linéarité du lien dans le cas d'une série
explicative à prol épidémique est soulevée. Enn, la troisième partie présente l'évo-
lution des infections invasives à pneumocoque entre 2002 et 2009 en France et évalue
le lien entre ces infections et trois facteurs environnementaux : les syndromes grip-
paux, l'exposition aux antibiotiques et la vaccination anti-pneumococcique, comme
schématisé Figure 1.5. Les méthodes statistiques mises en ÷uvre dans cette partie
sont choisies d'après les études méthodologiques des parties 1 et 2.

14 1.4. Plan général
Chapitre 2
Construction des indicateurs de santé

publique
Avant toute étude de données temporelles, il est important de bien connaitre le sys-
tème de recueil qui a permis d'obtenir ces données. En eet, si un indicateur de santé
augmente au cours de la période d'étude, il est important de s'assurer que le recueil a
été stable sur cette période, car cette augmentation pourrait simplement venir d'une
modication de la structure du système de recueil. L'augmentation de la fréquence
d'un évènement de santé peut être simplement due à l'augmentation de la popula-
tion d'étude et non pas à l'évènement de santé en lui-même. An de se prémunir de
conclusions erronées, une bonne connaissance du système de recueil de données est
préférable.
Après avoir résumé les modalités de fonctionnement général d'un réseau de sur-
veillance, les principales qualités requises pour qu'un système soit ecace sont listées.
Le cas des diérents indicateurs de santé utilisés dans la suite de ce mémoire sont
ensuite présentés et la qualité de leur recueil est étudiée.
2.1 Les clés de la surveillance en épidémiologie

La surveillance épidémiologique est une méthode d'observation fondée sur la collecte
continue et systématique de données de santé permettant d'estimer l'étendue et l'am-
pleur d'un problème, ainsi que la répartition géographique et démographique de ces
15
16 2.1. Les clés de la surveillance en épidémiologie
évènements de santé. Les données de surveillance peuvent également être utilisées an
de détecter des modications de pratiques, d'enregistrer l'évolution d'agents infectieux
ou environnementaux, d'évaluer l'impact d'une intervention de santé publique et de
décrire l'histoire naturelle d'évènements de santé dans une communauté. C'est à par-
tir de ces informations que des hypothèses sont générées et que des actions de santé
publique sont mises en ÷uvre [26, 27]. L'exemple le plus connu de l'utilisation d'un
système de recueil est la détection d'épidémies en temps réel [28, 29].
En résumé, la surveillance épidémiologique est la base de la prise de décision dans le
domaine de la santé publique et permet aux chercheurs d'émettre des hypothèses et
aux décideurs de mener de façon éclairée et ecace leurs actions de santé. La rapidité
et la pertinence des décisions sanitaires dépendent de la abilité du système de sur-
veillance. Assurer ecacement la détection et le suivi des menaces sanitaires constitue
donc un pré-requis à toute lutte ecace [27].
An de travailler dans de bonnes conditions sur des données issues d'un réseau de sur-
veillance, il est important de connaitre les modalités de fonctionnement de ce réseau
ainsi que les qualités et les limites de ce réseau.
2.1.1 Mise en place d'un système de surveillance

La mise en place d'un système de surveillance s'articule autour de trois grands axes :
la dénition des cas retenus, la dénition de la population surveillée et la dénition
des modalités d'enregistrement.
La dénition des cas est l'étape la plus importante qui doit aboutir à une déni-
tion consensuelle et opérationnelle des cas de l'évènement surveillé. Cette dénition
doit rester homogène au cours du temps de l'étude et utilisable par tous les agents
impliqués.
La dénition de la population surveillée (ou population cible) permet de déli-

miter le nombre de cas potentiels et de calculer des fréquences de l'évènement.
La dénition des modalités d'enregistrement sont inévitables, car le stockage
d'informations est limité. Ces modalités doivent permettre de valider les cas déclarés
et de décrire ces cas à partir de caractéristiques individuelles, temporelles et géogra-

Chapitre 2. Construction des indicateurs de santé publique 17
phiques. Les sources d'informations sont souvent multiples, dénies selon l'évènement
étudié et le contexte, et en fonction du système de soins. Il est important de standar-
diser la collecte des données de façon à rendre ces informations comparables.
On distingue deux grands types de surveillance : la surveillance passive, pour la-

quelle les agents de collecte informent la structure de centralisation (c'est le cas des
centres nationaux des bactéries qui sont informés par les laboratoires d'analyse), et
la surveillance active, pour laquelle la structure collecte elle-même les informations

auprès des sources (par exemple, les registres de cancers qui envoient des agents pour
récupérer des cas et les valider).
2.1.2 Qualités d'un système de surveillance

Plusieurs critères permettent d'apprécier les performances d'un système de surveillance,
les suivants font parties des principaux [30, 31].
La sensibilité est la capacité du système de surveillance à détecter tous les cas réels.
La sensibilité correspond au nombre de cas réels détectés par le système de surveillance
rapportés au nombre total d'évènements eectivement survenus au cours de la période
de surveillance dans la population concernée. On parle souvent d'exhaustivité du sys-
tème.
La valeur prédictive positive (VPP) représente la proportion de cas réels parmi

les cas rapportés au système de surveillance. Si elle est faible, on peut craindre que
le système de surveillance entraine fréquemment des investigations complémentaires
pour des cas qui ne sont pas réels (faux positifs) ou détecte des fausses épidémies.
La représentativité. En cas de sensibilité imparfaite du système de surveillance, on

cherchera à estimer s'il décrit correctement l'évènement étudié en fonction des carac-
téristiques des sujets, du temps et du lieu.
La stabilité. Ce n'est pas réellement un critère mais il est important de vérier que
le système de recueil est stable dans le temps, c'est-à-dire que la dénition des cas,
la population cible et les modalités de recueil restent les mêmes tout au long de la
période d'étude.
D'autres critères tels que l'acceptabilité, la réactivité et l'utilité sont des critères im-
18 2.2. Indicateurs des infections invasives communautaires à pneumocoque
portants, mais ne sont pas cités ici car non adaptés.
2.2 Indicateurs des infections invasives communau-

taires à pneumocoque
Les infections invasives sont les plus graves parmi les infections à pneumocoque. Le
caractère invasif (passage de la bactérie dans un milieu stérile comme le sang ou la
plèvre) conduit généralement à consulter un hôpital ou une clinique. Ainsi, le décompte
des cas hospitalisés pour infection à pneumocoque permet de reéter le nombre d'in-
fections invasives communautaires à pneumocoque (IICP) en France.
Le programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI) mis en place dans
tous les établissements de santé français, publics comme privés, est un outil médico-
administratif permettant aux établissements de santé de tarifer les soins prodigués et
d'être nancés en retour par l'Assurance Maladie. Ce programme collecte en routine et
au quotidien une quantité importante d'informations cliniques mais aussi biologiques
de plus en plus utilisées par les épidémiologistes. Par exemple, pour chaque hospita-
lisation, le diagnostique principal ainsi que des diagnostiques secondaires sont codés
à partir de la Classication Internationale des Maladies (CIM). Ces bases de données
ont vocation à être des bases exhaustives de l'activité hospitalière. Avec l'accord de
la Commission Nationale Informatique et Liberté (numéro 909 514), des extractions
de ces bases nous ont été transmises par l'ATIH an de comptabiliser le nombre de
séjours liés à une infection à pneumocoque en France entre janvier 2002 et décembre
2009.
2.2.1 Historique du PMSI

En 1982, le responsable de la direction des Hôpitaux, Jean de Kervasdoué, propose
de dénir l'activité des établissements de santé et d'en calculer leur allocation budgé-
taire. Ce système existait déjà aux Etats-Unis et en Angleterre. Depuis la loi du 31
juillet 1991, les établissements de santé français, publics et privés, doivent procéder à
l'évaluation et à l'analyse de leur activité. Pour les séjours hospitaliers de médecine,

chirurgie et obstétrique, cette analyse est fondée sur le recueil systématique et le traite-
ment automatisé d'une information médico-administrative minimale et standardisée,
contenue dans le Résumé de sortie standardisé (RSS). Depuis 2004, la tarication à
l'activité, nouveau système de tarication des établissements basé sur l'activité, est
∗
entrée en vigueur progressivement jusqu'en 2008 .
Un certain nombre d'informations sont codées en routine par les soignants, dont les
diagnostics et les actes médicaux. Dans cette étude, nous ne nous intéressons qu'aux
diérents diagnostics dont voici les dénitions :
Le diagnostic principal (DP) : Avant 2009, le diagnostic principal est le motif de prise
en charge qui a mobilisé l'essentielle de l'eort médical et soignant au cours du sé-
jour. Depuis 2009, le DP est réduit au problème de santé qui a motivé l'admission du
patient dans l'unité de soins.
Le diagnostic relié (DR) : Dans certain cas, le DP ne sut pas seul à caractériser la
prise en charge. Le DR correspond à une aection permettant d'éclairer le contexte
médico-économique, essentiellement lorsque le DP n'est pas en lui-même une aec-
tion. C'est notamment le cas des prises en charge pour bilan ou surveillance, pour
lesquelles les règles de codage imposent souvent l'utilisation des codes Z en DP.
Les diagnostics associés (DA) : Ces sont les aections associées au diagnostic principal,
les complications de celui-ci ou de son traitement.
2.2.2 Dénitions du système de recueil

Les cas. Les pathologies dénies comme invasives dans cette étude sont les suivantes :
pneumonie à pneumocoque (code J13), septicémie à pneumocoque (code A403) et mé-
ningite à pneumocoque (code G001). Une pneumonie bactérienne est une infection des
poumons, une septicémie est la propagation des bactéries par le sang provoquant une
inammation systémique. Le codage pour septicémie est associé à une hémoculture
positive, signiant la présence de bactéries dans le sang. On parle aussi de bactériémie.
Enn une méningite est une inammation des méninges. Elle sera codée si la ponction
lombaire prouve la présence de bactéries dans le liquide céphalo-rachiden.
∗
Sources : Présentation du PMSI par Jean-Claude Buzzi, médecin du département de l'information
médical, Hôpital Bichat, Paris
A partir des RSS pour lesquels le diagnostic principal ou le diagnostic relié ou encore
un diagnostic associé correspond à un code d'infection à pneumocoque, le nombre
de nouvelles hospitalisations liées à une infection invasive à pneumocoque est cal-
culé, sans distinction du code d'infection à pneumocoque. En France, il existe pour
chaque personne un numéro unique d'identication ici anonymisé, basé entre autres
sur le numéro INSEE. Ce numéro permet de chainer les diérentes hospitalisations
d'un même individu au cours de la période d'étude. Dans 4% des cas, ce numéro
anonymisé était manquant. Pour ces cas là, seule une recherche par établissement
de santé, année d'hospitalisation, la région de résidence du patient a pu être réalisée
an de regrouper les diérentes hospitalisations dans un même établissement pour
un même individu. Les patients ayant plusieurs hospitalisations liées au même évène-
ment ne sont comptabilisés qu'une seule fois, lors de la première hospitalisation. Les
informations concernant ce patient sont celles correspondant à sa première hospitali-
sation (par exemple son age). Un patient ré-hospitalisé pour une infection invasive à
pneumocoque au-moins six mois après une première hospitalisation est comptabilisé
comme un nouveau cas d'infection à pneumocoque. Les séjours liés à une infection
associée au VIH ne sont pas pris en compte.
Une hospitalisation, ou un ensemble d'hospitalisations d'un même patient, peut être
associée à plusieurs pathologies à la fois (pneumonie, septicémie ou méningite). Une
telle hospitalisation n'est comptabilisée qu'une seule fois lors du décompte des IICP
totales, par contre, elle est comptabilisée dans chacun des décomptes par pathologie
concernée (pneumonie, septicémie ou méningite).
La population d'étude. La population concernée est la population ayant accès aux

hôpitaux et cliniques françaises, soit la population française résidente (comptabilisée
par l'INSEE) ainsi que la population en transit sur le territoire. Cependant, pour
des raisons pratiques, la population d'étude considérée est restreinte à la population
française résidente pour laquelle les données sont disponibles. Nous supposons que
le nombre de non-résidents français hospitalisés dans un établissement de santé de
France pour une infection à pneumocoque est stable sur la période d'étude, de façon à
avoir un biais certes inconnu mais constant. De plus, la population d'étude est limitée
aux établissements situés en France métropolitaine.

La période d'étude. Les données sont recueillies de janvier 2002 à décembre 2009.
Les modalités d'enregistrements et d'extraction. Pour des raisons d'anonymat,
seules les informations suivantes nous ont été transmises pour chaque séjour, le nu-
méro de l'établissement de santé, le département de l'établissement, le numéro de
séjour (numéro unique par année et par établissement), le numéro anonymisé du pa-
tient (unique en France), l'année de naissance et la région de résidence du patient, le
diagnostic principal, le diagnostic relié, les diagnostics associées, le mois et l'année de
sortie, et le mode de sortie. Aucune donnée bactériologique n'a été transmise.
Ces restrictions d'information nous imposent de comptabiliser le nombre mensuel
d'hospitalisations indicé sur l'année et le mois de sortie. Les durées de séjours de ce
type d'hospitalisation sont considérées comme stables au cours de la période d'étude.
Les IICP sont classées par tranche d'âge en faisant référence à l'âge de la première
hospitalisation.
2.2.3 Qualités du système de recueil

Sensibilité et spécicité
Le PMSI a pour vocation de recenser de façon exhaustive l'information de l'activité
hospitalière en secteur public comme en secteur privé. La sensibilité de ce recueil est
censée être bonne. Le diagnostic des infections à pneumocoque, basé sur la clinique,
la radiologie et la ponction lombaire pour les méningites, est susamment spécique
pour assurer une sélection de cas réels d'infection à pneumocoque, mais non nécessai-
rement invasive. Cependant, ces deux critères, sensibilité et spécicité, sont diciles à
évaluer et ne sont pas connus dans le cadre spécique des infections à pneumocoque.
Représentativité
L'acquisition d'infections nosocomiales à pneumocoque est très faible [32] conduisant
ainsi à une très légère sur-estimation du nombre de cas d'infections communautaires.
Cependant, les pneumonies à pneumocoque hospitalisées ne sont pas toutes des in-
fections invasives. En eet, les pneumonies ne présentent pas toutes une hémoculture
positive, soit parce que les bactéries ne sont pas présentes dans le sang, soit parce que
les bactéries ont été décapitées avant l'arrivée à l'hôpital par une prise d'antibiotiques
prescrits par le médecin traitant. La gravité symptomatique des pneumonies n'im-
pose l'hospitalisation que de 15 à 20% des patients [33]. Ce pourcentage est supposé
constant sur la période d'étude. Ainsi, cet indicateur sur-estime les IICP réellement
invasives, en incluant les pneumonies à pneumocoque les plus graves non nécessaire-
ment invasives.
Stabilité du système de recueil

Sur la période d'étude, de janvier 2002 à décembre 2009, plusieurs éléments ont conduit
à une modication des modalités de recueil.
Depuis le début des années 2002, il existe un test de dépistage des infections à pneumo-
coque basé sur la présence de l'antigène pneumococcique dans les urines. Cependant,
ce test de faible sensibilité notamment chez les enfants reste peu utilisé en pratique.
Ainsi, l'introduction d'un tel test ne semblerait pas avoir inuencé le codage des hos-
pitalisations pour infection à pneumocoque.
Avant janvier 2004, les établissements privés étaient remboursés par la tarication
à la journée et à l'acte, ceux du secteur publics recevaient une dotation globale. A
partir de janvier 2004, le remboursement des frais des établissements de santé pu-
blics comme privés est lié à la tarication à l'activité (T2A). Cette modication des
modes de remboursements a incité les soignants à coder des diagnostics notamment
secondaires pour des pathologies multiples par exemple et des actes qu'ils ne codaient
pas auparavant an de facturer les actes réellement eectués. Cette modication de
la pratique est très dicile à mesurer, cependant, il est vraisemblable que pour des
pathologies aussi spéciques que les infections invasives à pneumocoques la pratique
n'ait pas grandement évoluée.
En janvier 2009, les établissements de santé ont commencé à utiliser la version 11 de
la CIM. Le codage pour pneumonie, septicémie et méningite à pneumocoque n'a pas
grandement évolué entre la CIM version 10 et la CIM version 11. En eet, dans la
CIM version 10, ces pathologies étaient déjà considérées comme des complications ou
comorbidités associées sévères de niveau 1 ou 2. Dans la version 11, ces pathologies
sont considérées comme des complications ou comorbidités associées sévères de niveau
3 ou 4. Ainsi, du point de vue du groupage, le poids de ces codes n'a pas évolué d'une
manière importante sur la période d'étude. De plus, la règle de codage du diagnostic
principal a été modiée en 2009.
Au bilan, les modalités de recueil ont été modiées. Ces données sont donc à prendre
avec précaution dans la mesure où la stabilité du recueil n'a pas été attestée.
Comparaison avec d'autres ressources

Le réseau Epibac a pour but d'estimer en France l'incidence des infections bacté-
riennes, le plus souvent communautaires, de suivre leur évolution dans le temps et de
décrire les principales caractéristiques épidémiologiques des patients hospitalisés. Il
contribue à l'évaluation des mesures de prévention mises en place au niveau national.
(Sources : www.invs.sante.fr/surveillance/epibac, consulté le 10 septembre 2014). En
2010, le réseau Epibac est constitué de 305 laboratoires hospitaliers de microbiologie.
Le réseau des observatoires régionaux du pneumocoque collecte l'ensemble des souches
isolées dans le liquide céphalo-rachidien (méningites) ou dans le sang (bactériémies)
chez les enfants de moins de 15 ans. Pour les adultes de plus de 15 ans, la collecte
ne corresponde qu'à un échantillon d'une souche sur six parmi les souches isolées de
bactériémies, une année sur deux.
L'évolution de l'incidence des hospitalisations pour infections invasives à pneumo-
coque par tranche d'âge issue des données publiées de l'InVS [6] présentée dans le
chapitre précédent, Figure 1.1, est comparable à l'évolution de cette même incidence
issue des données des PMSI présentée Figure 2.1.
Hormis chez les enfants de moins de deux ans, les évolutions des incidences issues des
diérents réseaux sont comparables. Une sur-estimation de l'incidence estimée par le
PMSI par rapport à celle estimée à partir des données de l'InVS est notable. Comme
discuté précédemment, le codage du PMSI ne nécessite pas l'isolation de la bactérie,
ce qui n'est pas le cas des données publiées par l'InVS en 2010. Ainsi, l'indicateur des
IICP issu du PMSI sur-estime les IICP réelles.
Cependant, il existe une diérence d'évolution chez les enfants de moins de deux ans.
L'incidence présentée par l'InVS diminue à partir de 2003, ce qui ne se retrouve pas
totalement à partir des données du PMSI. L'évolution de l'incidence dans ce groupe
d'age par pathologie, présentée Figure 2.2, montre que ce sont les pneumonies à pneu-
24 2.3. Indicateur de l'exposition aux anti-infectieux
70 Introduction de la vaccination < 2 ans

2−15 ans
● 16−64 ans
60 65 ans et +
Incidence pour 100 000 habitants
50
40
30
20
●
●
● ●
10 ● ●
●
●
Jan 2002 Jan 2003 Jan 2004 Jan 2005 Jan 2006 Jan 2007 Jan 2008 Jan 2009
Temps (mois)
Source : ATIH 2011
Figure 2.1 Incidence des hospitalisations pour infections invasives à pneumocoques pour 100 000
habitants en France entre 2002 et 2009 par tranche d'âge (issue des données des PMSI).
mocoque qui augmentent principalement. Les méningites et bactériémies diminuent.
Ainsi, l'indicateur des septicémies et celui des méningites à pneumocoque construits
à partir des données du PMSI semblent comparables et d'évolution similaire à ceux
publiés par l'InVS en 2010. Seul l'indicateur des pneumonies à pneumocoque issu des
PMSI, infections qui ne sont pas nécessairement invasives, ne présente pas la même
évolution que les deux autres indicateurs. Cette diérence pourrait s'expliquer par le
fait que l'indicateur des IICP n'est pas spécique des infections invasives, notamment
lorsqu'il s'agit de pneumonie, alors que ceux issus d'Epibac et de l'Invs le sont. Cet
indicateur est donc à prendre avec précaution.
2.3 Indicateur de l'exposition aux anti-infectieux

En France, il existe deux moyens de lutter contre les infections bactériennes dues à
des pneumocoques, une lutte curative à l'aide d'antibiotiques et une lutte préventive
à l'aide du vaccin anti-pneumococcique conjugué heptavalent. L' exposition aux anti-
infectieux est une exposition majoritairement communautaire car on estime que 80%
des antibiotiques sont consommés en ville contre 20% à l'hôpital [34].

Introduction de la vaccination
50 antipneumococcique
25
Temps (année)
15
10
5
●
●
● ● ●
● ● ●
Temps (mois)
10 < 2 ans
2−15 ans
● 16−64 ans
65 ans et +
Source : ATIH 2011
Figure 2.2 Incidence des hospitalisations pour infections invasives à pneumocoques pour 100 000
habitants en France entre 2002 et 2009 par tranche d'âge et par pathologie (issue des données du
PMSI). En haut, les hospitalisations pour pneumonies à pneumocoque. Au milieu, les hospitalisations
pour septicémies à pneumocoque. En bas, les hospitalisations pour méningites à pneumocoque.
La consommation française d'antibiotiques et de doses de vaccin anti-pneumococcique
est estimée à partir des bases de remboursements de la Caisse Nationale d'Assurance
Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) et du Régime des Salariés Indépen-
dants (RSI). Ces deux bases médico-administratives, collectées avant tout à des ns
économiques permettant aux bénéciaires de ces régimes sociaux d'être remboursés
pour leurs soins, rassemblent un ensemble d'informations relatives aux bénéciaires
des soins, ainsi que des informations concernant les soins remboursés. Seuls les soins
faisant l'objet d'un remboursement gurent dans ces bases.
2.3.1 Dénitions du système de surveillance

Les cas. Ici, un cas est un remboursement pour achat d'un antibiotique prescrit par
un médecin et remboursé par la CNAMTS ou le RSI. Pour chaque ligne de rembour-
sement, la date de délivrance, le code CIP du médicament délivré, le département
d'aliation et l'année de naissance du patient sont transmis. Seuls les antibiotiques
correspondants aux familles des macrolides et des β -lactamines sont considérés car
principalement donnés contre une infection à pneumocoque.
La population d'étude. La population concernée est la population couverte (ou
population bénéciaire) par ces deux régimes sociaux, soit à eux-deux 90% de la po-
pulation française métropolitaine. Ce pourcentage est considéré comme stable sur la
période d'étude, évoluant de 90% en 2003 à 91% en 2006 (source CNAMTS et RNIAM,
le répertoire national interrégimes de l'assurance maladie). Comme il y a une légère
sur-estimation de la population par le RNIAM par rapport à la population résidente
recensée par l'INSEE, la CNAM nous transmet le décompte de la population couverte
corrigé de cette diérence.
La période d'étude. Les données sont disponibles de juillet 2000 à mars 2010. Ces
données sont principalement utilisées sur la période de janvier 2002 à décembre 2009,
période compatible à celle de l'indicateur des IICP, mais elles sont également utilisées
dans leur ensemble dans la partie 2 du mémoire.
Les modalités de recueil. La CNAMTS et le RSI transmettent chaque année les
extractions issues de leurs bases. Cependant, alors que la CNAMTS utilise sa propre
†
liste des codes CIP correspondant aux antibiotiques systémiques et aux vaccins
‡ §
anti-pneumococciques , le RSI requête sur les codes ATC correspondant à la caté-
gorie J01" (antibiotiques systémiques) et J07AL" (vaccins anti-pneumococciques).
An d'harmoniser ces extractions, seules les données issues des deux bases corres-
pondantes à un des codes CIP de la liste de la CNAMTS sont conservées (ce qui
représente la majorité des données). L'indicateur mensuel correspondant au nombre
de remboursements pour prescription d'antibiotique caractérisé par son code CIP est
alors construit à partir de ces données.
2.3.2 Qualités du système de surveillance

Représentativité
En France, toute délivrance d'antibiotique ou de vaccin ne peut se faire légalement
†
Le code CIP (Club InterPharmaceutique) est un code français à 13 chires correspondant à
l'autorisation de mise sur le marché d'une présentation d'un médicament en France
‡
liste considérée comme exhaustive et régulièrement mise à jour en fonction des nouvelles autori-
sations de mise sur le marché (AMM) et des retraits des ces AMM
§
La classication ATC (Anatomical Therapeutical Chemical) est une classication internationale
des médicaments réalisée par l'OMS.
qu'en pharmacie de ville à partir d'une ordonnance d'un médecin (on estime à 2%
l'achat d'antibiotiques sans prescriptions [35]). De plus, les antibiotiques et les vac-
cins anti-pneumococciques sont considérés comme des médicaments à Service Médical
Rendu majeur, ils sont donc tous pris en charge à 65% par la sécurité sociale. Ainsi,
tout achat d'antibiotique en France correspond à une ligne dans la base des rem-
boursements de l'assurance maladie. Pour ces médicaments faisant l'objet d'un rem-
boursement, la grande majorité des achats est directement notiée au régime social
de l'individu, ne nécessitant plus l'envoi ultérieur de documents papiers. La mise en
place de la carte Vitale a permis de limiter les échanges d'informations par courrier et
ainsi la perte d'information. La sensibilité du recueil d'information en terme d'achat
d'antibiotique est bonne.
Les antibiotiques achetés ne sont pas nécessairement consommés, ni consommés dans
leur intégralité. Il est fort probable que les individus qui achètent des antibiotiques les
consomment au moins en partie. Nous n'avons pas d'information sur la quantité d'an-
tibiotiques consommés. Ainsi, l'indicateur du nombre de traitement initié sur-estime
probablement mais faiblement la consommation eective d'antibiotiques.
L'indicateur ainsi constitués reètent le nombre de CIP prescrits, et non le nombre
de traitement par antibiotiques. En eet, une personne pourrait être traitée par plu-
sieurs antibiotiques en même temps. Ou alors un individu pourrait avoir un traitement
de long terme et revenir à la pharmacie pour acheter une nouvelle boite de médica-
ments. Dans ces deux cas, ces consommations sont comptabilisées deux fois. De plus
les quantités associées à chaque remboursement ne sont pas prises en compte. Cepen-
dant, généralement, les prescriptions pour antibiotique se font sur de courtes périodes
(environ 7 jours). Le packaging de ces boites de médicaments tient souvent compte
des recommandations de durées de traitement. Le nombre de code CIP vendus et
remboursés semble bien reéter l'exposition aux antibiotiques en France.
Stabilité du système de recueil

Il n'y a pas eu de grandes modications des modalités de recueil de ce système de
surveillance durant la période d'étude. La campagne nationale visant à réduire le més-
usage des antibiotiques a débuté à l'automne 2002. Sabuncu et al. ont montré que la
consommation hivernale d'antibiotiques avait chuté de façon signicative dès l'hiver
2002-2003 [13, 14, 36].
En France, tout individu a droit à une couverture sociale. Il existe trois principaux
régimes sociaux français : la CNAMTS (environ 85%), la mutuelle sociale agricole
(MSA) qui compte environ 7% de la population française et le RSI (environ 5% de la
population française). Il est dit (source interne de la MSA) que la population couverte
par la MSA consomme nettement moins d'antibiotiques (environ 10 fois moins) que
la population de la CNAMTS. Ainsi, l'indicateur constitué uniquement sur les bases
de données de la CNAMTS et du RSI ne sont pas exactement généralisable à la popu-
lation. Cependant, dans la suite du mémoire, l'indicateur du nombre d'antibiotiques
est rapporté à la population nationale en faisant l'hypothèse que le prol de consom-
mation moyen français est celui estimé à partir des données de la CNAMTS et du RSI.
A partir de ces données, le nombre hebdomadaire de remboursements pour prescrip-
tion d'antibiotiques (ATB) a été étudié et validé [13]. Dans la suite, seules les classes
d'antibiotiques majoritairement utilisées contre le pneumocoque, les β -lactamines et
les macrolides, sont considérées.
Les données de remboursements pour prescription du vaccin antipneumococcique sont
utilisées an d'estimer le taux d'enfants de moins de deux ans vaccinés. Le nombre
de doses de vaccin remboursés par la CNAMTS est comptabilisé par mois. La pro-
portion d'enfants nés en 2007, ayant complété leur primo-vaccination (3 doses) entre
2007 et juin 2010 est estimée à 84% à partir de ces données, alors que la proportion
d'enfants nés en 2008, ayant complété leur primo-vaccination (2 doses) entre 2008 et
juin 2010 est estimée à 87%. D'après l'InVS, la proportion d'enfants ayant débutés
une vaccination par la vaccin pneumocoque conjugué à l'âge de 6 mois est passée de
60% pour les enfants nés 2004 à 95% pour ceux nés en 2010 [37].
2.4 Indicateur des infections virales respiratoires

Les virus respiratoires sont, d'après une convention quelque peu arbitraire, les virus
qui ont pour organe-cible habituel et principal l'arbre respiratoire. Il peut s'agir de
la partie haute de l'arbre respiratoire (rhinite, pharyngite, laryngite) ou de la partie
basse (bronchite, pneumonie). La plupart des infections à virus respiratoires sont des
infections localisées , c'est à dire établies au niveau de la muqueuse respiratoire
et n'allant pas plus loin, de sorte que porte d'entrée et organe cible sont confondus
et que l'incubation de la maladie, courte, n'est que de quelques jours, ce qui favorise
une diusion rapide de l'infection dans la communauté. C'est le cas de la grippe, de
la bronchiolite ou de la pneumonie à virus respiratoire syncytial (VRS).
En France, depuis 1984, le réseau Sentinelles (INSERM/UPMC, sentiweb.fr) collecte
le nombre de cas de syndromes grippaux tout au long de l'année. Le réseau Senti-
nelles est un réseau de 1300 médecins généralistes libéraux, volontaires, répartis sur
le territoire métropolitain français. Ces données sont librement accessibles depuis le
site sentiweb.fr. Nous utilisons le nombre de syndromes grippaux comme indicateur
des infections dues à un virus respiratoire en France.
2.4.1 Dénition du système de surveillance

Les cas de syndromes grippaux sont dénis par une èvre supérieure à 39 ◦ C, d'ap-
parition brutale, accompagnée de myalgies et de signes respiratoires. Il s'agit des cas
déclarés par un médecin généraliste.
La population d'étude est la population résidente en France sur la période d'étude,

de janvier 2002 à décembre 2009.
Les modalités de recueil sont les suivantes : les individus infectés par un virus
grippal consultent généralement leur médecin généraliste. Les médecins du réseau
ont la liberté de déclarer le nombre de cas qu'il ont diagnostiqués dans la semaine
précédent leur déclaration. A partir de ces données, il est possible d'estimer le taux
d'incidence hebdomadaire pour chaque indicateur et de suivre son évolution dans le
temps et dans l'espace. Pour estimer le taux d'incidence hebdomadaire ou annuelle
nationale, le nombre moyen de cas par médecin du réseau (normalisé en fonction de

30 2.4. Indicateur des infections virales respiratoires
leur participation et leur répartition géographique) est multiplié par le nombre total
de médecins généralistes en France, et le résultat est ensuite divisé par la population
française pour obtenir un taux d'incidence. Deux hypothèses sont nécessaires à cette
extrapolation, le fait que les médecins du réseau constituent un échantillon aléatoire
de l'ensemble des médecins du territoire français, le fait que les médecins déclarent en
général une activité représentative de leur activité hebdomadaire.
2.4.2 Qualité du système de surveillance
Représentativité
La dénition des syndromes grippaux est assez spécique pour ne détecter que des cas
réels. La méthode d'estimation de l'épidémie de grippe a été validée par Costagliola et
al. [38]. Cependant, il s'agit uniquement de cas déclarés et non de l'ensemble des cas
réels. En eet, tous les patients infectés par la grippe ne consultent pas et donc ne sont
pas comptabilisés par ce système de surveillance. De plus, aucun test virologique n'est
demandé an de conrmer les cas déclaré. Il peut s'agir également de faux positifs.
Au niveau national, le réseau Sentinelles est représentatif de la population française
même si la grippe AH1N1 a conduit à une sur-estimation des cas par ce réseau [39].
Les médecins du réseau sont représentatifs de l'ensemble des médecins généralistes
répartis sur le territoire français, pour le lieu d'exercice et la distribution par âge
de leur patientèle. Ils correspondent à 2,2% de la totalité des médecins généralistes
libéraux en France métropolitaine. En revanche, les médecins du réseau sont plus
fréquemment des hommes, plus âgés et exercent plus rarement une activité de soins
salariée à temps partiel. Ils ont également un plus grand volume de consultations que
la moyenne.
Stabilité : Sur la période d'étude, de janvier 2000 à juin 2010 (et à fortiori de janvier
2002 à décembre 2009), il n'y a eu aucune modication dans la dénition des cas, ni
la population d'étude, ni dans les modalités de recueil et d'extrapolation.

2.5 Bilan
Les trois indicateurs de santé présentés précédemment, l'indicateur des ATB, l'indica-
teur des SG sont issus de systèmes de recueil relativement stables dans sur la période
d'étude et semblent tous avoir une bonne représentativité. Cependant, l'indicateur
des IICP présente une stabilité de recueil moins able.
Dans la suite du mémoire, l'incidence mensuelle ou hebdomadaire (disponible pour
l'indicateur de l'exposition aux antibiotiques et pour l'indicateur des syndromes grip-
paux) de ces indicateurs est utilisée. La gure 2.3 présente l'évolution de l'indicateur
des IICP entre janvier 2002 et décembre 2009. La gure 2.4 présente l'évolution des
indicateurs des ATB et des SG de janvier 2000 à mars 2010. D'après ces graphiques,
certaines grandes caractéristiques de l'évolution de ces indicateurs sont notables. L'in-
dicateur des IICP présente une saisonnalité très nette, avec une augmentation hiver-
nale atteignant un pic autour du mois de janvier et un creux au mois d'aout. Cet
indicateur montre également une tendance à la hausse. L'indicateur des ATB est éga-
lement marqué par une saisonnalité avec la encore une augmentation hivernale avec
plusieurs pics et un creux au mois d'aout. Cet indicateur présente des changements de
niveau moyen suivant les périodes suivantes, juillet 2000 à juin 2002, juillet 2002 à juin
2005, juillet 2005 à juin 2008, juillet 2008 à mars 2010, comme décrit par Sabuncu et
al. [13] et Bernier et al. [14]. Nous parlerons alors de variation par palier. L'indicateur
des SG apparait là encore avec une saisonnalité marquée mais diérente de celle des
indicateurs précédents. En eet, les SG ont un prol épidémique, et cette épidémie
se produit seulement sur deux à trois mois. De plus, le début de l'épidémique varie
grandement dans le temps, avec un panel de mois compris entre septembre et mars.
32 2.5. Bilan
Pneumonies
3 Introduction de la T2A 3
Incidence des méningites pour 1 000 000 habitants

Sépticémies
Méningites
2 2
1 1
0 0
Jan 2002 Jan 2003 Jan 2004 Jan 2005 Jan 2006 Jan 2007 Jan 2008 Jan 2009 Jan 2010
Temps (mois)
Source : ATIH 2011
Figure 2.3 Incidence mensuelle des hospitalisations pour infections invasives à pneumocoques
pour 100 000 habitants en France entre 2002 et 2009 par pathologie (issue des données des PMSI).
Incidence des syndromes grippaux (pour 100 000 habitants)

Début de la campagne nationale
Nombre de remboursements pour antibiotique (x10,000)
500
400 4000
300 3000
200 2000
100 1000
0 0
Jan 2001 Jan 2002 Jan 2003 Jan 2004 Jan 2005 Jan 2006 Jan 2007 Jan 2008 Jan 2009 Jan 2010
Temps (mois)
Data : CNAMTS, RSI and Sentiweb
Figure 2.4 Incidence pour 100 000 habitants des remboursements pour prescription d'antibiotique
(en noir) et des syndromes grippaux (en bleu) en France entre 2000 et 2010.
Chapitre 3
Bases méthodologiques
3.1 Introduction
Une série temporelle est une suite d'observations qui se distinguent par le rôle im-
portant que joue l'ordre dans lequel elles ont été recueillies. L'indice temporel peut
être la minute, le jour, le mois, etc. Ainsi, tout indicateur de santé recueilli à pas
de temps régulier peut être considéré comme une série temporelle, par exemple, la
mesure de la pollution atmosphérique à chaque heure d'une journée, la mesure de la
température d'un lieu chaque jour à la même heure [40]. Une série temporelle peut
également être une information agrégée sur une unité de temps, comme le nombre de
cas hebdomadaires de syndromes grippaux [38], la mesure mensuelle de la consom-
mation d'antibiotiques en France [13]. Ce type de données est fréquemment rencontré
dans le domaine de la surveillance en épidémiologie.
Modéliser des indicateurs de santé par des méthodes dites de séries temporelles c'est
déterminer le processus stochastique sous-jacent, générateur des données observées.
Cette modélisation permet de prévoir l'évolution de ces indicateurs, d'évaluer des
modications de comportement, d'évaluer l'impact d'une intervention ou de lier ces
indicateurs entre-eux [41, 42].
33
34 3.1. Introduction
3.1.1 Notions de base des séries temporelles

L'analyse de séries temporelles est délicate, des notions spéciques ont été développées.
La première diculté des séries temporelles tient au fait qu'on n'observe qu'une seule
et unique valeur à chaque pas de temps. En statistique classique, on observe N ob-
servations à un temps donné. Si N est susamment grand, il est possible de faire des
inférences, c'est-à-dire à partir des observations, estimer les paramètres de la loi de la
variable aléatoire dont sont issues les observations. Or, ici, il est en eet impossible
d'obtenir plusieurs observations pour un même espace géographique, une même unité
de temps et une même population. En eet, dès qu'un de ces critères varie, le proces-
sus générateur des données varie. Les séries temporelles sont liées à la conjoncture de
l'unité de lieu et de temps dans lesquelles elles sont observées.
La seconde grande diculté des séries temporelles provient du fait que les données
sont corrélées entre-elles. En eet, il n'y a pas indépendance entre les observations
successives d'un indicateur temporel, l'analyse statistique classique ne peut pas être
mise en ÷uvre. La notion d'observations indépendantes et identiquement distribuées
est remplacée, dans l'analyse temporelle, par la notion de stationnarité qui implique,
au sens fort, la stabilité en loi du processus stochastique sous-jacent. La stationnarité
permet de supposer que les inférences faites à partir de données observées sont va-
lables pour les réalisations futures du processus générateur des données.
Ainsi, il est possible de modéliser un processus stationnaire, la section suivante en
donne le détail. Bien entendu, dans la réalité les séries temporelles étudiées ne sont
pas stationnaires. Une des grandes questions est de savoir par quelles méthodes elles
seront le mieux stationnarisées. Certaines de ces méthodes sont exposées dans la suite.
3.1.2 Régression entre plusieurs séries temporelles

Il existe deux grands types de méthodes permettant d'étudier l'association entre deux
ou plusieurs séries temporelles quand les erreurs sont supposées gaussiennes. Le pre-
Chapitre 3. Bases méthodologiques 35
mier type de modèles, développé par Box & Jenkins [43], correspond à la régression
dynamique. Le terme de régression dynamique combine à la fois la notion temporelle
d'une variable aléatoire et les eets de variables explicatives. Une telle régression est
utilisable à partir du moment où la série est susamment longue (au-moins 50 obser-
vations) pour supporter un modèle avec une structure de corrélation interne. Box et
Jenkins ont étudié l'estimation des paramètres de modèles pour lesquels les observa-
tions sont supposées être générées par un processus stochastique uniquement.
Le second type de modèles correspond aux modèles de régression linéaire avec er-
reurs autocorrélées. Dans ces modèles, la matrice de variance-covariance des erreurs
est supposée ne comporter qu'un nombre susamment restreint de paramètres pour
être facilement estimée. Ce type de modèle est en fait un cas particulier des modèles
linéaires estimés par les moindres carrés généralisés. Judge et al. [25] ont étudié les
modèles supposant que les observations sont générées par la combinaison d'un proces-
sus déterministe et d'un processus stochastique. Ces processus stochastiques peuvent
être modélisés de diérentes façons, soit par un processus AutoRégressif (AR), soit
un processus moyenne mobile (MA), soit encore par un processus combinant les deux
précédents (ARMA). Cependant, les modèles les plus couramment utilisés en pratique
sont les modèles supposant des erreurs autorégressives (AR) car plus faciles à implé-
menter. Choudhury [44] retrace le développement de ces méthodes et tente de donner
aux praticiens les outils nécessaires pour faire un choix éclairé sur le modèle adéquat.
Il est à noter que les outils d'analyse de séries temporelles ont été développés dans
deux grands domaines, l'économétrie et le secteur industriel (les problématiques -
nancières sont particulièrement diérentes du reste). Certains termes et outils sont
spéciques à ces domaines, d'autres plus transversaux. Cependant, ces deux écoles de
pensée évoluent en parallèle. Dans le domaine de l'économétrie, on verra plus souvent
des modèles de régression linéaire, alors que dans le domaine de l'industrie, les mo-
dèles de Box et Jenkins seront préférés. Dans le domaine de la santé, ces deux grandes
écoles s'y retrouvent représentées avec la méthode de Box et Jenkins particulièrement
employée lorsqu'il s'agit d'étudier des relations hospitalières, et la régression linéaire

36 3.2. Étude d'une série temporelle
préférée lorsqu'il s'agit d'exposition environnementale. Dans ce mémoire de thèse,
nous ne nous intéressons qu'aux modèles de régression linéaire avec erreurs autoré-
gressives car ils sont plus simples à mettre en ÷uvre.
Dans cette partie, les outils nécessaires à l'étude d'une série temporelle sont expo-
sés dans un premier temps. Ensuite, l'étude de l'association entre deux ou plusieurs
séries temporelles est abordée. Enn, des notions de causalité sont introduites.
3.2 Étude d'une série temporelle

Ce chapitre pose les bases de la modélisation probabiliste des séries temporelles. Il
dénit les notions de processus stochastique et stationnaire, les fonctions d'autocorré-
lations ainsi que leurs estimations et présente certains processus stationnaires particu-
liers. Cette partie est en bonne partie tirée du cours de séries temporelles enseigné par
Vincent Leeux à l'Ecole Nationale de la Statistique et de l'Analyse de l'Information
en 2005-2006.
3.2.1 Processus stationnaire

Soit (xt ){t∈T } une famille d'observations d'un phénomène. Chaque observation, xt , est
enregistrée à un temps spécique t∈T et on appelle série temporelle cet ensemble
d'observations. (xt )t∈T est la réalisation d'un processus stochastique (ou aléatoire)
(Xt )t∈T . Dans ce mémoire, les séries prennent des valeurs réelles et T est dénombrable,
en général T ⊂ N. Ainsi, on parle de séries temporelles réelles à temps discret.
3.2.1.1 Processus stochastique

Soit (Ω, A, P ) un espace probabilisé. Ω est l'univers d'expériences, A est l'ensemble
des parties de Ω et P est une mesure de probabilité sur (Ω, A).

X est une variable aléatoire si l'application X suivante :
X : (Ω, A, P ) → (R, B(R))

ω → X(ω)
est telle que, ω∈Ω et ∀B ∈ B(R) : X −1 (B) ∈ A, avec B(R), la tribu des boréliens
de R. C'est une application mesurable dénie sur un espace probabilisé.
Un processus X = (Xt )t∈T est dit stochastique si l'application X suivante :

N
T
X : (Ω, A, P ) × T → (R, B(R))
(ω, t) → Xt (ω)
est telle que, pour tout t ∈ T xé, Xt est une variable aléatoire dénie sur
N
(Ω, A, P ) T .
Un processus stochastique peut être considéré comme une variable aléatoire X à

N
T
valeurs dans (R, B(R)) espace probabilisé produit. La loi du processus stochas-
N N
T
tique se dénit comme la loi de X sur (R, B(R)) = ((R)T , (B(R) T ). Les lois des
variables aléatoires (Xt1 , ..., Xtk ) avec (t1 , ..., tk ) ∈ T k (k ∈ N) s'appellent les lois de
dimension nie du processus X.

Il existe un théorème fondamental pour les processus stochastiques qui permet de dé-
nir la relation entre la loi d'un processus et les lois de ses marginales, et notamment
celles de ses marginales de dimension nie.
Condition de projectivité
Soient T1 et T2 deux parties nies de T, telle que T2 ⊂ T1 . Soit ΠT1 ,T2 , la projection
de (R)T1 sur (R)T2 .

La loi de (Xt )t∈T2 est la loi image de (Xt )t∈T1 par l'application ΠT1 ,T2 . Cela signie
que la loi de (Xt )t∈T2 peut être déterminée comme loi marginale à partir de la loi du
processus (Xt )t∈T ou à partir de la loi de n'importe quelle sous famille la contenant
((Xt )t∈T2 où T2 ⊂ T1 ).
Théorème de Kolmogorov
N
T1
Soit PT1 une loi de probabilité sur (R, B(R)) , T1 étant une partie nie de T.
La condition de projectivité est nécessaire et susante pour qu'il existe un processus
(Xt )t∈T dont la loi de (Xt )t∈T1 soit PT1 , pour toute famille T1 ⊂ T . La loi du processus
Cela signie que la loi d'un processus

est alors déterminée de manière unique.
est déterminée de manière unique par ses lois de dimension nie.
Dans la suite, T ⊂ N∗ = N \ 0 et le nombre d'observations du processus observé
sera noté T directement. Ainsi, le processus pourra être noté X = (Xt )t=1,...,T . Il
s'agit d'une simplication de notation.
3.2.1.2 Processus stationnaire
Dans de nombreux cas, on ne peut pas renouveler la suite de mesures dans des condi-
tions identiques. Alors, pour que le modèle déduit à partir d'une suite d'observations
ait un sens, il faut que toute portion de trajectoire observée fournisse des informa-
tions sur la loi de X et que les diérentes portions de même longueur fournissent les
mêmes indications. D'où la notion de stationnarité. Il existe deux dénitions de la

stationnarité, cependant seule la stationnarité faible est vériée en pratique.
Un processus (Xt )t∈T est du second ordre si, pour tout t ∈ T, l'espérance de Xt2
existe (si E(Xt2 ) < ∞).
Un processus du second ordre (Xt )t∈T est faiblement stationnaire si son espérance
E(Xt ) est constante et ses autocovariances Cov(Xr , Xs ) sont invariantes par transla-
tion. Soit si :
∀t ∈ T, E(Xt ) = µ
∀(r, s, r + h, s + h) ∈ T 4 : Cov(Xr , Xs ) = Cov(Xr+h , Xs+h )
Dans ce cas, en posant γ(t, s) = Cov(Xt , Xs ), on a :
γ(t, s) = γ(t + h, s + h) = γ(s, t) = γ(0, t − s) = γ ? (t − s)

Ainsi, l'autocovariance dépend uniquement du décalage t − s. Dans la suite, γ? sera
simplement notée γ. De plus, si le processus vérie la deuxième condition, alors la
variance est constante. V(Xt ) = γ(0).

Dans la suite, les processus faiblement stationnaires seront simplement appelés pro-
cessus stationnaires.
3.2.1.3 Processus ergodique

Soit (Xt )t∈N un processus stationnaire du second ordre pour lequel les autocorrélations
s'annulent susamment rapidement, soit
∞
X
γh < ∞
h=0
. Alors, (Xt )t∈N est un processus ergodique pour la moyenne si ∀f : R → R telle que
E(f (X)) existe :

T
1X
f (Xt ) −→ E(f (X))
T t=1 T →∞
Alors, (Xt )t∈N est un processus ergodique pour le moment d'ordre 2 si
T
1 X
(Xt − µ)(Xt−h − µ) −→ γh
T − h t=h+1 T →∞
C'est une sorte d'extension de la loi des grands nombres. La notion d'ergodicité fait
le pont entre moments temporels (estimés à partir de la série des T observations
du même processus à des temps diérents) et moments statistiques usuellement
estimés à partir de plusieurs observations indépendantes du processus à un seul temps
donné. Ainsi, si un processus stationnaire est ergodique alors sa moyenne temporelle
est une estimation de son espérance statistique, sa fonction d'autocovariance tempo-
relle est une estimation de sa fonction d'autocovariance statistique [45].
Remarquons qu'un processus stationnaire gaussien est ergodique pour tous ses mo-
ments.
3.2.1.4 Autocovariances et autocorrélations

Un processus stationnaire et ergodique est principalement caractérisé par son espé-
rance et ses autocorrélations (ou sa fonction d'autocorrélation). Dans cette partie, la
dénition de la fonction d'autocorrélation ainsi que ses propriétés sont exposées.
Fonction d'autocovariance :
Soit (Xt )t=1,...,T un processus stochastique faiblement stationnaire. On appelle fonc-
tion d'autocovariance (de l'anglais, autocorrelation function ou ACF) du processus

X la fonction γ suivante :
∀(t, h) ∈ [(1, T )], γ(h) = Cov(Xt , Xt+h )
Cette fonction caractérise la dépendance du processus avec son passé.
Propriétés :
Si γ est une fonction d'autocovariance, alors elle vérie les propriétés suivantes :
1. γ(0) ≥ 0
2. |γ(h)| ≤ γ(0)
3. γ(−h) = γ(h)
4. γ est une fonction dénie positive i.e.
Pn Pn
∀n ∈ [(1, T )], ∀(at )t∈{1,...,n} : t=1 t0 =1 at at0 γ(t − t0 ) ≥ 0
Pn Pn Pn
Le point 4. s'explique par le fait que V( t=1 at Xt ) = t=1 t0 =1 at at0 γ(t − t0 ).
Et réciproquement, si γ est une fonction qui vérie :
1. γ(−h) = γ(h)
Pn Pn
2. ∀n ∈ [(1, T )], ∀(at )t∈{1,...,n} : t=1 t0 =1 at at0 γ(t − t0 ) ≥ 0
Alors, γ est une fonction d'autocorrélation.
Fonction d'autocorrélation ou autocorrélogramme simple :

Soit (Xt )t∈T un processus faiblement stationnaire. On appelle autocorrélogramme
simple (de l'anglais, partial autocorrelation function ou PACF) du processus X la

fonction ρ suivante :
γ(h) Cov(Xt , Xt+h )

ρ(h) = =
γ(0) V(Xt )
Et on a ρ(0) = 1. La fonction d'autocorrélation correspond à la fonction d'autocova-
riance divisé par la variance du processus.
On appelle matrice d'autocorrélation de (Xt , ..., Xt−h+1 ), avec h ∈ N, la matrice

suivante :  
1 ρ(1) ... ρ(h − 1)
 
 
 ρ(1) 1 ... ... 
R(h) = 


 (3.1)
 ... ... ... ρ(1) 
 
ρ(h − 1) ... ρ(1) 1
C'est une matrice de Toeplitz (symétrique avec égalité des termes diagonaux).
Le passage entre autocovariance et autocorrélation fait perdre une information im-
portante, la variance. Cependant, ce sont les autocorrélations qui caractérisent les
dépendances.
Fonction d'autocorrélation partielle :

Il arrive que deux observations espacées dans le temps soient fortement corrélées,
mais que cette corrélation ne soit pas due à un fort lien mais à un facteur commun
extérieur. Il est alors intéressant d'observer la valeur de l'autocorrélation entre deux
observations espacées dans le temps, par exemple xt et xt+k pour k ≥ 0, en faisant
abstraction de l'inuence des observations xt+1 , ..., xt+k−1 . C'est ce qu'on appelle l'au-
tocorrélation partielle.
Soit (Xt )t∈T un processus faiblement stationnaire. Soit la régression linéaire de Xt

sur Xt−1 , ..., Xt−h+1 : EL(Xt |Xt−1 , ..., Xt−h+1 ). Soit la régression linéaire de Xt−h sur
Xt−1 , ..., Xt−h+1 : EL(Xt−h |Xt−1 , ..., Xt−h+1 ). Cette dernière régression de Xt−h sur
des valeurs futures du processus se justie
On appelle autocorrélogramme partiel du processus X la fonction r suivante :
r(h) = ρXt ,Xt−h |Xt−1 ,...,Xt−h+1
Cov(Xt − EL(Xt |Xt−1 , ..., Xt−h+1 ), Xt−h − EL(Xt−h |Xt−1 , ..., Xt−h+1 ))
=
V(Xt − EL(Xt |Xt−1 , ..., Xt−h+1 ))
Théorème
Soit (Xt )t∈T un processus faiblement stationnaire centré. Soit la régression linéaire de
Xt sur Xt−1 , ..., Xt−h :
h
X
Xt = ai (h)Xt−i + t = EL(Xt |Xt−1 , ..., Xt−h ) + t
i=1
avec : E(t ) = 0, E(2t ) = σ 2 et ∀i ∈ N : E(t Xt−i ) = 0.

Alors, le coecient ah (h) vérie ah (h) = r(h).
Propriété
Ph
A partir de Xt = i=1 ai (h)Xt−i + t , et en multipliant par Xt−k , k ≥ 0, chaque
membre de l'équation puis en prenant l'espérance, on a :
h
X
E(Xt Xt−k ) = ai (h)E(Xt−i Xt−k ) + E(t Xt−k )
i=1
Comme t est non-corrélé aux valeurs antérieures du processus, E(t Xt−k ) = 0, alors
on obtient l'expression de l'autocovariance suivante :
h
X
γ(k) = E(Xt Xt−k ) = ai (h)γ(k − i)
i=1
et, en divisant par la variance γ(0), l'expression de l'autocorrélation :
h
X
ρ(k) = ai (h)ρ(k − i)
i=1
On obtient alors :    
ρ(1) a1 (h)
   
   
 ρ(2)   a (h)
 = R(h)  2

 
   
 ...   ... 
   
ρ(h) ah (h)
Avec R(h) dénie en 3.1. Ainsi, si on a une estimation de (ρ(1), ..., ρ(h)) alors on est
capable d'estimer (a1 (h), ..., ah (h)), et donc à en déduire une estimation de r(h) à
travers les ah . Il sut pour cela d'inverser R(h), la matrice d'autocorrélation. L'al-
gorithme de Durbin-Levinson permet de déterminer les autocorrélations partielles de

manière plus simple que l'inversion de R(h) [45].
3.2.1.5 Analyse spectrale
Soit (Xt )t∈N un processus stationnaire du second ordre et ergodique de fonction d'au-
tocovariance γ.
On appelle densité spectrale de X la fonction f suivante :
+∞
1 X
f (ω) = γ(h)e−ihω
2π h=−∞
f est continue, positive, paire et 2π -périodique.
Le théorème spectral donne le résultat suivant :
γ(h) = f (ω)eihω dω
On appelle périodogramme de T observations du processus X la fonction IT suivante :
T
1 X −itω 2
IT (ω) = | xt e |
T t=1
Si le processus X est stationnaire et ergodique, alors sa densité spectrale existe et

1
IT (ωi ) est un estimateur sans biais de la densité spectrale. Une grande valeur du
2π
périodogramme suggère que X a une composante saisonnière à la fréquence corres-
pondante.
3.2.1.6 Estimation empirique des moments pour les processus faiblement

stationnaires
Nous avons vu que la loi d'un processus est déterminée de manière unique à partir de
ses lois de dimension nie. De plus, un processus stationnaire est déni par son espé-
rance statistique et sa fonction d'autocorrélation. Maintenant, nous voyons comment
à partir d'un échantillon d'observations, (x1 , ..., xT ), il est possible de construire des
estimateurs sans biais des deux premiers moments statistiques du processus généra-
teur de ces observations. Si ce processus est supposé stationnaire et ergodique, alors
il sut de calculer les moments temporels à partir de l'échantillon pour estimer les
moments statistiques du processus.
Soit (Xt )t=[(1,T )] un processus stationnaire et ergodique et (x1 , ..., xT ) les observations
du processus à diérent temps.
Espérance - Indice de tendance centrale

L'estimateur naturel (sans biais) deE(X) = µ à partir de (x1 , ..., xT ) est la moyenne
1 PT
empirique X̂T = xt . Et (X̂T ) converge presque surement vers µ quand T tend
T t=1
vers ∞.
Dans l'étude de séries temporelles, la médiane n'est pas utilisée. En eet, la médiane
statistique ne trouve pas d'équivalent temporel. Ainsi, simplement à partir de l'échan-
tillon d'observations, il n'est pas possible d'estimer la médiane.
Autocovariance et autocorrélation - Indices de dispersion

On peut considérer l'estimateur de l'autocovariance suivant :
T
1 X
γ̂(h) = (xt − x̄T )(xt−h − x̄T )
T − 1 t=h+1
L'estimateur de la fonction d'autocorrélation est alors :
PT
t=h+1 (xt − x̄T )(xt−h − x̄T )
∀h ∈ {1, ..., T − 1}, ρ̂(h) = PT 2
t=1 (xt − x̄T )
A nouveau, γ̂(h) converge presque surement vers γ(h) et ρ̂(h) converge presque sur-
ement vers ρ(h) quand T tend vers ∞.

En pratique, les autocorrélations ne sont estimées que jusqu'à un certain ordre H.
En eet, plus les observations sont espacées dans le temps, moins leur corrélation est
importante. Ceci est lié à la dénition d'un processus ergodique.
Tests sur les autocorrélations :

Sous l'hypothèse d'indépendance stochastique (absence d'autocorrélation), ρ(h), l'au-
tocorrélation d'un processus (Xt )t∈T faiblement stationnaire évaluée au décalage h
suit une distribution asymptotiquement normale de moyenne 0 et de variance estimée
par la formule de Bartlett [46] suivante pour h≥k :
ˆ = 1 [1 + 2ρ̂(1)2 + 2ρ̂(2)2 + ... + 2ρ̂(k)2 ]

s2 (ρ(h))
T
Ces calculs sont réalisables même si le processus n'est pas stationnaire. Les estimations
des autocorrélations partielles se font à partir des estimations des autocorrélations
simples grâce à l'algorithme de Durbin-Levinson.
3.2.1.7 Exemples de processus stationnaires et ergodiques
C'est à partir de l'observation de ces éléments estimés que l'identication du pro-
cessus générateur des données est possible. Il s'agit ensuite de comparer l'ACF et la
PACF estimées à partir de l'échantillon, (x1 , ..., xT ), aux ACF et PACF des processus
stationnaires connus. Dans cette section, deux des principaux processus stationnaires
sont brièvement présentés, le processus bruit blanc et le processus autorégressif. Le
premier joue un rôle important et indispensable dans l'étude de séries temporelles,
comparable aux erreurs indépendantes dans l'analyse classique. Le second est le seul
autre type de processus stationnaire utilisé dans la suite du mémoire. Cependant, il
existe des processus moyenne mobile (MA) et des processus combinant les deux pré-
cédents (ARMA) [45], non discutés ici.
a. Processus bruit blanc

Les processus bruit blanc sont des processus stationnaires et ergodiques.
Il existe deux dénitions d'un bruit blanc cependant, dans la pratique, seule la dé-
nition faible est utilisée.
Un processus (t )t∈T est un bruit blanc faible si :
1. ∀(t, t0 ) ∈ Z2 , Cov(t 0t ) = 0

2. ∀t ∈ Z, E[t ] = 0 et E[2t ] = σ 2
Un bruit blanc est donc une réalisation d'aléas successifs. Un bruit blanc faible est
faiblement stationnaire.
Identication d'un bruit blanc

L'ACF d'un bruit blanc ne présente aucune valeur signicative, à part celle corres-
pondant au décalage nul (h = 0) qui vaut 1. La PACF ne présente aucune valeur
signicativement diérente de 0.
Vérication du bruit blanc ou tests de blancheur

Il existe diérents tests permettant de vérier si un processus est un bruit blanc faible.
Dans cette section, seuls les tests utilisés dans la suite du mémoire sont présentés. Soit
un processus (t )t∈T un processus stochastique, stationnaire et ergodique.
Test de nullité de la moyenne

2 1 PT T →∞
Si le processus (t )t∈{1,...,T } est i.i.d. (0, σ ), on doit avoir : ¯t = t=1 t −−−→ 0.
T
¯t √ L
Par application du théorème Central-Limite, on montre que : T −
→ N (0, 1). Dès
σ
lors, on peut tester la nullité de la moyenne en construisant l'intervalle de conance
−1.96σ 1.96σ
sur ¯t au seuil standard de 95%. P {¯t ∈ [ √ , √ ]} = 0.95.
T T
Test d'indépendance ou de non-corrélation

Le test de Portmanteau ou test d'adéquation globale du modèle repose sur l'idée qu'un
bruit blanc faible ne doit pas révéler d'autocorrélations non nulles.

 H : ( ) est un bruit blanc
0 t t∈{1,...,T }
 H : ( ) n'est pas un bruit blanc
1 t t∈{1,...,T }
Le test de Ljung-Box [47] est l'un des tests de Pormanteau couramment utilisé. Il
propose les hypothèses suivantes : H0 : ρ(h) = 0 ∀h ≤ K et sont construites de la
façon suivante :
K
X ρ̂2 (k) T A∞ 2
QLB = T (T + 2) −−−A χK
k=1
T − k
Une trop grande valeur de QLB indique que les autocorrélations sont trop impor-
tantes pour être celles d'un bruit blanc. Asymptotiquement QLB suit une loi du Khi-2
p
à k degré de liberté : A χ2K .
QLB − On rejette donc l'hypothèse H0 au niveau α si
QLB ≥ χ2K (1 − α) où χ2K (1 − α) désigne le quantile d'ordre (1 − α) d'une loi du Khi-2
à K degré de liberté.
Test de normalité
Si de plus, le processus (t )t∈{1,...,T } est supposé gaussien alors le test de Shapiro-
Wilk peut s'appliquer :
H0 : un échantillon de taille T, (1 , ..., T ), est issue d'une population normalement
distribuée.
La statistique de test s'écrit :
( Ti=1 ai (i) )2
P
W = PT
i=1 (i − ¯)2
où, (i) désigne la ième statistique d'ordre et les ai sont tels que :
m0 V −1
(a1 , ..., aT ) =
(m0 V −1 V −1 m)1/2
avec m1 , ..., mT les espérances des statistiques d'ordre d'un échantillon de variables
indépendantes et identiquement distribuée tiré d'une loi normale, et V la matrice de
variance-covariance de ces statistiques d'ordre.
Si la valeur de W est trop faible, l'hypothèse H0 est rejetée.
Un deuxième test peut être utilisé :
Le test de Kolmogorov-Smirnov basé sur la fonction de répartition empirique permet
de déterminer si un échantillon suit une loi connue par sa fonction de répartition, par
exemple la loi normale.
Soit (x1 , ...xn ) un échantillon de n variables aléatoires indépendantes à valeurs réelles,

alors la fonction de répartition empirique de cet échantillon est dénie par :
n
1X
Fn (x) = δx ≤x
n i=1 i
La fonction de répartition empirique est un processus qui prend ses valeurs dans
l'espace des fonctions croissantes comprises entre 0 et 1. Grâce à ses propriétés, on a
la convergence suivante, pour tout c≥0 :
+∞
c nA∞ X
P [sup|Fn (x) − F (x)| ≤ √ ] −−−A 2 (−1)r−1 exp(−2r2 c2 )
n r=1
Le terme α(c) vaut 0.05 quand c=1.36. Il est ainsi facile de proposer un test d'hypo-
thèse pour décider si un échantillon provient bien de la loi normale.
Ce test suppose que la loi F est connue, or dans la pratique, F est estimée à partir
des données. Ainsi, la statistique de test construite à partir d'une estimation de F ne
suit pas la loi de Kolmogorov-Smirnov. Ce test n'est donc pas adéquate et pourtant
il est classiquement encore utilisé.
b. Processus autorégressif d'ordre p
Les processus autorégressifs sont des processus stationnaires et ergodiques.
Un processus (νt )t∈T est un processus autorégressif d'ordre p, noté AR(p), si :
1. (νt )t∈T est faiblement stationnaire

Pp
2. ∀ t ∈ Z, νt = i=1 φi νt−i + t où φp 6= 0 et (t )t∈T est un bruit blanc faible de
variance σ2.
On note généralement ce processus de la façon suivante : Φ(B)νt = t avec Φ(B) =

Pp
I− i=1 φi B i où B est le processus retard (Bνt = νt−1 ). Remarquons que si Φ(B)
admet une racine sur le cercle unité, alors le processus (Xt )t∈Z n'est pas stationnaire.
Si un processus (νt )t∈Z est un processus AR d'ordre p qui a toutes les racines de son
polynôme Φ à l'extérieur du cercle unité, alors on dit que la représentation est cano-
nique.
Si un processus (νt )t∈Z est un processus AR d'ordre p canonique, Φ(B)Xt = t . alors
+∞
νt = Φ−1 (B)t = t + i=1 ψi t−i . Pour des
P
il admet une écriture appelée MA(∞),
plus amples détails, consulter Hamilton, 1994 [45].

Identication du processus AR(p) canonique

Autocorrélations simples
Soit (νt )t∈Z un processus AR(p) canonique.
p
X
∀t ∈ Z, νt = φi νt−i + t
i=1
Le système liant les autocorrélations simples aux paramètres autoregressifs (φi )i∈{1,...,p} ,
appelé équations de Yule-Walker [48, 49], est le suivant :
    
ρ(1) 1 ρ(1) ... ρ(p − 1) φ1
    
    
 ρ(2)   ρ(1) 1 ... ...   φ2 
 =  
    
 ...   ... ... ... ρ(1)   ... 
    
ρ(p) ρ(p − 1) ... ρ(1) 1 φp
ρ = R(p)φ
Comme vu précédemment, ce système va permettre d'obtenir les paramètres autoré-
gressifs (φ̂i )i∈{1,...,p} en inversant la matrice R(p), qui est de plein rang et symétrique
(donc inversible) estimée à partir des corrélations empiriques. L'algorithme de Dur-
bin permet de déterminer les autocorrélations partielles de manière plus simple que
l'inversion de R(p).
On peut également remarquer que les autocorrélations simples sont solution d'une
équation de récurrence linéaire simple d'ordre p. Si les racines du polynôme Φ(z),

1
zi = , i ∈ {1, ..., p}, sont réelles et distinctes alors on obtient une solution de la
αi
forme :
p
X
ρ(h) = ci αih
i=1
On constate ainsi une décroissance exponentielle des autocorrélations simples vers 0.
Autocorrélations partielles
Si (νt )t∈Z un processus AR(p) canonique, alors ses autocorrélations partielles s'an-
nulent à partir du rang p + 1.


 r(p) 6= 0
 ∀h ≥ p + 1, r(h) = 0
Réciproquement, il s'agit d'une condition nécessaire et susante pour qu'un processus
(νt )t∈Z soit un AR(p).
Ces caractéristiques vont permettre l'identication d'un processus autorégressif : si
l'ACF présente une décroissance exponentielle vers 0 et la PACF s'annule à partir du
rang p + 1, alors il s'agit d'un AR(p).
Vérication de la modélisation du processus

La vérication de la modélisation passe essentiellement par la vérication que le pro-
cessus de résidu est bien un bruit blanc.
3.2.2 Processus non stationnaires

En réalité, les séries temporelles comportent souvent une tendance et/ou une sai-
sonnalité. Elles ne sont donc pas stationnaires. An de se ramener à un processus
stationnaire, il faut stationnariser la série étudiée. Dans cette partie, quelques
méthodes de détection de la non-stationnarité ainsi que diérentes méthodes de sta-
tionnarisation de la tendance et de la saisonnalité sont exposées.
3.2.2.1 Détection de la non stationnarité
Étude graphique : Dans toute étude de série temporelle, il est important de com-
mencer par observer sa représentation sur un graphique portant en abscisse le temps
et en ordonnées, la valeur recueillie à chaque pas de temps. Certaines grandes ca-
ractéristiques de l'évolution de cette série peuvent s'y lire comme la présence d'une
saisonnalité ou d'une tendance. Par exemple, sur les gures 2.3 et 2.4, la saisonnalité
des indicateurs est nettement visible.

Étude des autocorrélations : L'ACF et la PACF de la série peuvent permettre
également d'identier une tendance ou une saisonnalité.
Analyse spectrale : L'idée de l'analyse spectrale consiste à utiliser l'hypothèse que

la série temporelle est composée de sinus et de cosinus à diérentes fréquences, et ainsi
l'étude de la saisonnalité d'une série revient à étudier ses diérentes fréquences.
D'après le paragraphe consacré à l'analyse spectrale dans la section précédente, nous
avons vu qu'un processus stationnaire et ergodique peut être étudié à partir de l'es-
timation de sa densité spectrale. Dans le cas de processus non stationnaires, l'étude
spectrale également peut être menée. Une grande valeur du périodogramme suggère
que la série a une composante saisonnière à la fréquence correspondante.
Ces trois études sont complémentaires. L'étude des ACF et PACF permet de conr-
mer la présence des caractéristiques identiées à l'observation du graphique de la
série. L'analyse spectrale, plus ne que les deux autres, peut permettre de déceler
des caractéristiques non visibles à partir des autres méthodes. Il existe des tests de
stationnarité, tel que le test de Dickey et Fuller [50], mais dans la pratique, nous
préférons les tests empiriques présentés précédemment (étude graphique, l'étude des
ACF et PACF, et l'analyse spectrale).
3.2.2.2 Stationnarisation
Une série temporelle, (Xt ){t=1,...,T } , peut être décomposée en diérents termes : Tt ,
une tendance, St une composante saisonnière et t un résidu aléatoire. Ainsi, sous
l'hypothèse d'un modèle additif, Xt = Tt + St + t .

Une possibilité pour rendre (Xt ){t=1,...,T } stationnaire est d'estimer la tendance et la
saison par régression linéaire à l'aide des moindres carrés ordinaires (MCO), méthode
préconisée par Thomas et Wallis [51]. Les résidus de cette régression linéaire sont alors
stationnaires et forment ce qu'on appelle une série temporelle ajustée ou désaisonna-
lisée.
Comme nous l'avons vu précédemment, les séries temporelles rencontrées en santé

publique présentent souvent un cycle de variations annuelles. Dès lors, l'estimation de
ces variations par les MCO à l'aide d'une fonction trigonométrique se présente comme
l'option la plus naturelle. Les autres méthodes de lissage sont également envisagées et
seront discutées plus loin dans ce mémoire.
Série comportant une tendance

Pour estimer une tendance d'une série, on peut ajuster sur les données une fonction
Pa
de la forme i=1 δi Tti .
Ainsi, on peut considérer par exemple, une tendance linéaire (a = 1), une tendance
quadratique (a = 2). Les δi sont estimés par les MCO.
Série comportant une saison

Pour estimer la composante saisonnière, plusieurs options sont possibles : les lissages
paramétriques, semi-paramétriques et non-paramétriques.
a. Lissages paramétriques
La régression périodique, régression sur une fonction trigonométrique, permet d'esti-
mer une évolution moyenne de long terme. Si la série temporelle étudiée présente un
cycle annuel, la régression périodique estime un cycle moyen sur la période d'étude.
Cette méthode suppose que le pic saisonnier ainsi que son amplitude restent constants
dans le temps [52]. L'ajustement peut se faire sur la fonction suivante :
X
α1,θ cos θ + α2,θ sin θ (3.2)
θ
avec θ une fonction de t (par exemple θ = 2 π k t/12 pour des données mensuelles,
θ = 2 π k t/52 pour des données hebdomadaires, etc.) [5355]. Les paramètres α1,θ et
α2,θ , sont estimés par les MCO.
La fonction trigonométrique utilisée peut inclure une ou plusieurs fréquences. Plus ce
nombre est important, meilleure est l'adéquation aux données, mais plus le nombre
de paramètres à estimer est important. Il s'agit donc de trouver un compromis entre
adéquation et nombre de paramètres à estimer [56].

b. Lissages semi-paramétriques
Les splines cubiques de régression présentent une approche alternative intéressante car
plus souple que la précédente [57]. Dans ce cas, les données temporelles sont réparties
en intervalles sur lesquels un polynôme d'ordre 3 est estimé par régression, avec une
condition sur les bornes des intervalles. La souplesse des splines permet de capter l'évo-
lution des données de façon plus ne. La nesse de cette estimation dépend à la fois
du nombre d'intervalles déterminés et du degré du polynôme. Les polynômes cubiques
sont les plus souvent implémentés car ils orent un bon compromis entre souplesse
et nombre de paramètres à estimer [58]. Le nombre d'intervalles (ou de n÷uds déli-
mitant ces intervalles) est à déterminer en fonction des données et de considérations
théoriques. Plus le nombre d'intervalles est important, meilleur est l'ajustement aux
données, mais plus il y a de paramètres à estimer. Il existe également des méthodes
permettant de déterminer ce nombre d'intervalles : par exemple, la validation croisée,
ou la comparaison de modèles à l'aide de l'AIC. La règle de parcimonie est d'usage.
L'équation suivante présente une spline cubique de régression comprenant K n÷uds
(K +1 intervalles) par an [57] :
3
X n X
X K
i
γ0i t + γkj3 (t − ξkj )3+ (3.3)
i=0 j=1 k=1
n le nombre d'années considérées et ξkj le k ième n÷ud de la j ième année. (.)+ désigne
la fonction suivante : u+ = u si u≥0 et u+ = 0 si u ≤ 0. Les paramètres γ0i pour
i = 0, ..., 3 et γkj3 pour k = 1, ..., K et j = 1, ..., n sont estimés par les MCO.
Cette modélisation permet à la fois une estimation moyenne de la saison et une estima-
tion propre à chaque intervalle déterminé. Le nombre de paramètres dépend également
de ce nombre d'intervalles. Ici, 4+6×n paramètres sont à estimer pour 12 × n ob-
servations.
c. Lissages non-paramétriques
Le lissage non-paramétrique permet d'estimer un eet moyen par unité de temps
constituant la périodicité de la série [51]. Si (Xt ){t=1,...,T } a une périodicité connue, de

54 3.3. Étude du lien entre deux ou plusieurs séries temporelles
période P, on peut également estimer un eet moyen des P unités de temps consti-
tuant cette période. Par exemple, s'il s'agit d'une série mensuelle, la périodicité sera
de 12 (P = 12), il y aura donc 12 eets moyens à estimer.
P
X
ζi Sit
i=1
avec 
 1 si t≡i mod [P ]
Sit =
 0 sinon
Les paramètres ζi , i = 1, ..., P sont estimés par les MCO.
Cette modélisation suppose également une saisonnalité relativement constante dans
le temps. Le nombre de paramètres à estimer est xé et dépend uniquement de la
périodicité de la série temporelle étudiée.
3.3 Étude du lien entre deux ou plusieurs séries tem-

porelles
Le modèle de régression linéaire estimé par les moindres carrés ordinaires est rappelé
dans un premier temps an de comprendre l'extension faite notamment pour le cas des
erreurs autocorrélées, exposé dans un deuxième temps. Enn, le modèle de régression
linéaire avec erreurs autorégressives est détaillé.
3.3.1 Les moindres carrés ordinaires

3.3.1.1 Modèle de régression linéaire
Sous forme matricielle, le modèle s'écrit :
Y = Xβ +
où Y et sont des vecteurs de dimension (T × 1), X est la matrice des covariables de
dimension T × (k + 1) et β est le vecteur de paramètres de dimension (k + 1) × 1.

On le rencontre aussi souvent sous la forme suivante, pour t = 1, ..., T ,
Yt = Xt0 β + t
où Xt0 est le vecteur des covariables de dimension 1 × (k + 1) pris au temps t.

Les hypothèses standards sont les suivantes :
1. (Yt , Xt ) sont stationnaires et ergodiques.
2. E() = 0T et Cov() = E(0 ) = σ 2 IT , σ 2 est un paramètre inconnu.
3. E(Xs t ) = 0 pour s ≤ t.
4. ∀t, E(Xt Xt0 ) = ΣX est de plein rang k + 1.
Dans ce cadre, le vecteur des valeurs résiduelles, , est un processus bruit blanc ,
dont les valeurs sont indépendantes et identiquement distribuées.
Si de plus, les résidus suivent une loi gaussienne, alors Y ∼ N (Xβ, σ 2 IT ).
3.3.1.2 Estimations
L'estimation des paramètres du modèle par les moindres carrés ordinaires (MCO) est
basée sur la minimisation de la somme des carrés des résidus (SCR) :
SCR(β) = (Y − Xβ)0 (Y − Xβ) = 0
La solution est donnée par l'estimateur des MCO suivant :
β̂M CO = (X 0 X)−1 X 0 Y
Soit H , la matrice de projection sur le sous-espace engendré par les vecteurs colonnes
de la matrice X.
H = X(X 0 X)−1 X 0 (3.4)
Sous les hypothèses précédentes et si tous les éléments diagonaux de H tendent vers
0, on montre que β̂ est non biaisé, convergent et asymptotiquement gaussien. Un

estimateur convergent de la variance asymptotique de l'estimateur β̂M CO est donné
par :
Var(β̂M CO ) = σ 2 (X 0 X)−1
Le modèle ajusté s'écrit alors Ŷt = Xt0 β̂M CO , pour t = 1, ..., T , avec ˆt = Yt − Ŷt =
Yt − Xt0 β̂M CO . De même, sous les hypothèses précédentes et si tous les éléments dia-
gonaux de H tendent vers 0, on montre que Ŷt est non biaisé, convergent et asympto-
tiquement gaussien.
Si de plus, les résidus suivent une loi gaussienne, alors β̂M CO et Ŷt suivent aussi une
loi gaussienne.
La variance de l'erreur est estimée par :
1
2
σ̂M CO = ˆ0 ˆ.
T −k−1
2 2
On montre que E(σ̂M CO ) = σ .
Les écarts-types des β̂j,M CO , j = 1, ...k + 1 sont les racines carrées des éléments
2
diagonaux de la matrice Var(β̂M CO ) en remplaçant σM CO par son estimation. On les
q
2 0 −1
note ŝj = σ̂M CO (X X)jj . Le théorème de Gauss-Markov dénit l'estimateur des
MCO comme l'estimateur sans biais de variance minimale parmi les estimateurs sans
biais du paramètre β.
3.3.1.3 Validité du modèle
Test de signicativité des coecients

On va supposer maintenant que est un processus bruit blanc gaussien.
L'hypothèse nulle H0 : βi = βi0 , pour i = 1, ..., k + 1, peut être testée en utilisant un
test de Student standard, appelé t − ratio ou t. On note :
β̂M CO,i − βi0

ti = p (3.5)
σ̂M CO (X 0 X)−1 ii
qui suit asymptotiquement, sous l'hypothèse nulle, une loi de Student à (T − k − 1)

β̂M CO,i
degrés de liberté. En général, H0 : βi = βi0 = 0 et ti = p .
σ̂M CO (X 0 X)−1
ii
Tests de signicativité globale

Si est un processus bruit blanc gaussien et q ≤ k, et si R est une matrice de rang q,
alors
1
F = 2
[(R(β̂M CO − β)0 )(R(X 0 X)−1 R0 )−1 (R(β̂M CO − β))] ∼ Fq,T −k (3.6)
qσ̂M CO
Ainsi, sous H0 : rang(Rβ) = k − q , F ∼ Fq,T −k . Cette hypothèse sera repoussée en
faveur de H1 : rang(Rβ) > k−q si F est supérieure au quantile de la loi de Fisher-
Snedecor d'ordre 1 − α.
Coecient de détermination
Le coecient de détermination donne une information sur la part de la variance de
la variable dépendante (Yt ) expliquée par le modèle.
PT 2
2 T −1 ˆt
Rajusté =1− PT t=1
T − k t=1 (Yt − Ȳ )2
2
avec Ȳ , la moyenne temporelle de Y . Rajusté est proche de 1 si l'ajustement aux
données est parfait.
Critère de comparaison
Le critère la plus classiquement utilisé est le critère de Akaike (AIC). Le meilleur des
modèles est celui qui minimise la statistique AIC = T log(L) + 2 × (k + 1) avec L la
vraisemblance du modèle et k+1 le nombre de colonnes de la matrice X (le nombre
de covariables explicatives).
Test de blancheur
Le modèle suppose que les résidus proviennent d'un processus bruit blanc. Pour le
vérier, il faut utiliser les tests présentés à la section consacrée aux bruits blancs
(Section 3.2.1.6 a).
3.3.1.4 Erreur d'hypothèse : présence d'autocorrélation résiduelle
Dans ce modèle, les résidus sont supposés indépendants (ou non-corrélés). Cependant,
la présence d'autocorrélation est caractéristique des séries temporelles. Ainsi, les ré-
sidus de la régression linéaire sont eux aussi très souvent autocorrélés ce qui implique
la violation de l'hypothèse d'indépendance (ou de non corrélation).
Considérons maintenant qu'il n'y a pas indépendance entre les résidus. Cov() =
E(0 ) = σ 2 V 6= σ 2 IT . Dans ce cas, l'estimateur des MCO reste sans biais mais n'est
plus de variance minimale. En eet, en présence d'autocorrélation, les hypothèses du
théorème de Gauss-Markov ne sont plus vériées. Ainsi, les écarts-types associés sont
biaisés et les tests statistiques associés sont non valides.
Supposons V connue, alors l'estimateur des moindres carrés est toujours sans biais et
déni par :
β̂M CO = (X 0 X)−1 X 0 Y
par contre, sa variance vaut :
Var(β̂M CO ) = σ 2 (X 0 X)−1 X 0 V X(X 0 X)−1
2 0 −1
Ainsi, σ̂M CO (X X) est un estimateur biaisé de la variance de β̂M CO . Et donc, β̂M CO
n'est plus un estimateur de variance minimale parmi les estimateurs linéaires sans
biais.
3.3.2 Les moindres carrés généralisés
Le modèle de régression estimé par les moindres carrés généralisés (MCG) est adapté,
entre autres, à la présence d'autocorrélation dans les résidus de la régression linéaire.

Considérons le modèle suivant :
Y = Xβ + ν (3.7)
avec E(ν 0 ν) = σ 2 V 6= σ 2 IT , il n'y a pas indépendance entre les résidus.
Les hypothèses du modèle des MCG sont alors :
1. (Yt , Xt ) sont stationnaires et ergodiques.
2. E(ν) = 0T , Cov(ν) = E(ν 0 ν) = σ 2 V
3. E(Xs νt ) = 0 ∀s ≤ t.
4. E(Xt Xt0 ) = ΣX est de plein rang k + 1.
Dans ce cadre, le vecteur de valeurs résiduelles, ν, n'est pas un bruit blanc, mais
simplement un processus stationnaire et ergodique.
Si de plus, les résidus suivent une loi gaussienne, alors Y ∼ N (Xβ, σ 2 V ).
3.3.2.2 Estimations
Nous considérons ici la matrice V connue. V est une matrice de variance-covariance,
donc symétrique dénie positive, il existe alors une matrice P inversible de rang T
telle que V = P P 0. Posons, Y ∗ = P −1 Y , l'équation (3.7) devient,
P −1 Y = P −1 Xβ + P −1 ν
Y ∗ = X ∗β + ν ∗ (3.8)
avec X ∗ = P −1 X et ν ∗ = P −1 ν . Ce nouveau modèle (3.8) est un modèle linéaire satis-

0
faisant les hypothèses des MCO, et notamment, E(ν ∗ ν ∗ ) = σ 2 IT . Ainsi, l'estimateur
des MCO du modèle (3.8) correspond à l'estimateur des MCG du modèle (3.7) et
vaut :
∗ 0∗ ∗ −1 0∗ ∗ 0 −1
β̂M CO = (X X ) X Y = (X V X)−1 X 0 V −1 Y = β̂M CG (3.9)
et sa variance :
∗ 0∗ ∗ −1
V(β̂M 2
CO ) = σ (X X ) = σ 2 (X 0 V −1 X)−1 = V(β̂M CG ) (3.10)
Le théorème de Gauss-Markov montre que β̂M CG est un estimateur linéaire sans biais
de variance minimale parmi les estimateurs linéaires sans biais.
L'estimateur de la variance de l'erreur est donné par
1
2
σ̂M CG = (Y − X β̂M CG )0 V −1 (Y − X β̂M CG ) (3.11)
T −k
Cet estimateur est un estimateur sans biais de σ2.
Supposons de plus que les résidus suivent une loi normale de moyenne nulle et de
variance σ2V . Alors, les propriétés suivantes s'appliquent :
1. β̂M CG est un vecteur gaussien de moyenne β et de variance
ŝ = σ 2 (X 0 V −1 X)−1 (3.12)
2 2 2
2. σ̂M CG vérie (T − k)σ̂M CG ∼ χT −k
2
3. β̂M CG et σ̂M CG sont indépendants
Ainsi, les tests de Student (équation 3.5) et de Fisher (équation 3.6) sont applicables.
Dans la plupart des cas, V est inconnue. Il faut donc l'estimer puis remplacer V
par son estimation dans les calculs précédents. Cependant, si nous n'avons aucune in-
formation sur la matrice V, il est impossible d'estimer les termes de V car il faudrait
estimer T (T −1)/2 termes non diagonaux et T termes diagonaux. C'est pourquoi nous
nous plaçons dans des cas particuliers. V peut être diagonale ayant ainsi seulement
T paramètres à estimer. V peut aussi admettre une expression paramétrisable avec
seulement quelques paramètres à estimer. Dans la suite, nous allons étudier unique-
ment le cas où V est dénie par une matrice de Toeplitz ayant seulement p ≤ T
paramètres à estimer.
3.3.3 La régression linéaire avec erreurs autorégressives

Le modèle de régression linéaire avec erreurs autorégressives est un cas particulier
du modèle (3.7) dans lequel le processus d'erreurs, νt , est un processus autorégressif
d'ordre p, p << T . Dans ce cas, la matrice V ne dépend que de p valeurs.
Dans cette partie, le processus d'erreurs, νt , est un processus autorégressif d'ordre p.

Le modèle s'écrit ainsi pour t = 1, ...T :

 Y = X 0β + ν
t t t
(3.13)
 ν = φ ν + ... + φ ν +
t 1 t−1 p t−p t
avec t ∼ N (0, σ 2 ) indépendants et identiquement distribués, c'est en fait un bruit
blanc gaussien. β le vecteur de paramètres, p le nombre de paramètres autorégres-
sifs. ∀t ∈ N, E(νt ) = 0 et Cov(Xt+h , νt ) = 0. Enn, en notant ν le vecteur des erreurs
autocorrélées (ν1 , ..., νT ), E(ν 0 ν) = σ 2 V , avec V la matrice de covariance du vecteur ν.
Choix du paramètre p
p le nombre de paramètres autorégressifs peut être xé a priori ou estimé. Dans la
suite, nous xons un nombre de paramètres maximum parmi lesquels les coecients
signicatifs sont sélectionnés par une méthode de sélection descendante, basée sur la
signicativité des paramètres.
3.3.3.2 Estimation
Le problème consiste à estimer simultanément les paramètres β de la régression et les
paramètres φ = {φ1 , ..., φp } de la partie autorégressive des erreurs. Il existe plusieurs
méthodes d'estimation du modèle de régression avec erreurs autorégressives, entre
autres, les équations de Yule-Walker, qui ont un avantage de rapidité de calcul, et la

méthode du maximum de vraisemblance.
Pour p xé, la méthode consiste à estimer en premier lieu β par les MCO, puis,
φ à partir de la fonction d'autocorrélation empirique des résidus des MCO et utili-
sant les équations de Yule-Walker. Enn, V est estimée à partir de l'estimation de
φ, et Σ à partir des estimations de V et de l'estimation de σ2 par MCO. Ensuite,
les estimations de β corrigées pour l'autocorrélation sont réalisées par MCG, à partir
de l'estimation de Σ = σ2V , V supposée connue. Cette procédure est itérée jusqu'à
convergence. Ainsi, la méthode de Yule-Walker alterne entre l'estimation de β par
MCG et l'estimation de φ par les équations de Yule-Walker appliquées à la fonction
d'autocorrélation.
Méthode du maximum de vraisemblance pour un processus autorégres-

sif d'ordre p
Si les t suivent une loi normale, alors l'estimateur des MCG est l'estimateur du
maximum de vraisemblance. En posant ν = (ν1 , ..., νp )0 , la vraisemblance du modèle
s'écrit :
1 1 1
L= p T exp(− 2 (y − Xβ)0 V −1 (y − Xβ))
(2πσ 2 ) det(V )
2 2σ
Pour V xée, la maximisation de la vraisemblance permet d'obtenir l'expression des
estimateurs β̂M CG et V(β̂M CG ) donnés respectivement par les équations 3.9 et 3.10.
La maximisation de cette vraisemblance n'est pas simple et nécessite l'utilisation
d'algorithmes d'optimisation comme celui de Newton-Raphson ou la méthode du sim-
plexe. Dans la pratique, les coecients des paramètres autorégressifs sont estimés par
les équations de Yule-Walker, puis les paramètres de la partie déterministe de la ré-
gression sont estimés par maximum de vraisemblance.
2
Dans ces deux cas, l'estimation de la variance, σ̂M CG , est la somme des erreurs de
la dernière application des MCG au carré divisée par le degré de liberté des erreurs
(soit le nombre d'observations moins le nombre de paramètres estimés). L'écriture
de cet estimateur est donnée par l'équation 3.11. Ainsi, l'estimation de la matrice de
0 −1
variance-covariance de β̂M CG est
2
σ̂M CG (X V X)−1 .

Comme vu à la section précédente, les tests de Student (équation 3.5) et de Fisher
(équation 3.6) sont applicables. Par contre, le coecient R2 n'est plus utilisé. En ef-
fet, Granger et Newbold insistent sur les précautions à prendre dans le cas de séries
temporelles, et notamment sur l'intérêt du R2 [59]. Le R2 correspond à l'ajustement
des données déterministes, alors que l'ajustement de la partie stochastique (la partie
AR(p)) n'y est pas représentée. Or cette partie peut jouer un grand rôle dans l'ex-
plication de la variable à expliquer. Dans le cadre d'une régression linéaire entre des
séries temporelles, l'étude des résidus est la plus importante an d'attester de la qua-
lité de la modélisation. Ceci est fait par les tests de blancheur détaillés au Chapitre
3, section 3.2.1.6.
Critère de comparaison
Dans le cadre de régression avec erreurs autorégressives, l'AIC prend la forme sui-
vante :AIC = T log(L) + 2 × (k + 1) avec L la vraisemblance du modèle, k+1 le
nombre de colonnes de la matrice X (le nombre de covariables explicatives) et p le
nombre de paramètres autorégressifs du modèle.
3.4 Notion de causalité

La notion de causalité est étroitement liée à la notion de modèles explicatifs, tels que
les modèles de régression linéaire, car en eet ces derniers sont souvent fondés sur
une intuition de type causale. Dans cette section, la causalité est dénie au sens de
Susser [60].
3.4.1 Qu'est-ce qu'une cause ?

La dénition précise de ce que constitue une cause en épidémiologie et l'élaboration de
critères permettant de déterminer la causalité sont depuis longtemps au c÷ur d'un dé-
bat contentieux. Hill [61] a établi, en 1965, une liste de critères dénissant la causalité
64 3.4. Notion de causalité
dans le cadre de la relation entre une exposition et une infection. D'après Rothman
et Greenland [62], parmi cette liste de critères, seule la temporalité permettrait de
déterminer une relation de cause à eet. Susser [60], quant à lui, a regroupé les cri-
tères de Hill pour en extraire trois propriétés : l'association, la priorité temporelle et
la direction.
L'association nécessite que la cause et l'eet apparaissent ensemble. Quand la cause
putative est présente, l'eet doit être plus important que si la cause était absente.
La priorité temporelle est la propriété fondamentale stipulant que la cause putative
doit être présente avant l'eet. Enn, la direction réfère au fait que, supposant l'as-
sociation et la priorité temporelle vériées, tout changement au niveau de la cause a
pour conséquence un changement au niveau de l'eet et un changement au niveau de
l'eet ne doit pas arriver avant le changement au niveau de la cause. En somme, que
l'association entre la cause putative et l'eet n'est pas dérivée d'un troisième facteur
commun, ce que les épidémiologistes appellent facteur de confusion .
Dans la suite, seules l'association et la priorité temporelle sont vériées, car la direc-
tion reste dicile à montrer avec des études de séries temporelles. Pour cela, il est
nécessaire d'avoir des données individuelles et de recourir aux études randomisées.
3.4.2 Étude de la causalité en pratique

D'un point de vue pratique, l'exploration de l'association entre deux séries station-
naires passe traditionnellement par l'étude des corrélations croisées. Ces corrélations
décrivent la force d'association entre les deux séries [63] et indiquent dans quelle me-
sure la série dépendante est mathématiquement reliée à la série indépendante. Plus
ce coecient est grand, plus il est tentant de suggérer que la relation liant les deux
séries est une relation de cause à eet.
La formule des corrélations croisées est la suivante : ∀h ∈ Z,
Cov(Yt , Xt+h )
Corr(Yt , Xt+h ) = p
Var(Yt )Var(Xt+h )
Lors de l'étude de la liaison entre deux séries temporelles, l'observation des t-ratios
est préférée. La formule est celle présentée en 3.5.

Figure 3.1 Extrait de l'article de Hubert et al., 1992. Evolution des t-ratios issus des régressions
retardées" entre le nombre de cas de méningite à la semaine w et les syndromes grippaux à la
semaine w + k , −7 ≤ k ≤ 7. Les lignes horizontales correspondent aux seuils de signicativité du test
de Student bilatère au risque de premier espèce de 5%.
∀h ∈ Z,
β̂h
t-ratio(Yt , Xt+h ) =q
Var(β̂h )
h correspond au décalage temporel de la série dépendante par rapport à la série
indépendante. h peut aussi être interprété comme le délai d'impact entre les deux
séries étudiées. Sous l'hypothèse nulle, le t-ratio suit une Student à T −k −1 degrés de
liberté. Pour T susamment grand, la loi de Student est comparable à la loi normale.
Ainsi, la relation entre Yt et Xt+h est signicative au délai h si le t-ratio associé est
supérieur à 1.96 en valeur absolue.
Suivant la propriété de priorité temporelle, une interprétation causale" peut être
renforcée par l'étude de la forme de la fonction des t-ratios. En eet, la forme de la
fonction des t-ratios en fonction des délais d'impact (positifs et négatifs) peut per-
mettre de déterminer le type de la relation [40, 64]. Si cette fonction présente une
asymétrie par rapport au délai nul, consistante avec un eet antérieur de la cause
putative vers l'eet, la causalité peut être suggérée. D'un autre coté, une fonction des
corrélations croisées manifestant une symétrie par rapport au délai nul indique une
bitemporalité de l'eet et dans ce cas, la présence d'un facteur confondant. La gure
3.1 présente un exemple de fonction de t-ratios avec une asymétrie en faveur d'un
eet antérieur de la cause putative vers l'eet.

66 3.4. Notion de causalité
Première partie
Étude du lien entre les infections

invasives à pneumocoque et deux
facteurs environnementaux.
Prise en compte de la saisonnalité
lors de l'estimation du lien entre deux
séries saisonnières
67
Chapitre 4
Introduction
4.1 Motivations épidémiologiques
Les maladies provoquées par le pneumocoque constituent un problème important de
santé publique dans le monde entier [2]. Les infections invasives communautaires à
pneumocoque (IICP) ont une évolution saisonnière très marquée avec une augmen-
tation en hiver, mais ce phénomène saisonnier n'est pas encore bien expliqué [65].
L'environnement bactérien, incluant l'exposition aux anti-infectieux et la circulation
conjointe des espèces telles que le virus de la grippe a probablement une inuence
sur la dynamique des IICP. Il existe une relation étroite entre les virus grippaux et
certaines bactéries virulentes comme le pneumocoque [18, 19]. Sur un plan clinique
et épidémiologique, de nombreuses études montrent une relation chronologique entre
infection grippale et surinfection pulmonaire et suggèrent fortement une relation de
type causale [2024, 66].
De plus, la dissémination des souches de pneumocoque résistantes aux antibiotiques
rend le traitement de ces infections dicile. La France, l'un des pays les plus consom-
mateurs au monde, a mis en place la campagne visant à réduire l'usage des antibio-
tiques à l'automne 2002 et a introduit la vaccination anti-pneumococcique dès 2003.
Ainsi, l'environnement des IICP a grandement évolué depuis 2002.
A partir des données françaises, la relation entre les indicateurs français des IICP et
deux indicateurs environnementaux, l'exposition aux antibiotiques, d'une part, et la
69
70 4.2. Questionnements méthodologiques
circulation de virus respiratoires, d'autre part, est étudiée entre 2002 et 2009.
4.2 Questionnements méthodologiques

Dans ce domaine de la santé publique, les indicateurs temporels présentent souvent
des variations saisonnières [41, 67], comme par exemple, l'évolution du nombre de cas
de maladies infectieuses telles que la rougeole, les infections à salmonelles, les pneumo-
nies à pneumocoques [42,65,68]. D'autres indicateurs de santé, non infectieux, peuvent
aussi présenter des variations saisonnières, comme l'exposition aux antibiotiques ou la
pollution atmosphérique [13, 69, 70]. Cependant, la présence de ces variations pose un
problème lors de l'étude du lien notamment lorsque les deux séries étudiées partagent
une même saisonnalité. En eet, cette saisonnalité agit comme un facteur de confusion
en créant une fausse association entre ces séries. En 1981, Bowie et Prothero ont étudié
l'association entre le nombre de décès dus aux maladies coronariennes et le nombre
d'oranges importées en Angleterre [63]. Comme les deux séries temporelles présentent
des variations saisonnières communes, ils auraient conclu à tort à une association signi-
cative si la saisonnalité n'avait pas été prise en compte dans l'analyse. En conclusion,
an étudier l'association entre deux séries temporelles, il est nécessaire de prendre en
compte leur saisonnalité soit en la retirant (désaisonnalisation) [41, 52, 56, 63, 64], soit
en la contrôlant directement dans le modèle de régression [7173].
Il existe de nombreuses méthodes de désaisonnalisation, comme discuté au chapitre
3. Thomas et Wallis (1971) ont comparé le modèle de régression sur séries non désai-
sonnalisées tout en incluant des variables saisonnières comme covariables et le mo-
dèle de régression sur séries désaisonnalisées [51]. Ils n'ont considéré que l'ajustement
non paramétrique (présenté au chapitre 3) et concluent que les résultats de ces deux
approches sont similaires quel que soit le modèle utilisé pourvu que l'ajustement sai-
sonnier soit estimé par les MCO. Cependant, ils recommandent l'usage du modèle
de régression sur données non désaisonnalisées incluant des covariables saisonnières
directement dans le modèle.
Dans ce travail, nous ne nous intéressons qu'aux deux autres méthodes d'ajustement
basées sur la régression MCO : le lissage paramétrique avec les fonctions trigonomé-
triques [52, 66, 72] et le lissage semi-paramétrique, avec les splines de régression [71].
D'après Schwartz et al. (1996), l'usage de ces méthodes est équivalent [56]. Cepen-
dant, bien que les splines de régression semblent présenter un meilleur ajustement
local sur les données, un risque de sur-ajustement existe et de ce fait, le lien estimé
pourrait être réduit par rapport à sa vraie valeur, voire même totalement disparaitre.
D'un autre côté, l'utilisation de fonctions trigonométriques présente un risque de sous-
ajustement, et de fait le lien estimé pourrait être augmenté par rapport à sa vraie
valeur. Alors que l'ajustement saisonnier choisi peut aecter l'étude de la relation
entre deux séries [74], l'impact du choix de la méthode d'ajustement, parmi les deux
citées précédemment, sur l'estimation de l'association entre deux séries saisonnières
n'est pas discuté dans la littérature à ma connaissance. Il est certes plus commun de
préférer l'usage des fonctions trigonométriques dans le domaine de la santé, cependant
à ma connaissance, aucune étude ne prouve qu'une de ces méthodes vaut moins bien
que l'autre. Dans le cas particulier des séries à prol épidémique, par exemple, l'ajus-
tement par fonction trigonométrique ne semble pas être adéquat du fait des grandes
variations des épidémies d'une année sur l'autre alors que les splines de régression
améliorent nettement l'ajustement notamment quand le nombre de paramètres est
grand. Aujourd'hui, aucun consensus n'a été publié sur l'existence d'un ajustement
saisonnier optimal.
Dans la pratique, certains auteurs n'ajustent que la série à expliquer [64], d'autres
n'ajustent que la série explicative [40, 52, 66, 75], d'autres, les deux [63, 76]. Cette
dernière stratégie est encore appelée le blanchiment (prewhitening en anglais) par
référence au bruit blanc. De plus certains auteurs préfèrent prendre en compte la
saisonnalité directement dans le modèle, en ajoutant des covariables saisonnières, et
travailler ainsi uniquement sur des séries non désaisonnalisées [7173]. Bien que cer-
taines stratégie semblent être préférées, notamment les deux dernières, aujourd'hui, il
n'existe pas non plus de consensus sur l'existence d'une stratégie optimale.
72 4.3. Objectifs
4.3 Objectifs
L'objectif de ce travail est d'étudier le lien entre les infections invasives communau-
taires à pneumocoque et d'une part, l'exposition aux antibiotiques, et d'autre part, les
syndromes grippaux. An d'estimer ce lien, nous mettons en ÷uvre les deux méthodes
d'ajustement saisonnier citées ci-dessus, la régression linéaire sur une fonction trigo-
nométrique et la régression sur splines cubiques de régression, ainsi que les diérentes
stratégies d'ajustement. Nous testons l'ajustement saisonnier précédent : (Stratégie
1) l'estimation du lien avec l'ajustement de la série explicative uniquement, (Stratégie
2) l'ajustement de la série à expliquer uniquement et (Stratégie 3) l'ajustement des
deux séries. Enn, nous testons le modèle basé sur les séries non désaisonnalisées et
incluant une fonction trigonométrique an de tenir compte de la saisonnalité en même
temps que l'estimation du lien (Stratégie 4).
An de départager les diérentes résultats obtenus et ainsi de pouvoir conclure, nous
présentons une étude de simulations permettant de comparer l'impact du choix de la
méthode de désaisonnalisation et de la stratégie d'ajustement lors de l'estimation du
lien entre deux ou plusieurs séries temporelles saisonnières. Dans cette étude sur don-
nées mensuelles, nous comparons l'utilisation d'une désaisonnalisation très simple par
une fonction trigonométrique de période 12, à une désaisonnalisation plus complexe
par des splines cubiques de régression avec un grand nombre de n÷uds. Bien qu'un
grand nombre de n÷uds conduise à estimer beaucoup de paramètres par rapport au
nombre de données observées, nous avons fait ce choix consciemment an de tester
une méthode de sur-ajustement. Cette étude de simulation nous conduit à préférer
certaines stratégies d'ajustement et ainsi nous permet de répondre à la problématique
épidémiologique initiale.
Chapitre 5
Matériel et Méthodes
5.1 Matériel
La période d'étude est restreinte à la période de juillet 2002 à juin 2009 an de
travailler sur des hivers complets. Ainsi, sept années consécutives, et sept hivers,
sont observées, de juin à juillet de l'année suivante. Comme détaillé au chapitre 2,
l'indicateur mensuel des IICP pour 100 000 habitants est issu des données PMSI
(source ATIH). L'indicateur mensuel de la consommation d'antibiotiques (les familles
des β -lactamines et des macrolides) pour 100 habitants (ATB) provient des données de
remboursement de la CNAMTS et du RSI. Enn, l'indicateur mensuel des infections
virales est le nombre de cas de syndromes grippaux pour 100 habitants (SG) estimé par
le réseau Sentinelles. La gure 5.1 présente l'évolution des trois indicateurs étudiés
qui partagent une même saisonnalité hivernale. Comme discuté dans le chapitre 2,
l'indicateur des IICP a une tendance et l'indicateur des ATB des changements de
niveau moyen.
5.2 Méthodes
5.2.1 Modèle générique d'estimation du lien
Le lien entre deux ou plusieurs séries temporelle peut être estimé par un modèle de
régression linéaire avec erreurs autorégressives comme détaillé au chapitre 3. Ici, la
73
74 5.2. Méthodes
Incidence des antibiotiques et des syndromes grippaux (pour 100 habitants)

Incidence des infections à pneumocoque pour 100 000 habitants
7 7
6 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1
0 0
Juil 2002 Juil 2003 Juil 2004 Juil 2005 Juil 2006 Juil 2007 Juil 2008 Juil 2009
Temps (mois)
Sources: PMSI, CNAMTS, RSI et Sentiweb
Figure 5.1 Incidence de l'indicateur des infections invasives communautaires à pneumocoque (en
noir), de l'indicateur de la consommation d'antibiotiques (en bleu) et de l'indicateur des syndromes
grippaux (en vert) en France de juillet 2002 à juin 2009.
série à expliquer est IICPt pour t= juillet 2002 à juin 2009. D'après l'équation (3.13)
et dans le cas d'une relation entre deux séries temporelles uniquement, le modèle de
régression linéaire avec erreurs autorégressives, s'écrit ainsi :

 IICPt = X̃t0 β̃ + νt = β0 + β1 t + β2 Xt+h + νt
(5.1)
 ν = φ ν + ... + φ ν +
t 1 t−1 p t−p t
avec X̃t0 le vecteur colonne (1, t, Xt+h ), β̃ 0 =(β0 , β1 , β2 ). En notant ν le vecteur des
erreurs autocorrélées (ν1 , ..., νT ), E(ν 0 ν) = σ 2 V , avec V la matrice des autocorréla-
tions dénie au chapitre 3, aux section 3.3.2 et 3.3.3. Enn, (t ){t=1,...,T } ∼ N (0, σ2 )
indépendants et identiquement distribués. ∀t ∈ N, E(νt ) = 0 et Cov(Xt+h , νt ) = 0.
Un terme de tendance (β1 ) est intégré au modèle an de tenir compte de l'augmen-
tation linéaire des IICP.
La série indépendante Xt représente alternativement ATBt et SGt . An de déterminer
la valeur de h identiant le délai d'impact de ATBt ou SGt sur IICPt plusieurs modèles
de régression linéaire comme déni par l'équation 5.1 sont estimés séparément avec h
variant de -3 à 3. h=0 correspond à la régression entre les séries sans décalage, donc
au même mois. k≤0 correspondent aux cas où la relation lie les IICPt aux valeurs
Chapitre 5. Matériel et Méthodes 75
passées de Xt . h≥0 correspondent aux cas où la relation lie les IICPt aux valeurs
futures de Xt . Pour des données mensuelles, nous supposons que les séries explicatives
ne peuvent pas avoir d'impact sur la série à expliquer qu'au plus avec un décalage de
3 mois. La valeur de h conduisant à l'association signicative la plus forte, c'est-à-
dire correspondant au plus grand t-ratio (voir chapitre 3), est retenu pour le modèle
nal. Ces t-ratios sont signicatifs au seuil de 5% si supérieurs, en valeur absolue,
au quantile de la loi de Student à T −2 degrés de liberté, avec T la longueur des
séries observées [40]. Ici, T = 86 et le quantile de la loi de Student vaut 1.96 en valeur
absolue.
Le nombre de paramètres autorégressifs, p, est estimé par une sélection descendante
∗
démarrant avec les 24 premiers paramètres et en utilisant un seuil de signicativité
de 5%.
Les paramètres {φi , i = 1, ..., p} sont estimés par les équations de Yule-Walker. En-
suite, supposant connus ces paramètres, les paramètres β0 et β1 sont estimés par
maximum de vraisemblance. An d'attester de la qualité du modèle, l'indépendance
des résidus est testée par le test de Ljung-Box et la normalité par les tests de Shapiro
et de Kolmogorov détaillés au chapitre 3.
Dans ce modèle générique, la saisonnalité des séries temporelles n'est pas prise en
compte. La section 2.2.2 présente les deux méthodes d'ajustement comparées et la
section 2.2.3 détaille les diérentes stratégies d'ajustement saisonnier.
5.2.2 Méthodes d'ajustement saisonnier

La désaisonnalisation des séries mensuelles saisonnières est envisagé par l'ajustement
à l'aide d'une régression linéaire estimée par les MCO, comme expliqué au chapitre
3, par deux méthodes distinctes.
L'ajustement par une fonction trigonométrique avec une seule fréquence :2 π t/12 pour
t= juillet 2002 à juin 2009. Comme vu au Chapitre 2, l'indicateur des IICP présente
une tendance de type linéaire, alors que l'indicateur des ATB varie par palier entre les
périodes suivantes : juillet 2002 et juin 2005, juillet 2005 et juin 2008, juillet 2008 et
∗
Choix issu d'une étude préalable détaillée en annexes B
76 5.2. Méthodes
juin 2009. Ces caractéristiques doivent être intégrées an de désaisonnaliser les séries.
IICPt = α0 + α1 t + α2 cos(2 π t/12) + α3 sin(2 π t/12) + RIICPTt (5.2)
4
X
0
ATBt = α0j 1{t∈ période j }
+ α20 cos(2 π t/12) + α30 sin(2 π t/12) + RATBTt
j=1
(5.3)
SGt = α000 + α200 cos(2 π t/12) + α300 sin(2 π t/12) + RSGTt (5.4)
RIICPTt , RATBTt et RSGTt correspondent aux résidus des régressions linéaires estimées
par les MCO. Le modèle des IICP inclut un terme de tendance et contient ainsi quatre
paramètres à estimer (α0 à α3 ). Le modèle des ATB conduit à l'estimation de cinq
paramètres. Enn, le modèle d'ajustement des SG ne contient que trois paramètres
00
(α0 , α200 et α300 ), comme l'indicateur des SG ne présente qu'une saisonnalité.
L'ajustement par splines cubiques de régression avec 6 n÷uds par an pour t= janvier
2002 à décembre 2009 [56, 57] :
3
X 7 X
X 6
IICPt = γ0i ti + γkj3 (t − ξkj )3+ + RIICPSt (5.5)
i=0 j=1 k=1
3
X 7 X
X 6
0 i 0
ATBt = γ0i t + γkj3 (t − ξkj )3+ + RATBSt (5.6)
i=0 j=1 k=1
3
X 7 X
X 6
00 i 00
SGt = γ0i t + γkj3 (t − ξkj )3+ + RSGSt (5.7)
i=0 j=1 k=1
ξkj le k ième n÷ud de la j ième des 7 années (comptabilisées de juillet à juin) de la
période d'étude. (.)+ désigne la fonction suivante : u+ = u si u ≥ 0 et u+ = 0 si
u≤0 comme décrit dans . RIICPSt , RATBSt et RSGSt correspondent aux résidus des
régressions linéaires estimées par les MCO.
L'ajustement par splines de régression prend en compte la tendance des IICP ainsi que
les changements de niveau moyen des ATB. Il n'est donc pas nécessaire d'introduire
davantage de termes.
Le nombre de n÷uds de la spline a été déterminé par une analyse détaillée en annexes
B, comme étant le nombre de n÷uds réduisant l'AIC dans la grande majorité des cas.
Chapitre 5. Matériel et Méthodes 77
Ainsi, cette méthode conduit à l'estimation de 4+6×7 = 46 paramètres par modèle
d'ajustement.
Les séries résiduelles, ou séries désaisonnalisées obtenues RIICPTt , RATBTt et RSGTt ,

RIICPSt , RATBSt et RSGSt sont également centrées et sans tendance.
5.2.3 Stratégies d'ajustement

Huit stratégies d'ajustement basées sur le modèle de régression avec erreurs autocor-
rélées présenté en 2.2.1 sont envisagées et listées dans le tableau 5.1. La stratégie dans
laquelle la saisonnalité n'est pas prise en compte (Stratégie 0) est conservée dans cette
étude bien qu'elle ne soit pas recommandée, pour avoir une référence. Les stratégies
basées sur un ajustement par une fonction trigonométrique sont symbolisées par la
lettre T, celles basées sur l'ajustement par splines de régression par la lettre S. Aucune
stratégie basée à la fois sur un ajustement par fonction trigonométrique et par splines
de régression n'est étudié. Nous considérons six désaisonnalisations diérées, i.e. an-
térieures à l'estimation du lien, avec l'ajustement de la série à expliquer uniquement
(S1 et T1), l'ajustement de la série explicative uniquement (S2 et T2), l'ajustement
des deux séries (S3 et T3). Une huitième stratégie (T4) dans laquelle la saisonnalité
est directement prise en compte dans le modèle en intégrant une fonction trigonomé-
trique comme covariable et dans lequel les séries sont non désaisonnalisées.
Au nal, ces stratégies mesurent une quantité β2 qui semble être diérente, cepen-
dant l'interprétation de ce paramètre est identique : l'estimation du lien entre les
indicateurs des IICPt et de Xt après avoir ajuster sur la saisonnalité de ces deux
indicateurs.
5.3 Logiciels
r
Les analyses statistiques sont réalisées à l'aide du logiciel SAS version 9.3 [77] avec
notamment les procédures PROC AUTOREG et PROC TRANSREG, les graphiques
r
à l'aide du logiciel R version 3.1.0.
78 5.3. Logiciels
Table 5.1 Stratégies d'ajustement saisonnier utilisés lors de l'estimation du lien entre l'indicateur
des infections invasives à pneumocoque pris au mois t et la série Xt+h qui représente alternativement
l'indicateur de la consommation d'antibiotiques et l'indicateur des syndromes grippaux.
Méthode d'ajustement Stratégie Modèle de régression

Aucune 0 IICPt = β0 + β1 t + β2 Xt+h + νt
Splines S1 RIICPSt = β0 + β2 Xt+h + νt

S
de régresion S2 IICPt = β0 + β1 t + β2 RXt+h + νt
S3 RIICPSt = β0 + β2 RXt+hS
+ νt
Fonctions T1 RIICPTt = β0 + β2 Xt+h + νt

T
trigonométriques T2 IICPt = β0 + β1 t + β2 RXt+h + νt
T T
T3 RIICPt = β0 + β2 RXt+h + νt
T4 IICPt = β0 + β1 t + β2 Xt+h + α2 cos(2 π t/12) + α3 sin(2 π t/12)
Xt fait référence à ATBTt et à SGTt . νt ∼ AR(p) comme déni par l'équation 5.1
h est un entier compris entre -3 et 3 et correspond au décalage temporel.
RIICPSt et RXtS résidus après désaisonnalistaion par splines de régression
RIICPTt et RXtT résidus après désaisonnalistaion par une fonction trigonométrique
Chapitre 6
Résultats
6.1 Identication du délai d'impact

La première étape de l'étude d'une association temporelle est d'identier le délai d'im-
pact, s'il existe, de la série explicative sur la série à expliquer. Pour cela, les t-ratios
sont calculés pour les huit stratégies listées dans le tableau 5.1 avec h=-3 à 3.
Association entre IICP et ATB

Les résultats de l'estimation du lien entre IICPt et ATBt+h sont représentés Figure
6.1 par les courbes des t-ratios en fonction du délai h. Seule la stratégie S1 n'identi-
e aucune association signicative au seuil 5%. La stratégie 0 présente deux t-ratios
signicatif, en h=0 et h=-1. Les valeurs de t-ratios sont proches, mais la plus grande
est prise en h=-1. Ce résultat est retrouvé par la stratégie T1. Les stratégies S2 et
S3 s'accordent sur le décalage lié à la plus grande valeur des t-ratios, en h=-2. Ces
valeurs sont négatives. La seconde plus grande valeur associée au délai h = 0 est quant
à elle positive. Enn, les stratégies T2, T3 et T4 s'accordent entre-elles mais livrent
un message confus. La plus grande valeur est atteinte en pour h=-2 et h=0.
Association entre IICP et SG

Les résultats de l'estimation du lien entre IICPt et SGt+h sont représentés Figure 6.2
par les courbes des t-ratios en fonction du délai h. La stratégie 0 conduit à l'estimation
79
80 6.2. Vérication de la priorité temporelle
de deux liens signicativement diérentes de 0, pour les décalages h=0 et h=-1. Les
stratégies S1 et S2 semblent indiquer une absence de lien entre IICP et SG, alors
que la stratégie S3 identie un lien signicatif au décalage h=0. Les stratégies T1 à
T4 s'accordent à montrer que les décalages h=0 et h=-1 sont associés aux valeur de
t-ratio les plus grandes.
a b
10 15 S1
0
10 S2
5 S3
5
0 0
−3 −2 −1 1 2 3 −3 −2 −1 −5 1 2 3
−5
−10
−10 −15
h h
10 T1
T2
5 T3
T4
0
−3 −2 −1 1 2 3
−5
−10
Figure 6.1 T-ratios estimés à partir de la régression de IICPt sur ATBt+h suivant la stratégie
d'ajustement associée : 0 quand la saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série
à expliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand
la série explicative est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2)
quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4
quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonométrique comme
covariable.
6.2 Vérication de la priorité temporelle

La plupart des stratégies semblent indiquer une relation de type causal". En eet,
les courbes présentent une asymétrie par rapport à l'axe des ordonnées en faveur d'un
eet antérieur des ATB sur les IICP. Seule la stratégie S1 semblent ne pas conrmer
cette hypothèse.
Chapitre 6. Résultats 81

Le graphique des t-ratios en fonction du délai h entre IICPt et SGt associé aux straté-
gies T2, T3, T4 et 0 semblent montrer une asymétrie par rapport à l'axe des ordonnées,
suggérant une relation de type causal". Ceci n'est pas vérié par les stratégies basées
sur les splines de régression qui, elles, ne relèvent aucune association signicative entre
ces deux indicateurs ou une seule au décalage h = 0.
a b S1
S2
10 5 S3
0
5
0 0
−3 −2 −1 1 2 3 −3 −2 −1 1 2 3
−5
−10 −5
h h
c
T1
10 T2
T3
5 T4
−3 −2 −1 1 2 3
−5
−10
Figure 6.2 T-ratios estimés à partir de la régression de IICPt sur SGt+h suivant la stratégie
d'ajustement associée : 0 quand la saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série
à expliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand
la série explicative est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2)
quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4
quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonométrique comme
covariable.
6.3 Estimation de l'association

D'après l'étude des t-ratios, trois variables décalées sont incluses dans le modèle de
régression, les variables ATBt , ATBt−1 et ATBt−2 . Seuls les coecients signicatifs
sont conservés dans le modèle nal. Les principaux résultats sont présentés dans le
tableau 6.1. Comme vu précédemment, la stratégie S1 ne montre pas d'association
signicative entre les IICP et ATB au seuil 5%. Les stratégies S2 et S3 s'accordent sur
82 6.3. Estimation de l'association
l'existence d'un lien signicatif (p-values ≤ 0.01) et négatif avec des valeurs s'échelon-
nant entre -0.15 et -0.07 pour le décalage h=-1 et entre -0.4 et -0.27 pour le décalage
h=-2. La stratégie S3 comporte le plus grand nombre de paramètres autorégressifs.
D'un autre côté, les stratégies T1 à T4 s'accordent sur l'existence d'un lien signicatif
(p-values ≤ 0.0001) et positif avec des valeurs proches variant de 0.26 à 0.30 pour le
décalage nul (h=0), variant de 0.20 à 0.24 pour le décalage h=-1. Le décalage h=-2
n'apparait plus signicatif dans les modèles naux correspondant aux stratégies T1 à
T4.
Table 6.1 Estimation du lien entre l'incidence des infections invasives à pneumocoque pour 100
000 habitantes et l'incidences de la consommation d'antibiotiques pour 100 habitants en France entre
juillet 2002 et juin 2009
Stratégies d'estimation
Estimation du lien entre Yt et Xt 0 S1 S2 S3 T1 T2 T3 T4
Décalage h = 0
Coecient 0.29 - - - 0.26 0.29 0.30 0.27
Écart-type 0.03 - - - 0.03 0.03 0.03 0.03
p-value **** - - - **** **** **** ****
Décalage h = -1
Coecient 0.24 - -0.15 -0.07 0.20 0.23 0.24 0.22
Écart-type 0.03 - 0.05 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
p-value **** - 0.004 0.009 **** **** **** ****
Décalage h = -2 -
Coecient - - -0.40 -0.27 - - - -
Écart-type - - 0.05 0.03 - - - -
p-value - - **** **** - - - -
Nombre de coef det† 4 - 4 4 3 4 3 6

∗
Nombre de coef AR 4 - 3 9 4 6 3 4
AIC -105 - -33 -376 -96 -103 -109 -105
**** = ≤ 0.0001
† : Nombre de coecients de la partie déterministe
∗
: Nombre de coecients de la partie stochastique

D'après l'étude des t-ratios, deux variables décalées sont incluses dans le modèle de
régression, les variables SGt et SGt−1 . Seuls les coecients signicatifs sont conservés
Chapitre 6. Résultats 83
dans le modèle nal. Le tableau 6.2 présente les diérentes valeurs des estimations de
lien ainsi que leur écart-types. Ces résultats sont ceux lus sur les courbes des t-ratios
présentées gure 6.2. Les stratégies S1 et S2 ne présentent pas de lien signicatifs entre
IICP et SG. La stratégie S3 n'identie qu'une seule estimation signicative pour h=0.
Les estimations basées sur l'ajustement par fonctions trigonométriques, T1 à T4,
présentent des estimations proches et signicatives pour les décalages h=0 et h=-
1. A nouveau, la stratégie S3 comporte là encore un grand nombre de paramètres
autorégressifs.
Table 6.2 Estimation de l'association entre l'incidence des infections invasives communautaires à
pneumocoque pour 100 000 habitants et l'incidence des syndromes grippaux pour 100 habitants en
France entre juillet 2002 et juin 2009.
Stratégies d'estimation
Estimation du lien entre Yt et Xt 0 S1 S2 S3 T1 T2 T3 T4
Décalage h = 0
Coecient 0.14 - - 0.07 0.13 0.11 0.11 0.13
Écart-type 0.03 - - 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
p-value **** - - 0.03 **** *** *** ****
Décalage h = -1
Coecient 0.11 - - - 0.09 0.11 0.10 0.09
Écart-type 0.03 - - - 0.03 0.03 0.03 0.03
p-value *** - - - *** *** 0.0014 ***
Nombre de coef det† 4 - - 2 4 4 3 6

∗
Nombre de coef AR 6 - - 22 4 5 4 4
AIC -70 - - -136 -75 -58 -64 -74
σˆ2 0.14 - - 0.009 0.14 0.14 0.14 0.14

**** = ≤ 0.0001, *** = ≤ 0.001
† : Nombre de coecients de la partie déterministe du modèle de régression
∗
: Nombre de coecients de la partie stochastique du modèle de régression
6.4 Motivation des simulations

L'étude du lien entre IICP et ATB conduit à des résultats diérents suivant les dif-
férentes stratégies utilisées. En eet, alors qu'une stratégie semble indiquer l'absence
de lien, les autres stratégies conduisent à une conclusion inverse. D'un autre côté, les
84 6.4. Motivation des simulations
stratégies basées sur l'ajustement par fonction trigonométrique semblent montrer une
association positive entre l'indicateur des IICP et celui de ATB alors que les stratégies
basées sur l'ajustement par splines de régression présentent une association négative
entre ces deux indicateurs. A ce stade, tout conclusion concernant l'association entre
ces indicateurs nécessite de faire un choix sur la méthode d'ajustement saisonnier. Il
en est de même pour l'étude de l'association entre les indicateurs des IICP et des SG.
An de nous donner les moyens de choisir la méthode d'ajustement saisonnier, nous
avons réalisé une étude de simulations. Cette étude a pour but d'étudier l'impact des
diérentes méthodes de désaisonnalisation et des stratégies d'ajustement, an d'identi-
er la ou les méthodes à favoriser et ainsi de permettre de répondre à la problématique
posée.
Chapitre 7
Étude de simulations
7.1 Objectifs
L'objectif de cette étude de simulations est de quantier l'impact du choix de l'ajus-
tement saisonnier sur l'estimation du lien entre deux séries saisonnières et d'identier
l'approche optimale. Les deux méthodes d'ajustement comparées sont l'ajustement
par fonctions trigonométriques et l'ajustement par splines de régression. Les splines
de régression ne comportant qu'un faible nombre de n÷uds par année ajustent les
séries de la même façon que les fonctions trigonométriques. En revanche, les splines
de régression comportant un grand nombre de n÷uds (par exemple 6) ajustent net-
tement mieux en terme d'AIC les séries saisonnières. Ainsi, les splines de régression
utilisées ici comportent 6 n÷uds par an.
L'objectif secondaire est d'identier la stratégie d'ajustement menant à une estimation
optimale du lien. Les stratégies sont les suivantes : (Stratégie 1) ajuster la série dépen-
dante uniquement, (Stratégie 2) ajuster la série indépendante uniquement et (Stratégie
3) ajuster les deux séries (également appelé blanchiment ou prewhitening"). Ces trois
stratégies sont appliquées avec les deux méthodes d'ajustement citées précédemment.
Enn, une dernière stratégie est comparée aux autres, (Stratégie 4) la régression de
la série dépendante sur la série indépendante et sur une fonction trigonométrique.
Nous avons réalisé une étude de simulations an de comparer à la fois les méthodes
et les stratégies d'ajustement basée sur les trois points suivants :
85
86 7.2. Matériel et Méthodes
1. Leur capacité à estimer le lien simulé entre deux séries saisonnières mensuelles.
2. Leur capacité à identier le vrai délai d'impact (aussi appelé décalage) de la série
indépendante sur la série dépendante. L'inuence d'une série sur une autre peut ne
pas être immédiat et donc avoir un délai temporel d'impact. An d'étudier le lien
entre deux séries temporelles, les t-ratios, rapport du lien estimé sur son écart-type,
sont utilisées an d'identier ce délai [64]. La plus grande valeur des corrélations croi-
sées correspond au délai d'impact.
3. La propriété d'ordre temporel. Lors de l'étude d'une association entre deux indica-
teurs temporels, une interprétation de type causal peut être renforcée par l'étude de
la priorité temporelle [60] dénie dans le chapitre 3. En eet, si la cause putative est
présente avant l'eet, alors, c'est une preuve supplémentaire de lien de causalité entre
les deux phénomènes étudiés [52, 60, 76].
7.2 Matériel et Méthodes

7.2.1 Simulation des données
An de comparer les méthodes ainsi que les stratégies d'ajustement saisonnier, nous
avons simulé des couples de séries temporelles mensuelles suivant diérents scénarios
et autres paramètres de simulations. Pour cela, nous avons développé une méthode
originale de simulation des séries saisonnières. Pour simplier cette étude de simu-
lations, les séries temporelles ne présentent pas de tendance, ni de changement de
niveau moyen.
7.2.1.1 Modèle de simulation
Soit T la longueur des séries temporelles, T = 12 × n, avec n le nombre d'années
simulées. Soient (Yt ){t=1,...,T } la série à expliquer (ou dépendante), (Xt ){t=1,...,T } la
série explicative (ou indépendante). (Yt ){t=1,...,T } est simulé sous l'hypothèse d'une
inuence linéaire de (Xt ){t=1,...,T } retardée d'un mois selon l'équation suivante [78] :
Yt = β0 + β1 Xt−1 + Zt (7.1)
Chapitre 7. Étude de simulations 87
où Xt et Zt sont deux séries temporelles saisonnières dont la méthode de simulation
est détaillée dans la suite. Zt est une série non-observable qui représente ce que serait
Yt en l'absence de Xt . Zt apporte donc une saisonnalité propre à Yt indépendante de
celle de Xt . Ainsi en l'absence de lien entre Yt et Xt (β1 = 0), Yt reste bien une série
saisonnière de saisonnalité celle de Zt uniquement. β0 est une constante choisie telle
que (Yt ){t=1,...,T } reste positive, et β1 est le paramètre d'intérêt.
7.2.1.2 Simulation des séries saisonnières mensuelles
La surveillance en épidémiologie amène à observer un grand nombre d'indicateurs
d'évènements de santé publique communautaire. Ces indicateurs, souvent construits
à partir de données collectées par des systèmes de surveillance, sont positifs, car issus
d'un processus de comptage. Ils présentent souvent un cycle annuel facilement iden-
tiable sur le graphique portant en abscisses le temps et en ordonnées la valeur de
l'indicateur. Ce cycle annuel saisonnier, constant dans le temps, consiste en un pic
suivi d'un creux généralement espacés de six mois. Le comportement de l'indicateur
de santé entre deux creux successifs, appelé ici motif saisonnier, constitue une ca-
ractéristique de la saisonnalité de l'indicateur.
Trois motifs diérents ont été recensés : le motif linéaire, comportant une augmenta-
tion presque linéaire suivie d'une décroissance presque linéaire, c'est le cas des infec-
tions communautaires à pneumocoques [41, 63] ; le motif cycloïdal, évolution similaire
à la trajectoire d'un point sur une roue de vélo, c'est le cas de l'indicateur de la
consommation communautaire d'antibiotiques [13, 69] ; et enn, le motif épidémique,
correspondant à une succession de très faibles valeurs soudainement suivies par deux
ou trois très grandes valeurs (on parle aussi dans ce cas d'évolution exponentielle),
c'est le cas de l'indicateur des syndromes grippaux communautaires [38, 79]. Alors
que les deux premiers motifs présentent une grande similarité dans leur régularité,
les pics et les creux interviennent environ aux mêmes mois d'une année sur l'autre,
le motif épidémique présente un prol nettement moins régulier. Dans la suite, nous
distinguons le cas épidémique des deux autres.
La gure 1.1 présente trois indicateurs de santé publique ayant chacun l'un de ces
motifs saisonniers. L'évolution de l'incidence des IICP présente un motif linéaire,

l'évolution de l'incidence des ATB a un motif cycloïdal et l'évolution de l'incidence
des SG a un motif épidémique. Ces trois indicateurs partage une même saisonnalité
hivernale, à savoir une augmentation en hiver.
Ainsi, chaque série temporelle saisonnière est simulée à partir de trois caractéris-
tiques : le motif saisonnier (linéaire, cycloïdal ou épidémique), le minimum (Min), et
l'étendue globale (R). La première caractéristique dénit l'évolution du cycle annuel
de la série, les deux suivantes, l'éventail des valeurs possibles de la série suivant un
schéma conçu pour ces simulations et expliqué ci-dessous. Dans le cas du motif épi-
démique, la durée de l'épidémie peut varier entre 2 et 3 mois, le début de l'épidémie
peut également uctuer sur une période de 3 mois, et enn, le seuil épidémique au-
delà duquel la série entre dans la période épidémique est xé arbitrairement à Min
+R/10.
Soient T la longueur des séries temporelles et (Wt ){t=1,...,T } une série saisonnière dénie
par ces trois caractéristiques. Wt est simulée suivant le modèle additif suivant :
12
X
Wt = Sit + Ut (7.2)
i=1

 S
i si t≡i mod [12] avec Si ∼ Unif[ai , bi ]
Sit =
 0 sinon
∗
Ut = φ∗1 Ut−1 + φ∗2 Ut−2 + et − θ12 et−12
avec t ∼ N (0, σ 2 ) indépendants et identiquement distribués.

P12
La partie saisonnière de Wt , i=1 Sit , est une variable aléatoire dont les valeurs sont
tirées d'une loi uniforme Si si t correspond au mois i. Les supports [ai , bi ] des lois
uniformes Si pour i = 1, ..., 12 sont dénis par les bornes des segments présentés
gure 7.1. Les bornes inférieures de ces segments correspondent aux ai , les bornes
supérieures correspondent aux bi . Ces bornes ont été dénies arbitrairement à partir
de données réelles (Partie détaillée en annexes B).
La partie stationnaire, Ut , est un processus stationnaire dont les paramètres sont xés
suivant le motif saisonnier de la série et listés dans le tableau 7.1. Ce processus permet
d'ajouter à la série saisonnière Wt de l'autocorrélation de court terme avec les deux
premiers paramètres autorégressifs φ∗1 et φ∗2 , ainsi que de l'autocorrélation à plus long
∗
terme avec le paramètre θ12 . (et ) est un processus bruit blanc gaussien dont la variance
est σe .
Ainsi, les séries saisonnières sont simulées d'une part, à partir d'un tirage uniforme sur
l'un des intervalles déni sur le schéma 7.1, suivant le motif saisonnier choisi, la valeur
du minimum, la valeur de l'étendue gobale et en fonction du mois considéré, et d'autre
part, à partir d'un processus stationnaire qui permet d'ajouter de l'autocorrélation à
court terme.
Table 7.1 Valeurs des paramètres du processus stationnaire.

Motif saisonnier Paramètres Exemple de série
φ∗1 φ∗2 ∗
θ12 σe
Linéaire -0.2 0.1 -0.8 R/20 IICP
Cycloïdal 0.5 0 0.4 R/20 ATB
Épidémique 0.3 -0.3 0 R/20 SG
Un exemple de simulation de séries saisonnières est présenté gure 7.2 pour chaque
type de motif saisonnier. La saisonnalité de ces séries est conrmée par l'étude de
leur fonction d'autocorrélation (forme sinusoïdale amortie) et leur analyse spectrale
(périodogramme avec un pic à la fréquence 12). La série de motif épidémique présente
des pics de diérentes amplitude, le mois de début d'épidémie varie également. Les
deux autres séries ont un motif plus rigide autorisant une certaine uctuation.
7.2.1.3 Paramètres de simulation

Dans cette étude, quatre paramètres de simulations sont considérés : le motif sai-
sonnier de Xt , le couple de valeurs (M inX , RX ), la variance de l'erreur du modèle
comparée à celle de Xt (σZ2 /σX

2
) et la valeur du paramètre d'intérêt (β1 ). Les dié-
rentes valeurs de ces paramètres sont listées dans les tableaux 7.2 et 7.3 suivant le
motif de Xt et conduisent à un total de 84 jeux de paramètres.
Les caractéristiques de Zt sont contraintes par les caractéristiques de Xt . Le motif
saisonnier de Zt est choisi suivant le tableau 7.4. Quatre scénarios sont considérés,
dans le scénario 1, Xt a un motif linéaire et Zt un motif cycloïdal ; dans le scénario

Figure 7.1 Séquence de segments déterminant le support [ai , bi ] des lois uniformes Si pour
i = 1, ..., 12. Les bornes inférieures de ces segments correspondent aux ai , les bornes supérieures
correspondent aux bi . A. Motif linéaire, B. Motif cycloïdal, C. Motif épidémique. Pour ce dernier
cas, il s'agit d'un exemple de deux années consécutives.
60
50
40
Valeurs
30
20
10
Jan 1 Jan 2 Jan 3 Jan 4 Jan 5 Jan 6
Temps (mois)
Figure 7.2 Exemple de simulation de séries temporelles saisonnière avec un motif linéaire (en
bleu), un motif cycloïdal (en rouge) et un motif épidémique (en vert). Pour toutes ces séries, T= 72,
Min = 0 and R = 50.
2, l'inverse ; dans les scénarios 3 et 4, Xt a un motif épidémique et Zt un motif res-

pectivement linéaire et cycloïdal. Dans chacun de ces cas, la valeur du minimum de Zt
(M inZ ) est égal à celui de Xt (M inX ). L'étendue globale de Zt (RZ ) est déterminée
2 2
par celle de Xt (RX ) et par le ratio des variances (σZ /σX ). Le ratio de variances
prend les valeurs 0.5, 1 and 1.5, ainsi pour satisfaire cette contrainte, l'étendue de Zt
est respectivement xée comme suit : RZ = RX − RX /4, RZ = RX , RZ = RX + RX /4.
Dans cette étude, l'impact de la longueur des séries n'est pas étudiée ; T, la longueur
des séries ne varie pas. Ainsi dans la suite, nous parlerons uniquement des quatre
autres paramètres de simulation.
Table 7.2 Paramètres de simulation des séries à motif linéaire ou cycloïdal.

Paramètres Valeurs Nombre de valeurs
T 144 (12 ans) 1
Motif saisonnier de Xt linéaire ou cycloïdal 2
(M inX , RX ) (0, 50), (30, 120), (60, 270) 3
σZ2 /σX
2
0.5, 1, 1.5 3
β1 0, 0.2, 0.6, 1 4
Jeux de paramètres 1×2×3×3×4 72
Yt , simulé à partir du modèle décrit en 7.1, montre une saisonnalité de période 12

Table 7.3 Paramètres de simulation à motif épidémique.

Paramètres Valeurs Nombre de valeurs
T 144 (12 ans) 1
Motif saisonnier de Xt épidémique 1
(M inX , RX ) (0, 100) 1
σZ2 /σX
2
0.5, 1, 1.5 3
β1 0, 0.2, 0.6, 1 4
Jeux de paramètres 1×1×1×3×4 12
Table 7.4 Motifs saisonniers de Zt

Scénario
Séries temporelles 1 2 3 4
Xt Linéaire Cycloïdal Épidémique Épidémique
Zt Cycloïdal Linéaire Linéaire Cycloïdal
avec un motif linéaire ou cycloïdal en fonction du scénario considéré et de la valeur
du paramètre β1 (gure 7.3). Dans le cas des scénarios 1 et 2, pour les faibles valeurs
de β1 , Yt a le même motif saisonnier que Zt , alors que pour les grandes valeurs de β1
(β1 ≥ 0.6), Yt a le même motif saisonnier que Xt . Dans le cas des scénarios 3 et 4, Yt
a le même motif saisonnier que Zt avec un pic qui s'accentue avec l'augmentation du
paramètre β1 .
7.2.2 Méthodes d'ajustement saisonnier
Comme vu au chapitre précédent, la désaisonnalisation des séries mensuelles saison-
nières est envisagé par l'ajustement à l'aide d'une régression linéaire estimée par les
MCO par deux méthodes distinctes.
1. L'ajustement par une fonction trigonométrique avec une seule fréquence :2 π t/12
pour t = 1, ...144.
Yt = α0 + α1 cos(2 π t/12) + α2 sin(2 π t/12) + RYtT
Xt = α00 + α10 cos(2 π t/12) + α20 sin(2 π t/12) + RXtT

1 2
100 100
values
50 50
0 0
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6
3 4 Time (Month)
200 200
150 150
100 100
50 50
0 0
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6
Figure 7.3 Exemples de simulation de Xt (courbe bleu) et Yt associé à ce Xt pour diérentes

valeurs de β1 (0.2 (courbe noire), 0.6 (courbe verte), 1 (courbe rouge)) (1) dans le scénario 1, (2)
dans le scénario 2, (3) dans le scénario 3, (4) dans le scénario 4. Les séries Xt et Zt sont simulées
2 2
avec les paramètres suivants : σZ /σX = 0.5, MinX = 0 et RX = 50 pour les scénarios 1 et 2, RX =
100 pour les scénarios 3 et 4.
RYTt et RXTt correspondent aux résidus des régressions linéaires estimées par les MCO.
Ce modèle d'ajustement conduit à l'estimation de trois paramètres.
2. L'ajustement par splines cubiques de régression avec 6 n÷uds par an pour t =

1, ...144.
3
X n X
X 6
Yt = i
γ0i t + γkj3 (t − ξkj )3+ + RYSt
i=0 j=1 k=1
3
X n X
X 6
0 i 0

Langue

Va2 Vibet Marie-Anne 19122014

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Va2 Vibet Marie-Anne 19122014

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

UNIVERSITÉ PARIS-SUD XI

ÉCOLE DOCTORALE 420

LABORATOIRE : Unité PhEMI, Institut Pasteur / U657, Inserm / EA 4499,

Usage des anti-infectieux et infections

Président M. Jean Bouyer, Directeur de recherche, Inserm, le Kremlin Bicêtre

À Laurence Watier. Pour ton encadrement, ta disponibilité et tes conseils. Pour ce

une thèse. Pour ces trois très belles premières années.

À Mme Catherine Huber Carol et M. Pascal Astagneau. Vous me faîtes l'honneur

d'être rapporteurs de ma thèse. Je remercie également M. Daniel Levy-Bruhl et M.

Jean Bouyer d'avoir accepté de participer à mon jury de thèse.

de m'avoir toujours poussée à me former.

À Pascale Tubert qui a bien contribué à ma rédaction d'article et de thèse quand

le besoin s'en est fait ressentir.

route et au plaisir de vous revoir.

agréables pauses-café. A Loïc et Stéphane, pour leur gentillesse.

À l'ensemble de l'équipe EA 4275, mon équipe nantaise d'adoption. A Véronique

et Jean-Benoit, à qui je dois beaucoup et notamment d'avoir accepté de m'accueillir

Sans oublier l'équipe des pauses-café.

À l'ensemble de l'équipe du PIMESP, deuxième équipe nantaise qui m'a hébergée"

déjà au temps passé depuis mon départ.

Galette-Saucisses, à Valentin Patiléa pour son inlassable soutien, aux personnels de

la bibliothèque qui m'ont transmis un bon nombre d'articles scientiques pendant ma

thèse, à tous ceux que j'ai eu le plaisir de revoir ou de rencontrer.

Table des gures xiii

Liste des tableaux xix

1.2 Les analyses statistiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.4 Plan général . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2 Construction des indicateurs de santé publique 15

2.1.1 Mise en place d'un système de surveillance . . . . . . . . . . . 16

2.1.2 Qualités d'un système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . 17

2.2 Indicateurs des infections invasives communautaires à pneumocoque . 18

2.2.1 Historique du PMSI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2.2.2 Dénitions du système de recueil . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2.2.3 Qualités du système de recueil . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.3 Indicateur de l'exposition aux anti-infectieux . . . . . . . . . . . . . . 24

2.3.1 Dénitions du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . 25

2.3.2 Qualités du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . . 26

2.4 Indicateur des infections virales respiratoires . . . . . . . . . . . . . . 29

2.4.1 Dénition du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . 29

3.1.1 Notions de base des séries temporelles . . . . . . . . . . . . . . 34

3.1.2 Régression entre plusieurs séries temporelles . . . . . . . . . . 34

3.2 Étude d'une série temporelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

3.2.1 Processus stationnaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

3.2.1.1 Processus stochastique . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

3.2.1.2 Processus stationnaire . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.2.1.3 Processus ergodique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

3.2.1.4 Autocovariances et autocorrélations . . . . . . . . . . 39

3.2.1.5 Analyse spectrale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

3.2.1.6 Estimation empirique des moments pour les processus

3.2.1.7 Exemples de processus stationnaires et ergodiques . . 45

3.2.2 Processus non stationnaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

3.2.2.1 Détection de la non stationnarité . . . . . . . . . . . 50

3.3 Étude du lien entre deux ou plusieurs séries temporelles . . . . . . . . 54

3.3.1 Les moindres carrés ordinaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

3.3.1.1 Modèle de régression linéaire . . . . . . . . . . . . . 54

3.3.1.3 Validité du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

3.3.1.4 Erreur d'hypothèse : présence d'autocorrélation rési-

3.3.2 Les moindres carrés généralisés . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

3.3.2.1 Modèle de régression linéaire . . . . . . . . . . . . . 59

3.3.2.3 Validité du modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

3.3.3 La régression linéaire avec erreurs autorégressives . . . . . . . 61

3.3.3.1 Modèle de régression linéaire . . . . . . . . . . . . . 61

À l'ensemble de l'équipe du PIMESP, deuxième équipe nantaise qui m'a hébergée"

la bibliothèque qui m'ont transmis un bon nombre d'articles scientiques pendant ma

Table des gures xiii

2.2.2 Dénitions du système de recueil . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2.3.1 Dénitions du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . 25

2.4.1 Dénition du système de surveillance . . . . . . . . . . . . . . 29

6.2 Vérication de la priorité temporelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

7.3.1.2 Identication du délai d'impact et vérication de la

7.3.2.2 Identication du délai d'impact et vérication de la

10.2.3 Comparaison avec la méthode de Sering . . . . . . . . . . . . 127

12.2.1.3 Simulation d'une série hebdomadaire à prol épidémique135

12.2.2.3 Comparaison avec la méthode de Sering . . . . . . . 144