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La Revue de médecine interne 37 (2016) 117–126

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Les thrombopénies constitutionnelles : démarche diagnostique


Diagnosis of inherited thrombocytopenia
V. Baccini a,∗,b , M.C. Alessi a,b
a
Laboratoire d’hématologie, hôpital Nord, CHU de Marseille, chemin des Bourrelly, 13015 Marseille, France
b
Centre de référence des pathologies plaquettaires (CRPP), CHU Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Les thrombopénies constitutionnelles sont des entités rares et hétérogènes mais certainement sous-
Disponible sur Internet le 23 novembre diagnostiquées car souvent étiquetées thrombopénies auto-immunes. Une vingtaine de gènes ont été
2015 décrits comme responsables de ces thrombopénies. Leur diagnostic précis est nécessaire car elles n’ont
pas toutes le même pronostic, certaines pouvant notamment se compliquer d’hémopathies. Dans un
Mots clés : premier temps, il est important de réunir un faisceau d’arguments orientant vers l’origine constitu-
Thrombopénie tionnelle : l’existence dès l’enfance de la thrombopénie et d’autres cas dans la famille constitue un
Volume plaquettaire moyen
argument fort. La deuxième difficulté est d’orienter l’étude génétique permettant de poser un dia-
Manifestations extra-hématologiques
Mégacaryocyte
gnostic précis. Les variants à l’origine de ces thrombopénies agissent à des phases distinctes de la
Mutation mégacaryocytopoïèse et entraînent des thrombopénies aux caractéristiques différentes. L’existence de
signes extra-hématologiques, l’évaluation précise de la taille plaquettaire ainsi qu’une étude cytologique
des mégacaryocytes médullaires quand elle est possible peuvent permettre une première orientation.
Nous proposons une démarche diagnostique prenant en considération la présence de signes extra-
hématologiques, le mode de transmission, des études plaquettaires à la fois cytologiques, fonctionnelles
et moléculaires et l’aspect des mégacaryocytes médullaires afin d’orienter au mieux l’étude génétique.
En dépit de cette démarche, un certain nombre de thrombopénies constitutionnelles demeurent encore
inexpliquées et devraient bénéficier dans les années à venir des progrès des techniques de séquençage
de nouvelle génération.
© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Inherited thrombocytopenias are rare, heterogenous and probably under-diagnosed because often
Thrombocytopenia classified as autoimmune thrombocytopenia. About 20 genes were described responsible for these throm-
Mean platelet volume bocytopenias. Precise diagnosis is necessary because the prognosis is different and some of them can
Extra-hematological manifestations evolve into hemopathies. First of all, it is important to gather a body of evidence to orientate towards
Megakaryocyte
an inherited cause: presence of the thrombocytopenia since childhood and of other family cases is
Mutation
a strong argument. Secondly, it is difficult to target the genetic investigations that settle the precise
diagnosis. Genetic variants responsible for inherited thrombocytopenias affect different stage during
megakaryocytopoiesis and cause thrombocytopenias with distinct characteristics. Presence of extra-
hematological features, platelets’ size measurement and evaluation of bone marrow megakaryocyte
morphology when it is possible allow a primary orientation. We propose a diagnostic approach conside-
ring extra-hematological features, mode of inheritance, morphology, molecular and functional platelets’
studies and bone marrow megakaryocyte morphology in order to better target genetic study. Never-
theless, despite this approach, some inherited thrombocytopenias remain still unexplained and could
benefit from new methods of new generation sequencing in the future.
© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : veronique.baccini@ap-hm.fr (V. Baccini).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.10.346
0248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
118 V. Baccini, M.C. Alessi / La Revue de médecine interne 37 (2016) 117–126

1. Introduction mégacaryocytes médullaires. Les variants touchant les facteurs de


la phase endomitotique et de maturation cytoplasmique ne modi-
Les thrombopénies d’origine génétique sont des maladies rares fieront pas le nombre de mégacaryocytes (ou alors dans le sens
qui constituent un ensemble très hétérogène, en particulier sur le d’une augmentation) mais ne permettront pas leur maturation,
plan pronostique. Le diagnostic de thrombopénie d’origine géné- d’où la présence de mégacaryocytes de petite taille hypolobulés
tique doit être évoqué après exclusion d’une origine acquise, avec un contenu en granules ␣ diminué. Enfin, les variants des
essentiellement immune (purpura thrombopénique idiopathique facteurs gouvernant la plaquettogenèse seront responsables d’une
ou PTI). Les patients atteints de thrombopénie d’origine géné- thrombopénie à grosses ou petites plaquettes mais avec une matu-
tique font souvent l’objet d’une errance diagnostique, source de ration normale des mégacaryocytes.
retard à la prise en charge voire d’erreurs thérapeutiques. Le dia-
gnostic de thrombopénie chronique d’origine génétique repose sur
un faisceau d’arguments cliniques et biologiques : antécédents per- 3. Les thrombopénies constitutionnelles
sonnels et familiaux, anomalies morphologiques des plaquettes
voire des mégacaryocytes (MKs). Grâce aux progrès des techniques Une thrombopénie constitutionnelle doit être envisagée devant
de séquençage, les anomalies génétiques à l’origine de ces throm- un ou plusieurs éléments parmi les suivants :
bopénies sont à présent mieux caractérisées [1]. Ces mutations sont
souvent localisées dans des gènes impliqués dans la mégacaryocy- • la présence de la thrombopénie depuis l’enfance surtout s’il existe
topoïèse, notamment dans des gènes codant pour des facteurs de une histoire familiale de thrombopénie ou de syndrome hémor-
transcription et dans des gènes codant pour des protéines impli- ragique ;
quées dans l’organisation du cytosquelette. • l’absence de réponse aux traitements classiques des thrombo-
Cette revue a pour objet de présenter une actualisation sur les pénies auto-immunes (corticoïdes, immunoglobulines intravei-
thrombopénies d’origine génétique. neuses) ;
• la présence d’anomalies morphologiques des plaquettes : taille
anormale, absence de granule ;
2. Les différentes étapes de la mégacaryocytopoïèse • la présence de corps de Döhle dans les polynucléaires ;
• l’association avec des signes extra-hématologiques (surdité,
Les plaquettes sont issues de la fragmentation du cytoplasme néphropathie, cataracte, retard mental, malformations osseuses,
des mégacaryocytes médullaires. La mégacaryocytopoïèse est un etc.)
processus physiologique principalement régulé par la thrombo-
poïétine (TPO), facteur de croissance majeur des mégacaryocytes
3.1. Classifications
produit essentiellement par le foie et se liant à son récepteur MPL.
La liaison de la TPO à MPL entraîne une dimérisation du récepteur
Plus de 20 gènes ont été décrits comme responsables de throm-
et l’activation de plusieurs voies de signalisation permettant les
bopénies constitutionnelles (Tableau 1). Le mode de transmission
différentes étapes de la mégacaryocytopoïèse [2]. Les mégacaryo-
peut être lié à l’X, autosomique dominant ou autosomique récessif
cytes se différencient à partir de la cellule souche hématopoïétique
(homozygote ou hétérozygote composite). Les formes à transmis-
en trois étapes (Fig. 1). La première étape est une phase classique
sion autosomique récessive sont très souvent liées à un contexte
de prolifération des progéniteurs. Lui succède une phase propre
de consanguinité. La classification la plus répandue des thrombo-
aux mégacaryocytes qui se caractérise par une polyploïdisation du
pénies constitutionnelles est celle basée sur la taille plaquettaire
noyau par endomitoses. Cette étape conduit à une augmentation du
évaluée par la mesure du volume plaquettaire moyen (VPM) par
contenu en ADN de la cellule sans division cellulaire. Enfin, dans un
les automates ou la mesure de la taille des plaquettes en micro-
dernier temps, le mégacaryocyte subit une maturation cytoplas-
scopie sur frottis sanguin coloré au May-Grünwald-Giemsa. On
mique avec la synthèse accrue d’ARNm et de protéines. C’est au
distingue trois groupes : le groupe 1 avec des macroplaquettes
cours de cette étape qu’a lieu la biogenèse des organelles plaquet-
ou des plaquettes géantes (taille entre 4 et 8 ␮m ou > 8 ␮m res-
taires [3], notamment les granules ␣ dans lesquels sont stockées
pectivement), le groupe 2 avec des plaquettes de taille normale
les protéines plaquettaires. Les mégacaryocytes matures migrent
(entre 4 et 8 ␮m) et le groupe 3 avec des plaquettes de petite taille
de la niche ostéoblastique vers la niche vasculaire. La formation du
(< 4 ␮m).
système de membrane de démarcation débute et les proplaquettes
D’autres classifications prennent en considération la présence
s’étendent dans les sinusoïdes vasculaires [4]. La plaquettogenèse
ou non de manifestations extra-hématologiques (thrombopénies
est principalement gouvernée par des voies apoptotiques et le
syndromiques).
remodelage des microtubules du cytosquelette [5,6]. Les microtu-
Nous avons choisi, dans cet article, de classer les thrombopé-
bules constitués de dimères d’␣ et de ␤ tubuline s’organisent en
nies constitutionnelles selon la phase de la mégacaryocytopoïèse
paquets épais d’où naissent des pseudopodes qui s’allongent en
affectée par les variants.
formant des paquets plus étroits formant ainsi les proplaquettes.
Nous aborderons donc les thrombopénies touchant la phase
Les proplaquettes génèrent des structures en forme de larmes qui
précoce de la mégacaryocytopoïèse puis celles affectant la phase
sont relarguées : les préplaquettes, qui sont ensuite scindées en
d’endomitose et enfin, les thrombopénies caractérisées par un
plaquettes uniques dans le sang [6].
défaut de plaquettogenèse.
La prolifération, la maturation des mégacaryocytes et la forma-
tion des proplaquettes sont gouvernées par l’action de différents
facteurs (facteurs de croissance, cytokines, facteurs de transcrip- 3.2. Thrombopénies causées par un défaut de la phase précoce de
tion, etc.) dont des variants sont à l’origine de thrombopénies la mégacaryocytopoïèse
constitutionnelles.
La thrombopénie n’aura pas les mêmes caractéristiques en fonc- Les variants affectant cette phase entraînent un défaut quasi-
tion de la phase sur laquelle agit le variant. complet de mégacaryocytopoïèse. Les principales conséquences
Ainsi, les variants des facteurs régulant la phase précoce de la sont la présence d’une thrombopénie majeure dès la naissance,
mégacaryocytopoïèse, donc agissant sur la cellule souche et les pouvant parfois se corriger, et l’absence ou la raréfaction des méga-
progéniteurs, entraîneront une diminution voire une absence de caryocytes au myélogramme. Par un mécanisme de rétrocontrôle,
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Fig. 1. Gènes impliqués dans des thrombopénies en fonction des différentes étapes de la mégacaryocytopoïèse.

les taux de TPO sérique, inversement proportionnels à la masse 3.2.3. La thrombopénie avec amégacaryocytopoïèse et synostose
plaquettaire circulante et à la richesse en mégacaryocytes, sont très radio-ulnaire (RUSAT)
élevés. La RUSAT est transmise sur le mode autosomique dominant et
résulte de mutations dans le gène HOXA11, gène du développe-
ment dont le rôle dans l’hématopoïèse est peu clair [12]. Le tableau
3.2.1. La thrombopénie par amégacaryocytopoïèse congénitale biologique rejoint celui de la CAMT : thrombopénie majeure dès
(CAMT) la naissance, absence ou rares mégacaryocytes dans la moelle, et
La CAMT est due dans 60 % des cas à des mutations dans le évolution possible en aplasie médullaire. À l’instar du TAR syn-
gène du récepteur de la thrombopoïétine MPL. La transmission est drome, il existe un signe clinique pathognomonique : la synostose
autosomique récessive avec un risque hémorragique majeur et un radio-ulnaire.
risque d’évolution en aplasie [7]. Plusieurs variants de MPL ont été
identifiés à l’état homo- ou hétérozygote. La perte totale d’activité
3.3. Thrombopénies causées par un défaut de la phase
de MPL conduit à une thrombopénie majeure, tandis qu’une acti-
d’endomitose des mégacaryocytes
vité résiduelle entraîne une thrombopénie transitoire surtout la
première année de vie [7–9] mais n’exclut pas la survenue d’une
Les variants affectant cette phase sont responsables d’un défaut
aplasie plus tard (entre 3 et 6 ans).
de maturation nucléaire des mégacaryocytes. Les thrombopénies
résultant de ces variants sont d’intensité variable, en général plutôt
3.2.2. Thrombopénie avec absence de radius (TAR syndrome) modérées et normocytaires ou macrocytaires. Au myélogramme, le
Le TAR syndrome a un tableau hématologique proche de la nombre de mégacaryocytes médullaires est normal mais on note
CAMT puisqu’on observe une thrombopénie majeure et des sai- une immaturité morphologique avec des mégacaryocytes hypolo-
gnements dès la naissance, qui s’améliorent pour pratiquement se bulés présentant parfois un contenu en granules ␣ diminué. Par
normaliser à l’âge adulte. Le myélogramme retrouve des mégaca- ailleurs, certaines de ces thrombopénies sont associées à un risque
ryocytes de petite taille et en nombre diminué. Le taux sérique de accru de développer des hémopathies.
TPO est également élevé. Le signe clinique pathognomonique est
l’absence bilatérale de radius avec des pouces présents. Les autres 3.3.1. La thrombopénie familiale avec prédisposition aux
os des membres peuvent être atteints. Quinze à 30 % des indivi- leucémies aiguës (FPD/AML)
dus présentent des anomalies cardiaques. Le diagnostic prénatal Cette thrombopénie est causée par une mutation autosomique
est possible par échographie. Dans 75 à 80 % des cas, ce syndrome dominante dans le gène RUNX1 qui code pour un facteur de trans-
est dû à une délétion de 200 kb dans la région 1q21.1 incluant cription faisant partie du complexe CBF. RUNX1 entraîne une
le gène RBM8A sur un allèle [10] et à une mutation du même répression de l’expression de MYH10, la myosine dont l’absence est
gène sur l’autre allèle [1]. RBM8A code pour la protéine Y14 qui nécessaire à la transition entre le stade mitotique et le stade endo-
affecte le métabolisme des ARN (épissage, export des ARNm. . .) mitotique du mégacaryocyte normal. En présence des mutations
mais son rôle dans la mégacaryocytopoïèse n’est pas encore éta- de RUNX1, MYH10 reste exprimée, ce qui conduit à la génération
bli. Toutefois, les patients ne répondant pas à la TPO recombinante, de mégacaryocytes hypoploïdes [13]. La thrombopénie est modérée
il est probable que Y14 touche la voie de signalisation de la TPO avec une diminution du contenu en granules ␣, les mégacaryocytes
[11]. sont petits mais nombreux au myélogramme. Par ailleurs, il existe
120
Tableau 1
Classification des thrombopénies en fonction de leur mode de transmission et du niveau d’atteinte de la mégacaryocytopoïèse.

Mode de transmission Gène(s) Signes cliniques associés Signes biologiques associés Thrombopénie Myélogramme
incriminé(s)

CAMTa AR MPL Risque hémorragique Évolution vers l’aplasie Majeure dès la naissance Absence ou rares MKs
médullaire
TAR syndromea AR RBM8A Risque hémorragique Majeure dès la naissance, MKs rares et de petite taille
Absence de radius avec pouces s’améliore avec l’âge
présents
GPSb AR NBEAL2 Risque hémorragique Macroplaquettes grises, Myélofibrose avec
diminution des granules alpha empéripolèse des leucocytes
BSS bi-alléliquec AR GPIBA, GPIBB, Risque hémorragique variable Absence GPIb/IX/V en CMF Plaquettes géantes Normal
GPIX Pas d’agrégation à la ristocétine Vacuolisation des MKs
Sistostérolémiec AR ABCG5, ABCG8 Xanthomes Anémie hémolytique, Macroplaquettes Normal
Signes prématurés stomatocytes
d’athérosclérose et arthrite

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PRKACGc AR PRKACG Risque hémorragique Thrombopathie Macroplaquettes
XLTDAb Lié à l’X GATA1 Anémie, poïkilocytose et Modérée Macroplaquettes Nombre de MKs diminué avec
(mutation sur anisocytose possibles dysméga et dysérythropoïèse
le site de
liaison à l’ADN)
XLTTb Lié à l’X GATA1 Splénomégalie Bêtathalassémie, anémie Modérée Macroplaquettes Nombre de MKs diminué avec
(mutation sur hémolytique dysmégacaryocytopoïèse
le site de
liaison à FOG)
Filaminopathiesc Lié à l’X FLNA Hétérotopie périventriculaire Macroplaquettes Normal
nodulaire
Épilepsie
Syndromes oto-palato-digitaux
WASc Lié à l’X WAS Déficit immunitaire sévère Lymphopénie T Plaquettes de petite taille Normal
Eczéma
XLTc Lié à l’X WAS Plaquettes de petite taille Normal
RUSATa AD HOXA11 Risque hémorragique majeur Aplasie médullaire Thrombopénie majeure dès la Absence ou rares MKs
synostose radio-ulnaire naissance
FPD/AMLb AD RUNXI Risque de myélodysplasie et de Thrombopathie possible Modérée MKs nombreux mais petits
leucémie aiguë Diminution des granules alpha
b
TCPT/JBS AD Délétion llq FLI1 Retard mental, de croissance, Macroplaquettes avec un MKs de petite taille hypolobés
Malformations cardiaques, granule alpha géant
osseuses
FLIIb AD (mutations ponctuelles) FLI1 Macroplaquettes MKs de petite taille hypolobés
ETV6b AD ETV6 Risque de développer une CCMH élevée Thrombopénie modérée MKs de petite taille hypolobés
hémopathie
GFIIBb AD GFIIB Aniso-poïkilocytose Plaquettes grises Dysmégacaryocytopoïèse
érythrocytaire Diminution des granules alpha
ANKRD26b AD ANKRD26 Risque de développer une Diminution des granules alpha Mégacaryocytes de petite taille
hémopathie (LAM) hypolobés
Syndrome IVICb AD SALL4 Courbure radiale, hypoplasie Thrombopénie légère
du pouce, triphalangisme,
strabisme, déficit auditif
Syndrome de Stormokenc AD STIM1 Myopathie, myosis, asplénie
fonctionnelle, ichthyosis,
dyslexie
MYH9c AD MYH9 Surdité Corps de Döhle Macroplaquettes et plaquettes Normal
Néphrite géantes +++
Cataracte
ACTNIc AD ACTN1 Macroplaquettes Normal
TUBBIc AD TUBB1 Macroplaquettes Normal
V. Baccini, M.C. Alessi / La Revue de médecine interne 37 (2016) 117–126
Tableau 1 (Suite)

Mode de transmission Gène(s) Signes cliniques associés Signes biologiques associés Thrombopénie Myélogramme
incriminé(s)

BSS mono-alléliquec AD GPIBA, GPIBB, Risque hémorragique très Modérée Normal


GPIX modéré Macroplaquettes
VCFS (syndromes de DiGeorge)c AD (microdel. 22qll) GPIBB Dysmorphie faciale Déficit de l’immunité cellulaire Modérée Normal
caractéristique malformations Hypocalcémie Macroplaquettes
cardiaques
PT-VWDc AD GPIBA Agrégation à de faibles doses Macroplaquettes Normal
de ristocétine
ITGA2B/ITGB3c AD ITGA2B, ITGB3 Anomalie quantitative et Macroplaquettes Normal
qualitative de GPIIb/IIIa en CMF
CYCSc AD CYCS Plaquettes plutôt de petite Noyaux nus de mégacaryocytes
taille
a
Phase précoce (bleu).
b
Phase d’endomitose (vert).
c
Phase tardive de la plaquettogenèse (saumon).

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122 V. Baccini, M.C. Alessi / La Revue de médecine interne 37 (2016) 117–126

un risque accru de développer un syndrome myélodysplasique ou 3.3.6. La thrombopénie liée à ANKRD26


une leucémie aiguë [14]. La transmission de cette thrombopénie est autosomique
dominante. Elle est de modérée à sévère avec de nombreux méga-
3.3.2. La thrombopénie Paris-Trousseau (TCPT) et le syndrome de caryocytes de petite taille hypolobulés et un contenu en granules
Jacobsen (JBS) ␣ réduit [26]. Comme dans le FPD/AML, les patients ont un
Le syndrome de Jacobsen [15] et son variant, la thrombopénie risque accru de développer une hémopathie, notamment une leu-
Paris-Trousseau [16], sont dus à une délétion en 11q23.3, région cémie aiguë myéloïde [26,27]. Le complexe RUNX1/FLI1 réprime
comportant le facteur de transcription mégacaryocytaire FLI1 qui progressivement l’expression d’ANKRD26 au cours de la mégaca-
joue un rôle clé dans la différenciation mégacaryocytaire. Dans les ryocytopoïèse. Des mutations d’ANKRD26 en 5 UTR sur le site de
deux cas, on retrouve une macrothrombopénie avec des grandes liaison au complexe RUNX1/FLI1 entraînent une persistance de son
plaquettes et certaines peuvent contenir un granule ␣ géant à la expression et une activation constitutive de la voie de signalisation
coloration de May-Grünwald-Giemsa ou en microscopie électro- MAPK/ERK1/2 induite par la TPO dont l’inhibition est nécessaire à
nique et/ou un déficit en granules denses [17]. Dans le cas du la formation des proplaquettes [28].
syndrome de Jacobsen, la thrombopénie peut être associée à un
retard mental, un retard de croissance, des anomalies cardiaques, 3.3.7. Le syndrome des plaquettes grises (GPS)
des malformations des doigts et de la face. Le syndrome des plaquettes grises se caractérise par un syn-
Au myélogramme, un cytologiste averti peut repérer un excès drome hémorragique modéré avec une macrothrombopénie et un
de mégacaryocytes de petite taille hypoploïdes. déficit en granules ␣, ce qui donne un aspect gris des plaquettes
Des mutations ponctuelles de FLI ont été décrites récemment colorées au May-Grünwald-Giemsa [29,30]. On note classiquement
associées à des thrombopénies isolées de transmission autoso- au myélogramme une myélofibrose avec une empéripolèse des leu-
mique dominante [18]. FLI1 se lie, en coopération avec RUNX1, sur cocytes par les mégacaryocytes. Le diagnostic sera conforté devant
le promoteur de MYH10 et entraîne la répression de son expres- l’absence de libération de protéines granulaires après activation
sion. De ce fait, là, à nouveau, la délétion de FLI1 va conduire à la des plaquettes et l’absence de granules ␣ à la microscopie électro-
génération de mégacaryocytes hypoploïdes. De plus, la répression nique. La transmission de ce syndrome est autosomique récessive.
de MYH10 par RUNX1 et FLI1 entraîne l’absence de MYH10 dans Le gène muté est le gène NBEAL2 [31–33]. La protéine traduite a un
des plaquettes normales. Un moyen diagnostique rapide chez ces rôle encore non identifiée dans la biogenèse des granules ␣.
patients, comme chez ceux porteurs d’une mutation de RUNX1,
consiste donc à montrer la présence de la protéine MYH10 dans 3.3.8. Le syndrome oculo-oto-radial (IVIC)
les plaquettes [19]. Le syndrome IVIC est un syndrome malformatif à expressivité
variable et très pléiotropique, dont le fait le plus constant est une
courbure radiale de degré variable, avec une hypoplasie ou une
3.3.3. La thrombopénie liée à ETV6
aplasie du pouce, un triphalangisme ou une localisation distale du
ETV6 est un facteur de transcription de la famille ETS comme
pouce. Les os du carpe peuvent être hypoplasiques et le radius et
FLI1. Quatre variants ont été récemment décrits dans des familles
le cubitus fusionnés en proximal. Les individus les plus atteints
thrombopéniques et présentant différentes hémopathies [20,21].
présentent aussi un strabisme et un déficit auditif. Une thrombo-
Ces patients ont une thrombopénie plutôt modérée et des méga-
cytopénie légère, une leucocytose et un anus imperforé peuvent
caryocytes de petite taille et hypolobulés. ETV6 est un répresseur
également être présents dans certains cas. La prévalence est incon-
interagissant avec de nombreux autres co-répresseurs. ETV6 est
nue : seules quatre familles ont été rapportées. C’est un syndrome
aussi impliqué dans la maturation érythroblastique. Or, les patients
à transmission autosomique dominante, à pénétrance incomplète
présentent souvent une concentration corpusculaire moyenne en
et causé par des mutations sur le gène SALL4 [34]. Le diagnostic
hémoglobine (CCMH) élevée et des globules rouges hyperdenses.
est basé sur l’examen clinique. Il n’y a pas de traitement spéci-
fique du syndrome IVIC. Une correction chirurgicale est nécessaire
3.3.4. Les thrombopénies avec mutation de GATA1 en cas d’anus imperforé. La surdité peut être traitée par implant
GATA1 est un facteur de transcription impliqué dans les lignages cochléaire.
érythrocytaire et mégacaryocytaire par action sur un progéniteur
commun. Les variants de GATA1 entraînent, selon le site des muta- 3.4. Thrombopénies causées par un défaut de plaquettogenèse
tions, des thrombopénies liées à l’X avec dysérythropoïèse (XLTDA)
ou ␤-thalassémie (XLTT). La moelle osseuse montre une diminu- Les variants affectant cette phase entraînent une maturation
tion du nombre de mégacaryocytes matures avec des signes de mégacaryocytaire quasiment normale. Seule la formation des pro-
dysmégacaryocytopoïèse. Les plaquettes sanguines sont de grande plaquettes est altérée, conduisant à des thrombopénies variables
taille avec un contenu en granules ␣ diminué pouvant entraîner des avec une taille plaquettaire anormale (le plus souvent macrocytaire
altérations des fonctions plaquettaires [22,23]. mais microcytaire dans un cas). Les mégacaryocytes médullaires
sont donc normaux. La majorité des gènes impliqués affectent les
3.3.5. La thrombopénie par mutation sur le gène GFI1B propriétés du cytosquelette.
GFI1b est un facteur de transcription localisé en 9q34 agissant
comme un répresseur nécessaire à la différenciation érythroïde et 3.4.1. Les syndromes MYH9
mégacaryocytaire. Récemment, des mutations hétérozygotes ont Les anomalies caractéristiques de ces syndromes ont d’abord
été décrites dans des familles présentant une macrothrombopénie été rapportées par May (en 1909) et Hegglin (en 1945) puis les
modérée avec des fonctions plaquettaires anormales, une dimi- différents syndromes associés ont été décrits successivement par
nution des granules ␣ et une aniso-poïkilocytose érythrocytaire Epstein (en 1972), Fechtner (en 1985) et Sebastian (en 1990). Ces
[24,25]. Au myélogramme, on note une dysmégacaryocytopoïèse. entités présentent des signes cliniques variés mais sont toutes asso-
La présentation biologique est très proche de celle des throm- ciées à la présence d’une macrothrombopénie (20–120 G/L) et d’un
bopénies liées à GATA1, suggérant une coopération entre ces syndrome hémorragique modéré. Les syndromes de May-Hegglin
deux facteurs de transcription. On peut aussi noter parfois des et de Sebastian sont caractérisés exclusivement par la présence
« plaquettes grises ». Le syndrome hémorragique est modéré à d’inclusions leucocytaires de différentes tailles appelées corps de
sévère. Döhle alors que les syndromes d’Epstein et de Fechtner associent
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aux corps de Döhle la présence d’une surdité, d’une néphrite et/ou oto-palato-digitaux. Certains cas ont été associés à des macro-
d’une cataracte. thrombopénies [50]. Or, la filamine A est une protéine se liant aux
Le gène myosin heavy chain 9 (MYH9) responsable de ces syn- filaments d’actine par l’intermédiaire de la GPIb␣, régulant ainsi la
dromes a été identifié en 2000 [35] et plus de 40 mutations formation des proplaquettes et la taille des plaquettes [51].
différentes ont été décrites. La transmission est autosomique domi-
nante mais on note 35 % de cas sporadiques [36].
3.4.5. La thrombopénie liée à TUBB1
MYH9 code pour la chaîne lourde de la myosine IIA non mus-
Une famille présentant une thrombopénie à grandes plaquettes
culaire (NMMHC-IIA) qui est une protéine motrice contractile du
a été décrite en 2009 [52] avec une mutation hétérozygote dans
cytosquelette impliquée dans les processus de migration, de cyto-
le gène TUBB1. Le myélogramme présente un nombre normal de
cinèse et de maintien de la forme cellulaire. C’est la seule forme de
mégacaryocytes sans anomalie morphologique. Les plaquettes ont
myosine II non musculaire présente dans les plaquettes.
des fonctions normales.
La thrombopénie est présente dès la naissance mais les autres
La tubuline ␤1 est la seule tubuline ␤ présente dans les mégaca-
manifestations peuvent survenir plus tard dans la vie et leur pré-
ryocytes et s’associe à la tubuline ␣ pour former les microtubules.
sence et leur gravité dépendent de la localisation de la mutation
Des mutations dans ce gène entraînent une altération de la for-
dans le gène (formes plus graves dans les mutations touchant la
mation des proplaquettes entraînant une thrombopénie à grandes
tête motrice de la myosine) [37,38].
plaquettes [53].
Le diagnostic de certitude repose sur l’analyse génétique mais,
le gène MYH9 étant très grand (40 exons), cette dernière peut être
longue. La recherche d’agrégats protéiques dans les polynucléaires 3.4.6. Le syndrome de Bernard-Soulier bi-allélique (BSS)
neutrophiles en immunofluorescence à l’aide d’anticorps mono- Ce syndrome, découvert en 1948 (Bernard et Soulier, 1948),
clonaux (toujours positive) permet d’affirmer le diagnostic plus se caractérise par une thrombopénie en général assez profonde
rapidement [39]. avec une tendance hémorragique variable. Les mutations respon-
sables de la pathologie sont situées sur les gènes GPIBA, GPIBB
3.4.2. Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) et la thrombopénie et GPIX codant pour les protéines du complexe GPIb/V/IX. Elles
liée à l’X (XLT) sont à l’état homozygote ou hétérozygote composite et entraînent
Le WAS est causé par des variants de la protéine du syndrome une absence d’expression du complexe à la surface des plaquettes.
de Wiskott-Aldrich (WASp). WASp est une protéine présente exclu- Or, le complexe GPIb/V/IX se lie au facteur von Willebrand pour
sivement dans les cellules hématopoïétiques et impliquée dans la permettre l’adhésion des plaquettes lorsqu’une brèche vasculaire
polymérisation de l’actine [40]. Le mode de transmission est réces- survient. Le diagnostic biologique est basé sur la mise en évidence
sif lié à l’X. Les variants du gène WAS sont responsables de plusieurs de l’absence d’expression du complexe glycoprotéique à la surface
syndromes selon la localisation et le type de mutations : le WAS, la des plaquettes par cytométrie de flux et la réduction voire l’absence
thrombopénie liée à l’X (XLT) et une forme rare de neutropénie liée totale d’agrégation plaquettaire à la ristocétine.
à l’X (XLN) associée à des syndromes myélodysplasiques [41,42]. Le mécanisme de la thrombopénie n’est pas clairement élucidé
La thrombopénie du WAS et du XLT peut être modérée à sévère mais serait lié à un défaut de formation des proplaquettes [54], à un
avec des plaquettes de petite taille (VPM < 7 fL) en général. Les défaut d’interaction avec le cytosquelette et à une affinité diminuée
patients atteints de WAS ont aussi un déficit immunitaire variable du vWF pour le complexe GPIb/V/IX.
(lymphopénie T progressive, hypogammaglobulinémie) avec une
susceptibilité aux infections, à l’eczéma, à l’auto-immunité et aux
3.4.7. Le syndrome de Bernard-Soulier mono-allélique
lymphomes non hodgkiniens [43–45]. Le niveau d’expression rési-
Des mutations mono-alléliques dans les gènes GPIBA, GPIBB
duel de la protéine WASp conditionne le tableau clinique. Ainsi, les
et GPIX ont été plus récemment décrites dans des macrothrom-
variants entraînant une absence totale de protéine induisent le WAS
bopénies moins sévères (avec VPM moins élevés que dans les
avec un tableau sévère (thrombopénie sévère dès la naissance avec
formes bi-alléliques) connues sous le nom de macrothrombopénies
un risque d’hémorragie grave). Les variants permettant une expres-
méditerranéennes. Ces thrombopénies sont bien tolérées [55–62].
sion partielle de la protéine conduisent à un tableau clinique moins
Le diagnostic est essentiellement moléculaire car on peut éven-
sévère, les XLT. Le nombre de mégacaryocytes médullaires et leur
tuellement noter une diminution très légère de l’agrégation à la
morphologie sont normaux. Le défaut de plaquettogenèse est dû
ristocétine ainsi qu’une expression du complexe GPIb/V/IX très fai-
à un relargage prématuré des plaquettes dans la moelle osseuse
blement réduite en cytométrie de flux.
[46]. Par ailleurs, la thrombopénie est majorée par la phagocy-
tose des plaquettes défectueuses par les macrophages de la moelle
osseuse et de la rate, ce qui explique une correction partielle de la 3.4.8. Les syndromes de DiGeorge ou syndromes
thrombopénie après splénectomie. vélo-cardio-faciaux (VCFS)
Ces syndromes sont relativement fréquents, survenant chez
3.4.3. La thrombopénie liée à l’˛-actinine 1 (ACTN1) 1 enfant pour 4000 naissances. Bien que l’expression phénoty-
L’␣-actinine 1 est une protéine impliquée dans l’organisation pique soit variable, elle se caractérise dans sa forme classique par
du cytosquelette, donc dans la formation des proplaquettes. Des une dysmorphie faciale caractéristique (petit nez rond, microsto-
mutations dans le gène ACTN1 ont été initialement décrites dans mie, fente palatine, implantation basse des oreilles mal ourlées,
des familles japonaises présentant une macrothrombocytopénie micrognathie), des malformations cardiaques et des vaisseaux, une
modérée de transmission autosomique dominante avec un syn- hypoplasie thymique et des glandes parathyroïdes responsable
drome hémorragique très mineur [47]. Des cas français et italiens d’un déficit de l’immunité cellulaire et d’une hypocalcémie [63].
ont ensuite été décrits [48,49]. Ils sont dus à une délétion hémizygote d’une région de 1,5 ou
3 Mb située en 22q11.2 du chromosome 22. Cette délétion emporte
3.4.4. Thrombopénies et filaminopathies le gène GPIBB et entraîne une macrothrombopénie comparable
Des mutations dans le gène FLNA, situé sur le chromo- à celle observée dans le syndrome de Bernard-Soulier mono-
some X (Xq28) sont à l’origine de pathologies très variées. allélique. L’ensemble de la symptomatologie extra-hématologique
Les deux principaux phénotypes liés à ces mutations sont dépend de la taille de la région délétée. D’authentiques syndromes
l’hétérotopie périventriculaire nodulaire (PNH) et les syndromes de Bernard-Soulier ont également été décrits comme étant associés
124 V. Baccini, M.C. Alessi / La Revue de médecine interne 37 (2016) 117–126

Fig. 2. Algorithme diagnostique d’une thrombopénie constitutionnelle en tenant compte de la présence de manifestations extra-hématologiques et de la taille des plaquettes.

au syndrome de DiGeorge par mutation sur l’allèle controlatéral 3.4.12. Thrombopénie et sistostérolémie
[64]. La sistostérolémie est une maladie autosomique récessive
conduisant à une accumulation de phytostérols dans le sang et
dans les tissus [74]. Les signes cliniques principaux sont la pré-
3.4.9. La maladie de pseudo-Willebrand plaquettaire (PT-VWD) sence de xanthomes, de signes prématurés d’athérosclérose et
La maladie de pseudo-Willebrand plaquettaire est une mala- d’arthrite. Les gènes mutés sont ABCG5 ou ABCG8, situés en 2p21 et
die hémorragique très proche de la maladie de Willebrand de type codant respectivement pour la sterolin 1 et la sterolin 2 [75,76]. Ces
2B décrite pour la première fois en 1982 [65]. Alors que la mala- deux protéines assurent l’efflux des phytostérols dans l’entérocyte
die de Willebrand de type 2B est la conséquence d’une anomalie empêchant ainsi leur absorption [77]. Des cas de sistostérolé-
fonctionnelle du facteur von Willebrand, la maladie de pseudo- mies associés à une macrothrombopénie à plaquettes géantes avec
Willebrand plaquettaire résulte d’une mutation dans le gène de la hémolyse stomatocytique et splénomégalie ont été décrits [78]. Le
GPIBA. Les mutations induisent un gain de fonction conduisant à mécanisme de la thrombopénie est probablement lié à des chan-
une augmentation d’affinité du complexe GPIb/V/IX pour le facteur gements dans la mégacaryocytopoïèse, notamment le système de
von Willebrand. Le diagnostic doit être évoqué devant une macro- membranes de démarcation en raison de l’accumulation des phy-
thrombopénie parfois fluctuante et une agrégation plaquettaire à tostérols [79,80].
de faibles doses de ristocétine (0,5 mg/mL).
3.4.13. La thrombopénie liée à PRKACG
3.4.10. Les thrombopénies liées à ITGA2B/ITGB3 PRKACG code pour la sous-unité catalytique ␥ de la protéine
Des mutations bi-alléliques dans les gènes ITGA2B et kinase A dépendante de l’AMPc. Or, PKA phosphoryle plusieurs
ITGB3 codant respectivement pour la GPIIb et la GPIIIa et conduisant substrats plaquettaires dont la filamine A et la GPIb␤. La phosphory-
à une perte de fonction sont responsables de la thrombasthénie lation de la filamine A la protège de la dégradation protéique. Une
de Glanzmann, thrombopathie sans thrombopénie. Récemment, mutation homozygote dans PRKACG a été mise en évidence dans
certaines mutations mono-alléliques gain de fonction ont été une famille consanguine présentant un syndrome hémorragique
décrites [66–71] comme responsables de macrothrombopénies. Le majeur associé à une macrothrombopénie avec thrombopathie
diagnostic doit être évoqué devant une diminution d’expression [81].
du complexe GPIIb/IIIa à la surface plaquettaire associée à une
fixation spontanée et anormale du fibrinogène et de l’anticorps 3.5. Thrombopénies constitutionnelles autres : le syndrome de
PAC1 (reflet de l’activation du complexe). Stormoken

Le syndrome de Stormoken est un syndrome rare à transmis-


3.4.11. La thrombopénie liée à CYCS sion autosomique dominante causé par une mutation dans le gène
La voie apoptotique intrinsèque liée au relargage du cytochrome STIM1 [82,83]. Cette mutation entraîne la production d’une pro-
c (CYCS) des mitochondries est essentielle à la formation des téine constitutivement active provoquant une élévation du calcium
proplaquettes [5]. Or, deux variants de CYCS sont associés à des intracellulaire via le canal calcique CRAC. Ce flux ionique anormal
thrombopénies [72,73]. Au myélogramme, on observe des noyaux raccourcirait la durée de vie des plaquettes entraînant une throm-
nus de mégacaryocytes, suggérant une production plaquettaire bopénie et un syndrome hémorragique. Les patients présentent,
prématurée. par ailleurs, d’autres manifestations comme une myopathie, un
V. Baccini, M.C. Alessi / La Revue de médecine interne 37 (2016) 117–126 125

myosis, une asplénie fonctionnelle, un ichthyosis, des maux de tête [14] Liew E, Owen C. Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature.
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familiale, un examen clinique précis objectivant ou pas des Hematol 2001;66:295–9.
signes extra-hématologiques, une bonne appréciation de la taille [18] Stockley J, Morgan NV, Bem D, Lowe GC, Lordkipanidzé M, Dawood B, et al.
Enrichment of FLI1 and RUNX1 mutations in families with excessive bleeding
plaquettaire (par des automates optiques ou par évaluation sur and platelet dense granule secretion defects. Blood 2013;122:4090–3.
frottis sanguin) (Fig. 1 et 2). Il peut donc être réalisé dans tous [19] Antony-Debré I, Bluteau D, Itzykson R, Baccini V, Renneville A, Boehlen F, et al.
les centres hospitaliers. Le patient sera obligatoirement adressé, MYH10 protein expression in platelets as a biomarker of RUNX1 and FLI1 alte-
rations. Blood 2012;120:2719–22.
dans un second temps, dans un centre spécialisé en liaison avec
[20] Zhang MY, Churpek JE, Keel SB, Walsh T, Lee MK, Loeb KR, et al. Germ line
le Centre de référence des pathologies plaquettaires (CRPP) afin ETV6 mutations in familial thrombocytopenia and hematologic malignancy.
d’approfondir l’exploration et confirmer le diagnostic. Celui-ci Nat Genet 2015;47:180–5.
réalisera des examens spécifiques (dosage sérique de la TPO, [21] Noetzli L, Lo RW, Lee-Sherick AB, Callaghan M, Noris P, Savoia A, et al. Germ line
mutations in ETV6 are associated with thrombocytopenia, red cell macrocytosis
immunofluorescence MYH9, exploration des glycoprotéines de and predisposition to lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2015;47:535–8.
surface par cytométrie en flux, agrégation plaquettaire, dosage [22] Freson K, Devriendt K, Matthijs G, Van Hoof A, De Vos R, Thys C, et al. Platelet
de composés granulaires, recherche de la protéine MYH10 dans characteristics in patients with X-linked macrothrombocytopenia because of a
novel GATA1 mutation. Blood 2001;98:85–92.
les plaquettes, microscopie électronique, etc.) avec une recherche [23] Hughan SC, Senis Y, Best D, Thomas A, Frampton J, Vyas P, et al. Selective
génétique plus ou moins ciblée en fonction des éléments clinico- impairment of platelet activation to collagen in the absence of GATA1. Blood
biologiques, qui permettront d’établir un diagnostic de certitude. 2005;105:4369–76.
[24] Stevenson WS, Morel-Kopp MC, Chen Q, Liang HP, Bromhead CJ, Wright S, et al.
Ce diagnostic est essentiel, non seulement pour éviter des erreurs GFI1B mutation causes a bleeding disorder with abnormal platelet function. J
thérapeutiques (splénectomie, corticoïdes, immunoglobulines Thromb Haemost 2013;11:2039–47.
intraveineuses), mais aussi pour prédire l’évolution de cette [25] Monteferrario D, Bolar NA, Marneth AE, Hebeda KM, Bergevoet SM, Veenstra
H, et al. A dominant-negative GFI1B mutation in the gray platelet syndrome. N
thrombopénie, en particulier lorsqu’elle s’accompagne d’une Engl J Med 2014;370:245–53.
incidence accrue d’hémopathies associées. [26] Noris P, Perrotta S, Seri M, Pecci A, Gnan C, Loffredo G, et al. Mutations in
ANKRD26 are responsible for a frequent form of inherited thrombocytopenia:
analysis of 78 patients from 21 families. Blood 2011;117:6673–80.
Déclaration de liens d’intérêts [27] Noris P, Favier R, Alessi MC, Geddis AE, Kunishima S, Heller PG, et al. ANKRD26-
related thrombocytopenia and myeloid malignancies. Blood 2013;122:1987–9.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. [28] Necchi V, Balduini A, Noris P, Barozzi S, Sommi P, di Buduo C, et al.
Ubiquitin/proteasome-rich particulate cytoplasmic structures (PaCSs) in the
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