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MINI-SYNTHÈSE

médecine/sciences 1998 ; 14 : 1375-7

Restauration de l’épithélium cornéen


à partir des cellules souches limbiques

a surface oculaire est recouverte vée chez l’adulte qu’au niveau de la ou mécaniques, elles se transforment

L par deux types d’épithéliums


malpighiens non kératinisés
fonctionnellement et phénotypique-
couche basale limbique qui abrite
donc les cellules les plus indifféren-
ciées. (2) L’étude du cycle et de la
en cellules amplificatrices transitoires.
Ces cellules, douées d’une forte acti-
vité mitotique, mais n’ayant plus
ment différents l’un de l’autre. L’épi- cinétique des cellules de l’épithélium qu’un potentiel de vie limité, ont un
thélium conjonctival repose sur un cornéen a pu être réalisée grâce à mouvement de migration centripète
chorion vascularisé, et contient des l’incorporation péritonéale de thymi- le long de la couche basale, et sont
cellules caliciformes sécrétant un dine tritiée chez la souris [3]. Sur la d’autant plus différenciées qu’elles se
mucus qui constitue la couche pro- base de ces travaux, on peut proposer rapprochent du centre de la cornée.
fonde du film lacrymal. Il est en le modèle suivant pour expliquer le En quittant la couche basale, et en se
continuité au niveau du limbe avec renouvellement épithélial (figure 1) : déplaçant vers la surface, elles per-
l’épithélium cornéen, transparent, les cellules souches, exclusivement loca- dent leur pouvoir mitotique avant de
dépourvu de cellules sécrétrices, lisées au niveau de la couche basale mourir et de desquamer.
reposant sur un stroma avasculaire et de la région limbique, ont un cycle Le caractère indifférencié et le cycle
assurant, par l’étanchéité de ses jonc- cellulaire très lent, mais une durée cellulaire lent, font partie des caracté-
tions intercellulaires, une forte cohé- de vie quasiment illimitée. Sous ristiques communes aux cellules
rence et une surface cornéenne par- l’influence de stimulus biochimiques souches. Ces deux propriétés ne sont
faitement lisse.
La zone de transition entre l’épithé-
lium conjonctival et cornéen, appe-
lée limbe, est fonctionnellement Conjonctive Limbe Cornée
importante, puisqu’elle contient au
niveau de sa couche basale, les cel-
lules souches de l’épithélium cor-
néen [1]. Contrairement aux cellules
souches hématopoïétiques, il n’existe
à ce jour aucun marqueur spécifique
des cellules souches limbiques. Néan-
moins, leur existence et leur localisa-
tion exclusive au niveau du limbe, Cellules
ont pu être mises en évidence par post-mitotiques
deux types de travaux expérimen-
taux. (1) L’étude de la différencia-
tion cellulaire par marquage
immuno-histochimique a montré que
les cellules épithéliales cornéennes Vaisseaux limbiques cellules
amplificatrices transitoires
synthétisent des kératines différentes Cellules souches
en fonction de leur degré de matura-
tion. La synthèse de la kératine K3,
témoin d’un phénotype cornéen dif- Figure 1. Les cellules souches, exclusivement localisées au niveau de la
férencié, est retrouvée sur l’ensemble couche basale limbique, se différencient en cellules amplificatrices transi-
de l’épithélium cornéen à l’exclusion toires (CAT). Ces cellules douées d’une forte activité mitotique, ont un mou-
de la couche basale de la région lim- vement centripète le long de la couche basale de l’épithélium limbique puis
bique [2]. En revanche, la kératine cornéen, et se différencient d’autant plus qu’elles se rapprochent du centre
K19, largement exprimée sur l’épi- de la cornée. En quittant la couche basale, elles évoluent vers un stade post-
thélium cornéen fœtal, n’est retrou- mitotique.
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retrouvées qu’au niveau de la couche die, kératodermie congénitale) sont En cas d’atteinte bilatérale, seule une
basale de la région limbique, qui est beaucoup plus rares. allogreffe limbique est réalisable, mais
donc vraisemblablement la localisa- ses chances de succès sont limitées par
tion exclusive des cellules souches de Implications thérapeutiques : les risques de rejet du greffon [7]. Le
l’épithélium cornéen. Cette hypo- greffes de limbe limbe est une région vascularisée, riche
thèse est étayée par plusieurs argu- en cellules immunocompétentes. La
ments cliniques : (1) les néoplasies de La mise en évidence des cellules confrontation des cellules de Langer-
l’épithélium cornéen prennent nais- souches limbiques a permis de mettre hans de l’œil receveur avec celles du
sance à partir des cellules les moins au point différentes techniques de greffon favorise le rejet [8]. L’adjonc-
différenciées, et sont presque toujours greffes de limbe. Elles ont pour prin- tion de traitements immunosuppres-
localisées au limbe ; (2) les vaisseaux cipe d’apporter sur un œil déficient seurs semble améliorer le résultat des
limbiques constituent un environne- des cellules souches limbiques saines, allogreffes, mais leurs effets secon-
ment nutritif plus favorable à qui sont capables de proliférer et de daires en limitent l’utilisation.
l’homéostasie des cellules souches régénérer un épithélium cornéen
que le centre de la cornée qui est avas- normal et stable. Kenyon et Tseng Greffe d’épithélium cornéen
culaire ; (3) la perte du phénotype ont publié en 1989 la première série cultivé in vitro
cornéen épithélial après destruction d’autogreffes limbiques réalisées chez
du limbe, et sa restitution après greffe des patients souffrant d’une atteinte On a montré récemment que les cel-
limbique, constituent les arguments unilatérale [6]. La technique consiste lules souches limbiques humaines,
cliniques les plus significatifs [4, 5]. à prélever sur l’œil sain deux greffons isolées à partir d’une petite biopsie
limbiques sur environ 2/3 de la cir- limbique, peuvent être cultivées in
Causes et conséquences cliniques conférence (figure 2), et de les suturer vitro par passages sériés successifs sur
des déficits au niveau de la région limbique de des fibroblastes murins irradiés (cel-
en cellules souches limbiques l’œil receveur après avoir retiré le lules 3T3) [9]. Après plusieurs pas-
pannus fibrovasculaire cornéen et sages, l’épithélium néoformé est plu-
L’absence ou le dysfonctionnement excisé la conjonctive périlimbique. ristratifié, de phénotype cornéen
des cellules souches limbiques Cette technique est efficace (synthétisant la kératine K3), et suffi-
entraîne une incapacité de l’épithé- puisqu’elle favorise la régression de la samment cohérent pour être libéré
lium cornéen de se régénérer, et un néovascularisation, la régénération de son support par l’enzyme Dis-
envahissement progressif de la sur- d’un épithélium stable de phénotype pase II. Greffé sous le derme de sou-
face cornéenne par un épithélium de cornéen, et améliore le pronostic ris athymiques, cet épithélium est
type conjonctival. La cornée devient d’une éventuelle greffe de cornée capable de synthétiser une authen-
alors le siège d’une inflammation ultérieure. Elle est néanmoins réser- tique membrane basale, comme le
chronique et d’érosions récidivantes vée aux malades qui ne présentent montre la présence par immunomar-
à l’origine de douleurs oculaires et qu’une atteinte unilatérale. quage de collagène IV et VII.
de photophobie. Plus grave, l’induc-
tion d’une néovascularisation par
l’épithélium conjonctival, et l’appari-
tion de cicatrices cornéennes rédui-
sent l’acuité visuelle, et peuvent
conduire au maximum à la cécité.
Enfin, la greffe de cornée est parfois
la seule possibilité de rendre au
malade une vision utile, mais les
risques de rejet sont considérable-
ment majorés par l’inflammation de
la surface oculaire.
L’étiologie la plus fréquente des défi-
cits en cellules souches limbiques est Œil malade Œil sain Œil malade
représentée par les brûlures ther-
miques ou chimiques de la surface Pré-opératoire Post-opératoire
oculaire, dont le pronostic est direc-
tement corrélé à l’importance de
l’ischémie limbique. Le syndrome de Figure 2. Principe d’une autogreffe limbique : deux greffons limbiques préle-
Stevens-Johnson, les traumatismes vés sur l’œil sain sont suturés au niveau de la région limbique de l’œil
chirurgicaux répétés (en particulier atteint après que le pannus cornéen fibrovasculaire et la conjonctivite péri-
l’ablation itérative d’une néoplasie limbique ont été excisés. La prolifération des cellules souches du greffon va
intra-épithéliale cornéenne) sont des permettre la restitution d’un épithélium de type cornéen. La surface cor-
causes iatrogènes secondaires pos- néenne de l’œil donneur peut tolérer un prélèvement ne dépassant pas 2/3
sibles. Les causes congénitales (aniri- de la circonférence limbique.
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Pour la première fois de l’épithélium nécessite souvent le recours à un trai- 7. Turgeon PW, Nauheim RC, Roat MI, Sto-
cornéen cultivé in vitro à partir de tement immunosuppresseur. La pos- pak SS, Thoft RA. Indications for keratoepi-
thelioplasty. Arch Ophthalmol 1990 ; 108 :
cellules souches autologues lim- sibilité de greffer un épithélium cor- 233-6.
biques a pu être récemment greffé néen sain, synthétisé in vitro à partir
chez deux patientes [10]. Celles-ci de cellules souches autologues, 8. Thoft RA, Sugar J. Graft failure in kera-
toepithelioplasty. Cornea 1993 ; 12 : 362-5.
présentaient une destruction lim- représente une alternative thérapeu-
bique unilatérale secondaire à une tique particulièrement intéressante ■ 9. Lindberg K, Brown ME, Chaves HV,
brûlure chimique ancienne. Un gref- Kenyon KR, Rheinwald JG. In vitro propaga-
tion of human ocular surface epithelial cells
fon épithélial cornéen a été synthé- for transplantation. Invest Ophthalmol Vis Sci
tisé in vitro à partir d’une biopsie lim- RÉFÉRENCES 1993 ; 34 : 2672-9.
bique d’environ 1 mm2 prélevé sur 1. Kruse FE. Stem cells and corneal epithe- 10. Pellegrini G, Traverso CE, Franzi AT,
l’œil sain, en suivant la technique lial regeneration. Eye 1994 ; 8 : 170-83. Zingirian M, Cancedda R, De Luca M.
décrite précédemment. Après avoir Long-term restoration of damaged corneal
préparé la surface de l’œil receveur 2. Schermer A, Galvin S, Sun TT. Differen- surfaces with autologous cultivated corneal
tiation-related expression of a major 64K epithelium. Lancet 1997 ; 349 : 990-3.
comme pour les greffes limbiques, corneal keratin in vivo and in culture sug-
l’épithélium cultivé a été simplement gests limbal location of corneal epithelial Thanh Hoang-Xuan
apposé sur la cornée et maintenu en stem cells. J Cell Biol 1986 ; 103 : 49-62.
place par une lentille souple pendant 3. Cotsarelis G, Cheng SZ, Dong G, Sun TT, Professeur des universités, praticien hospi-
quelques jours. Le résultat semble Lavker RM. Existence of slow-cycling limbal
comparable à celui d’une autogreffe epithelial basal cells that can be preferen- talier, chef de service. Hôpital Bichat et
de limbe. La surveillance à long tially stimulated to proliferate : implications Fondation Rothschild.
on epithelial stem cells. Cell 1989 ; 57 : 201- Fondation ophtalmologique Adolphe-de-
terme (2 et 4 ans respectivement) a 9.
montré que l’épithélium reformé Rothschild, 25, rue Manin, 75940 Paris
était stable et conservait un phéno- 4. Huang AJW, Tseng SCG. Corneal epithe- Cedex 19, France.
lial wound healing in the absence of limbal
type cornéen. epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991 ;
Cette nouvelle procédure semble très 32 : 96-105. Olivier Prisant
séduisante. L’allogreffe de limbe
était jusqu’à présent la seule 5. Tsai RJ, Sun TT, Tseng SCG. Comparison
of limbal and conjunctival autograft trans- Chef de clinique-assistant des hôpitaux.
méthode disponible pour traiter les plantation in corneal surface reconstruction Hôpital Bichat et Fondation Rothschild.
atteintes sévères bilatérales. Elle in rabbits. Ophthalmology 1990 ; 97 : 446-55.
s’accompagne d’un risque non seule-
6. Kenyon KR, Tseng SCG. Limbal autograft TIRÉS À PART
ment de rejet du greffon, mais égale- transplantation for ocular surface disorders.
ment de transmission infectieuse, et Ophthalmology 1989 ; 96 : 709-23. T. Hoang-Xuan.

GROUPE DE RÉFLEXION SUR LA


R E C H E R C H E C A R D I O VA S C U L A I R E
Sous le parrainage de l’INSERM et de
la Société Française de Cardiologie
22-23 avril 1999
Deauville-Palais des Congrès
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Service Pharmacologie
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