Revue du Rhumatisme 74 (2007) 636–643

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Mise au point

Radicaux libres dérivés de l’oxygène et superoxydes dismutases :

rôle dans les maladies rhumatismales
Reactive oxygen species and superoxide dismutases: role in joint diseases◊
Valéry Afonso, Romuald Champy, Dragoslav Mitrovic, Pascal Collin, Abderrahim Lomri*
Inserm U606/IFR-139 et université Paris-VII, hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75475 Paris cedex 10, France
Reçu le 9 mai 2006 ; accepté le 21 décembre 2006
Disponible sur internet le 21 mai 2007

Résumé
Chez l’homme, de nombreuses situations physiopathologiques (athérosclérose, asthme, maladies rhumatismales, vieillissement, cancer) sont
associées à une production accrue de radicaux libres dérivés de l’oxygène (RLO), dont l’anion superoxyde est le représentant initial. Cette
augmentation de la production de RLO provoque des lésions tissulaires associées à une inflammation. Pour lutter contre l’excès de production
d’anion superoxyde, l’organisme dispose d’enzymes antioxydantes de la famille superoxydes dismutases (SOD). La SOD transforme l’anion
superoxyde en peroxyde d’hydrogène qui est éliminé par la glutathion peroxydase ou la catalase, empêchant ainsi la formation de RLO plus
agressifs comme la peroxynitrite ou le radical hydroxyle. Le rôle joué par la SOD dans la physiopathologie humaine commence seulement à être
élucidé grâce à l’utilisation de techniques d’invalidation ou de surexpression des gènes SOD. Bien que l’administration de SOD native (orgo-
téine) ait montré des propriétés anti-inflammatoires relatives, l’utilisation de molécules synthétiques mimant la SOD semble très prometteuse pour
moduler la réponse inflammatoire. Cette revue discutera les avancées concernant le rôle de l’anion superoxyde et de ces produits dérivés, comme
médiateur de l’inflammation, ainsi que celles concernant le rôle des SOD et leurs mimes, comme agents antioxydants dans les maladies rhuma-
tismales, telles que la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrose et les arthropathies microcristallines.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Radicaux libres dérivés de l’oxygène ; Anion superoxyde ; Superoxyde dismutase ; Mimes de la SOD ; Arthrite ; Polyarthrite rhumatoïde ;
Arthropathies microcristallines

Keywords: Reactive oxygen species; Superoxide anion; Superoxide dismutase; SOD mimetics; Arthritis; Rheumatoid arthritis; Crystal-induced arthropathies

1. Introduction d’hydrogène (H2O2), évitant ainsi la formation de dérivés plus

Le métabolisme cellulaire produit à l’état physiologique une
variété de radicaux libres dérivés de l’oxygène (RLO). Dans
certaines conditions pathologiques, ces RLO ainsi que leurs
dérivés sont produits de façon excessive [1]. Parmi les RLO,
l’anion superoxyde (O2●–) joue un rôle clé dans l’inflammation
en général, et dans les maladies rhumatismales en particulier
[2]. L’enzyme superoxyde dismutase (SOD) est impliquée
dans la neutralisation de l’O2●– en le transformant en peroxyde
* Auteur
correspondant.
Adresse e-mail : lomri@larib.inserm.fr (A. Lomri).
◊
Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le
même volume de Joint Bone Spine.
1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.rhum.2006.12.009
toxiques comme la peroxynitrite (ONOO–) ou le radical hydro-
xyle (HO●).
Dans de nombreuses affections articulaires, des molécules
pro-inflammatoires (cytokines, prostaglandines) sont libérées
au niveau des sites inflammatoires, ainsi que les RLO [3] et
le monoxyde d’azote (NO) [4]. Ces agents sont inversement
associés à des niveaux très bas de SOD dans le liquide synovial
[5]. Une grande partie de la connaissance sur le rôle de l’O2●–
en pathologie articulaire a été acquise indirectement par la pré-
sence de résidus nitrotyrosine dans le cartilage de patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) [6] ou par l’action du
ONOO– in vitro [7], démontrant que l’association de l’O2●–
avec le NO est délétère pour le cartilage. D’autres études ont
montré le rôle pathologique de l’O2●– en protégeant le cartilage
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par l’apport de l’enzyme SOD native (orgotéine d’origine

bovine) [8]. L’invalidation et la surexpression de la SOD ont
définitivement établi le rôle protecteur de la SOD vis-à-vis de
l’O2●– dans les modèles d’arthrite expérimentale chez la souris
[9,10]. Plusieurs mimes synthétiques de la SOD ont été déve-
loppés, à visée thérapeutique anti-inflammatoire et d’en mini-
miser les effets secondaires [11].
L’activité SOD constitue un élément essentiel dans le sys-
tème cellulaire antioxydant pour protéger la matrice extracellu-
laire ainsi que les cellules des effets délétères de l’O2●– et de
ces dérivés. Nous discuterons dans cette revue des données
récentes concernant les RLO et du rôle de la SOD dans les
maladies rhumatismales, ainsi que des futures thérapeutiques
associant les mimes de la SOD.

2. Radicaux libres

Un radical libre est une espèce chimique (atome ou molé-

cule) contenant un électron non apparié. Ce déséquilibre n’est
que transitoire et est comblé par l’acceptation d’un autre élec-
tron ou par le transfert de cet électron libre sur une autre molé-
cule.
Le métabolisme cellulaire produit, à l’état physiologique,
plusieurs variétés de RLO (Fig. 1). Dans certaines conditions
pathologiques, ces RLO peuvent être modulés qualitativement
et quantitativement [12]. Tous les RLO ne sont pas extrême-
ment réactifs, cette réactivité étant très variable selon la nature
du radical. Ainsi, parmi les radicaux formés chez les êtres
vivants, l’O2●– constitue la première forme radicalaire capable
d’agresser les composantes cellulaires et matricielles. Parmi les
fonctions pro-inflammatoires de l’O2●–, on peut noter l’agres-
sion des cellules endothéliales, l’augmentation de la perméabi-
lité microvasculaire et le recrutement des polynucléaires neu-
trophiles (PNN) sur les sites inflammatoires. Il est également
un précurseur d’autres espèces radicalaires plus réactives
comme le radical HO● formé par l’interaction de l’O2●– avec
les ions métalliques libres (fer ou cuivre). En situation physio-
Fig. 1. Sources métaboliques de production et d’élimination des radicaux libres.
GSH : glutathion ; GSSG : glutathion oxydé ; GSR : glutathion réductase ;
XO : xantine oxydase.
logique, la concentration libre de ces ions métalliques est par-
ticulièrement basse, car ils sont séquestrés par des protéines
spécialisées comme la ferritine, de sorte que cette réaction n’a
pas lieu. En revanche, ils sont libérés en situation pro-
inflammatoire. Par ailleurs, l’O2●– peut former du ONOO–
par combinaison avec le NO modifiant en plus la biodisponi-
bilité de ce dernier (Fig. 2). Parmi les RLO, le H2O2 peut dif-
fuser dans le cytoplasme et traverser les membranes. Certains
RLO sont utilisés par l’organisme comme médiateurs régulant
des fonctions cellulaires comme la prolifération et la mort cel-
lulaire programmée (apoptose), impliquant des modifications
des voies de signalisation intracellulaires associées à une
modulation de l’expression génique [13]. En revanche, certains
radicaux libres comme les peroxyles (ROO●) ou le HO● sont
extrêmement agressifs ; ils sont capables de fragmenter l’ADN

Fig. 2. Anion superoxyde et ses dérivés.

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[14], les structures lipidiques [15] ainsi que les composantes
matricielles [16]. Ils sont aussi impliqués dans les modifica-
tions oxydatives des protéines qui peuvent mener à leur frag-
mentation chimique, ou à leur susceptibilité accrue à l’attaque
protéolytique [17,18].
La concentration des RLO est déterminée par l’équilibre
entre leur taux de production et leur taux d’élimination par
divers composés et enzymes antioxydants. Cet état d’équilibre
est la condition clé pour maintenir la fonction cellulaire et tis-
sulaire normale (Fig. 3). Les sources métaboliques produisant
les RLO sont nombreuses : chaîne respiratoire mitochondriale,
cytochromes P-450, activité de la NADPH oxydase, myélope-
roxydase, NO synthase, xanthine oxydase (Fig. 4).
Pour lutter contre cet excès de production de RLO, l’orga-
nisme dispose d’un arsenal important d’enzymes antioxydantes
Fig. 3. Anion superoxyde (O2●–) et superoxyde dismutase (SOD) : les SOD
endogènes sont cruciales pour contrôler la concentration de l’O2●–. En
pathologie inflammatoire, il existe un déséquilibre entre la production de l’O2●–
et la capacité enzymatique de son élimination par la SOD.
Fig. 4. Origine extra- et intracellulaire des radicaux libres dérivés de l’oxygène.
XO : xanthine oxydase ; P-450 : cytochrome P-450.
ubiquitaires : les superoxydes dismutases (SOD), la glutathion
peroxydase (GPx) et la catalase. Il existe également des molé-
cules antioxydantes hydrosolubles (glutathion, vitamine C,
acide urique) et liposolubles (vitamine E, caroténoïdes, biliru-
bine), intervenant tout particulièrement au niveau des membra-
nes cellulaires et des lipoprotéines plasmatiques. Ainsi, les
antioxydants ont été définis comme des substances capables
de concurrencer d’autres substrats oxydables à des concentra-
tions relativement basses et donc de retarder ou d’empêcher
l’oxydation de ces substrats.
3. Superoxydes dismutases
La SOD catalyse la dismutation de l’O2●– en dioxygène et
H2O2 selon la formule :
O•
•
þ
2 þ O2 þ 2H
!H2 O2 þ O2
Le H2O2 est métabolisé par la GPx ou la catalase. La GPx
agit également sur les hydroperoxydes qui proviennent de la
peroxydation des acides gras polyinsaturés (acide linoléique,
linolénique, arachidonique). Une modification de ces activités
enzymatiques antioxydantes pourrait être à l’origine d’un stress
oxydant.
Chez l’homme, trois isoformes compartimentées de
l’enzyme SOD ont été caractérisées de façon biochimique et
moléculaire. La Cu/Zn-SOD ou SOD1 cytosolique, et la EC-
SOD ou SOD3 extracellulaire, utilisent le cuivre et le zinc
comme cofacteurs nécessaires à l’activité enzymatique, alors
que la SOD2, mitochondriale, utilise le manganèse.
De nombreuses études sur la fonction physiologique des
trois SOD et leurs rôles dans la protection contre l’O2●– sont
récapitulées dans plusieurs excellentes revues [19,20].
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3.1. Structure et fonction de la SOD1
Le gène codant la SOD1 est localisé au niveau du chromo-
some 21. La SOD1 est présente dans le cytoplasme, le compar-
timent nucléaire, et l’espace intermembranaire mitochondrial
des cellules mammifères. L’étude du promoteur de la SOD1
humaine a permis de mettre en évidence plusieurs sites de fixa-
tion pour des facteurs de transcription modulés par le statut
redox cellulaire, tels que AP-1 et NF-κB. La surexpression de
la SOD1 chez la drosophile augmente son espérance de vie
[21]. Sa surexpression chez la souris est associée à une protec-
tion des tissus cérébraux dans des conditions pathologiques
comme l’ischémie ou la maladie de Parkinson [22]. L’invalida-
tion du gène SOD1 chez la souris n’est pas létale [23] ; cepen-
dant, in vitro, la prolifération cellulaire est fortement réduite
[24] et sa résistance vis-à-vis de l’O2●– est diminuée. Chez
l’homme, des mutations du gène SOD1 sont à l’origine de
désordres neurodégénératifs comme la sclérose latérale amyo-
trophique (SLA), associés à des dommages oxydatifs [25]. De
même, chez la souris, des formes mutées de la SOD1 sont
associées à une augmentation d’apoptose et à des modifications
oxydatives des protéines. La SOD1 joue un rôle important dans
la survie et la croissance cellulaire. Les transcrits de la SOD1
peuvent être augmentés par différents stimuli comme les chocs
thermiques, les contraintes de cisaillement, les métaux lourds,
ou le stress oxydatif, démontrant que cette enzyme est impli-
quée dans la réponse cellulaire à différents stress.
Beaucoup de facteurs sont connus pour activer l’expression
de la SOD1, cependant, peu d’éléments sont disponibles sur
son inhibition. Dans notre laboratoire, nous nous sommes inté-
ressés au rôle des cytokines pro-inflammatoires dans l’inhibi-
tion des défenses antioxydantes cellulaires. En effet, l’augmen-
tation du stress oxydant, associé à une surproduction de TNF-α
dans l’inflammation, suggère une inhibition des défenses enzy-
matiques antioxydantes, et en particulier l’expression de la
SOD1. Nos résultats montrent que le TNF-α inhibe bien
l’expression de cette protéine. La voie de signalisation proa-
poptotique JNK/AP-1 est impliquée dans cette répression
[26]. La répression de ce gène antioxydant par le TNF-α per-
met donc d’expliquer la présence de l’O2●– et son cortège de
molécules toxiques au cours de l’inflammation.
3.2. Structure et fonction de la SOD2
Le gène de la SOD2, est situé sur le chromosome 6, et son
invalidation est létale chez la souris à cause d’une cardiomyo-
pathie associée à une neurodégénérescence. La SOD2 est mito-
chondriale. Elle joue un rôle important dans la protection vis-à-
vis des radicaux libres induits par l’hyperoxie. Sa déficience
entraîne une augmentation de la production d’anion supero-
xyde mitochondrial, qui inhibe en retour la chaîne respiratoire
sur les complexes I et II [27]. De nombreux polymorphismes
ont été associés à une réduction de l’activité enzymatique, aug-
mentant le risque de cardiomyopathie. La surexpression de la
SOD2 chez des animaux transgéniques réduit la taille de
l’infarctus, protégeant les tissus de l’apoptose [28].
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Les cytokines pro-inflammatoires, comme l’interleukine-1
(IL-1), l’IL-4, l’IL-6 et le TNF-α sont de puissants activateurs
de la SOD2. La région du promoteur impliquée dans cette sti-
mulation possède des sites de fixation aux facteurs de tran-
scription classique de la famille NF-κB, C/EBP et NF-1 [29].
3.3. Structure et fonction de la SOD3
Le gène de la SOD3 est situé sur le chromosome 4. La
SOD3 possède une forte affinité pour l’héparine et autres pro-
téoglycannes de la matrice extracellulaire et de la membrane
plasmique. Elle est essentiellement présente dans les comparti-
ments extracellulaires, plasma, lymphe, fluide cérébrospinal, et
liquide synovial [30,31]. La SOD3 protège les cellules et la
matrice des effets délétères de l’O2●– généré par les PNN
actifs. Des protéases de la famille des convertases (furine)
relarguées par les cellules inflammatoires clivent la partie
fixant la SOD3 à la matrice, exposant cette dernière à des atta-
ques radicalaires, aboutissant à une augmentation du taux plas-
matique de SOD3 [32]. La seule mutation connue actuellement
concerne son site de fixation à l’héparine (R213G), augmentant
le risque cardiovasculaire [33].
4. Rôle potentiel du stress oxydant dans les maladies
rhumatismales
4.1. Stress oxydant et arthrose
La substance fondamentale du cartilage subit des change-
ments structuraux, moléculaires, et mécaniques substantiels au
cours du vieillissement, comme la fibrillation de surface, les
altérations de la structure et la composition des protéoglycan-
nes, la dégradation accrue de collagène. La résistance à la trac-
tion et sa rigidité sont diminuées. Parmi les facteurs impliqués
dans l’arthrose, l’IL-1β est l’une des cytokines les plus actives
[34]. L’IL-1β diminue l’expression du collagène de type II et
de l’agrécane, augmente l’expression des métalloprotéases-1 et
3 (MMP-1 et 3). Elle stimule également la production de NO
aboutissant à la formation de ONOO– attaquant directement les
répétitions de guanine dans les télomères de l’ADN, reliant
ainsi directement le stress oxydant à l’érosion des télomères
[35]. Le vieillissement du cartilage et la sénescence du chon-
drocyte peuvent jouer un rôle important dans la pathogénie et
le développement de l’arthrose.
Les RLO possèdent une forte réactivité et une courte demi-
vie. Afin d’étudier leur impact in vivo des marqueurs de
l’attaque radicalaire comme la nitrotyrosine, qui résulte de
l’oxydation de l’acide aminé naturel tyrosine en présence de
l’oxyde d’azote (NOO), est maintenant utilisée. Loeser et al.
[36] ont démontré que la nitrotyrosine est surexprimée dans
le cartilage normal des patients âgés et dans le cartilage arthro-
sique, suggérant l’implication du stress oxydant dans le vieil-
lissement et dans la dégénération du cartilage. Ces résultats
montrent que le stress oxydant affecte la fonction chondrocy-
taire dans le cartilage articulaire.
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4.2. Stress oxydant et polyarthrite rhumatoïde
On ne connaît pas les causes exactes de la polyarthrite rhu-
matoïde (PR) mais on soupçonne une possible implication des
radicaux libres. Plusieurs études ont montré que les antioxy-
dants, et notamment, la vitamine E pourrait jouer un rôle béné-
fique dans cette maladie.
Sur le lieu de l’inflammation, l’activation des lymphocytes
T et autres cellules immunitaires (macrophages) nécessite une
augmentation considérable de consommation d’oxygène et
parallèlement la production des RLO par ces cellules est aug-
mentée.
Des études in vitro ont montré que la formation du ONOO–
diminue la synthèse de collagène de type II et d’agrécane, ainsi
que la réponse chondrocytaire au facteur de croissance IGF-1.
Par ailleurs, le ONOO– augmente l’expression des MMP-3 et
13 et diminue la synthèse et l’activité des inhibiteurs tissulaires
des MMPs (TIMPs) [3]. L’ensemble de ces changements abou-
tit à une augmentation de la dégradation matricielle.
Le TNF-α produit de façon excessive au cours de la PR, est
décrit comme principal activateur de la production des RLO.
Hormis les effets cellulaires délétères de cette cytokine, le
TNF est un inhibiteur de la SOD1 [26] et SOD3 [37]. L’émer-
gence des biothérapies (agents anti-TNF) a révolutionné la
prise en charge de cette maladie. Un travail en cours de publi-
cation montre qu’in vitro, l’infliximab protège la SOD extra-
cellulaire de l’effet inhibiteur du TNF-α [38].
Le travail initial de Marklund et al. [30] montre que la
SOD3 est l’enzyme majoritaire dans le liquide synovial et
représente 80 % de l’activité enzymatique de ce liquide. Une
réduction de 50 % de l’activité est observée chez les patients
atteints de PR, suggérant qu’une réduction de l’activité enzy-
matique pourrait augmenter la susceptibilité du tissu synovial à
l’attaque radicalaire.
4.3. Arthropathies microcristallines
Les microcristaux sont également impliqués dans la genèse
des arthropathies dégénératives. Le prototype de l’inflamma-
tion aiguë microcristalline est représenté par la goutte. Dans
ce cas, les cristaux d’urate de sodium présent dans la cavité
synoviale sont responsables d’une inflammation synoviale
aiguë et contribuent également au long terme, à la dégradation
du cartilage et aux lésions osseuses. Diverses cytokines pro-
inflammatoires (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) sont produites par
les cellules synoviales et sont responsables du recrutement
des PNN dans le liquide synovial [39]. L’action des cytokines
nécessite l’activation des voies de signalisation intracellulaire,
en particulier la phosphorylation de la kinase Syk, qui joue un
rôle essentiel et central dans l’activation des PNN responsables
de la production de l’anion superoxyde [40]. Le processus de
phagocytose des cristaux d’urate par les PNN est accompagné
de la libération d’enzymes lysosomiales et d’une importante
production de radicaux libres, de prostaglandines et de leuco-
triènes LTB 4 impliqués dans l’activation de la réaction inflam-
matoire.
D’autres cristaux tels les cristaux de phosphate de calcium
basique (BCP) ont été mis en évidence dans les liquides arti-
culaires dans des situations variées allant de l’articulation
asymptomatique à l’arthrite aiguë et l’arthropathie destructrice
[41]. Les BCP, dont le plus connu est l’apatite, constituant le
minéral de l’os sous forme d’hydroxyapatite (HA) et d’apatite
carbonatée (CA), comportent également le phosphate octacal-
cique (OCP), le phosphate tricalcique, et la whitlockite. Ils sont
retrouvés dans une grande partie des arthropathies dégénérati-
ves et seraient corrélés à leur degré de sévérité. Ils ont été iso-
lés dans des dépôts extra-articulaires qui, eux aussi, peuvent
être ou non symptomatiques. Leur pouvoir phlogistique et le
type de réponse cellulaire varient d’un cristal à l’autre, aussi
bien pour les fibroblastes synoviaux que pour les chondrocytes.
Les cristaux d’OCP entraînent en particulier une production
majoritaire de TNF-α [42] et par conséquent une surproduction
de radicaux superoxydes due à l’inhibition de la SOD1. Il
existe cependant dans ces situations cliniques un équilibre qui
se crée entre la production de cytokines pro-inflammatoires et
leurs inhibiteurs.
Les microcristaux calciques sont connus pour stimuler la
production de TNF-α par de nombreuses cellules telles que
les monocytes, les chondrocytes, et probablement les fibroblas-
tes synoviaux. Les BCP activent en effet ces cellules pour la
production de MMP-1, MMP-3, MMP-8 et MMP-13, notam-
ment pour les deux premières par l’intermédiaire de la protéine
kinase-C [43]. Nous avons cherché à déterminer s’il existait
une action des BCP (HA et CA) sur la SOD1. Nos résultats
suggèrent que les BCP répriment la SOD1 en inhibant sa
voie activatrice NF-κB (Champy et al., résultats non publiés).
Comme par ailleurs, il est largement démontré que les micro-
cristaux stimulent la production de TNF-α, ainsi que la voie de
signalisation JNK/AP-1, la diminution du gène antioxydant
SOD1 par les microcristaux pourrait être liée à l’action directe
du ΤΝF-α, dont la conséquence est une accumulation du radi-
cal superoxyde dans la cavité synoviale.
5. Effets bénéfiques de la SOD et ses mimes
dans les maladies rhumatismales
5.1. SOD et maladies rhumatismales
Chez l’animal, dans les modèles d’ischémie et d’inflamma-
tion, les enzymes SOD ont montré un effet protecteur [22]. Les
souris génétiquement déficientes en SOD3, développent une
arthrite induite au collagène plus sévère, accompagnée d’une
production accrue de cytokines pro-inflammatoires [9]. La sup-
pression de l’arthrite induite au collagène a été observée chez
l’animal par surexpression du gène de la SOD3 [10] ou par
l’administration de la SOD3 dans l’articulation [44].
Chez l’homme, il existe une corrélation inverse entre l’acti-
vité sérique SOD3 et l’état clinique des patients atteints de PR
[45]. Des résultats contradictoires ont été obtenus avec l’orgo-
téine dans le traitement de la PR et l’arthrose [8,46]. Cepen-
dant, l’utilisation de la SOD native a montré certains inconvé-
nients liés à son origine bovine, comme le déclenchement de
 V. Afonso et al. / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 636–643
réactions immunologiques ainsi que l’apparition de douleurs et
de sensation de brûlure, qui ont finalement entraîné son retrait
du marché.
L’ensemble de ces résultats semble indiquer un rôle protec-
teur de la SOD dans les affections articulaires inflammatoires.
5.2. Mimes de SOD et maladies rhumatismales
Sachant que la dismutation de l’O2●– par la SOD module le
cours de l’inflammation, plusieurs équipes ont poursuivi les
recherches pour développer des molécules synthétiques de
faible poids moléculaire capables de mimer les effets de la
SOD native (mimes de la SOD), dans le but de surmonter les
limitations liées à l’orgotéine.
Il existe plusieurs familles de molécules mimes de la SOD
[11]. Les plus intéressantes concernent celles des nitroxides
(Tempol) et des complexes « Mn(II) pentaazamacrocyclic
ligand » (M40403). Le Tempol est un dérivé soluble du
Tempo qui est utilisé en spectroscopie par ESR (Electron
Spin Resonance), pour détecter le radical libre O2●–. C’est un
composé stable de faible poids moléculaire qui peut traverser
les membranes. Ces effets bénéfiques ont été observés dans des
modèles animaux d’inflammation, d’hypertension, de diabète
et de dysfonction de la cellule endothéliale [47]. Le Tempol
atténue les effets de l’O2●– in vitro, réduit la formation du
HO●, atténue les effets cytotoxiques du H2O2 et du ONOO–.
Les travaux de Cuzzocrea et al. [48] ont montré le rôle béné-
fique de l’utilisation du Tempol dans le traitement de l’arthrite
expérimentale induite au collagène chez le rat.
Concernant la famille des complexes à base de manganèse
(MnII), le composé M40403 est une molécule très stable pos-
sédant une activité SOD très élevée [49]. C’est un composé
catalytique qui augmente le taux de conversion de l’O2●– en
dioxygène et H2O2. Il semble spécifique de l’O2●, ne réagissant
ni avec l’H2O2 ni avec le ONOO– ou le NO. Il possède une
Fig. 5. Rôle protecteur de la SOD dans le cartilage.
641
fonction anti-inflammatoire importante, en éliminant l’O2●– et
donc bloquant la formation de ONOO–, et par conséquent, la
nitration des résidus tyrosines sur les protéines. Il atténue
l’infiltration des PNN sur le lieu de l’inflammation en dimi-
nuant l’expression de molécules d’adhésion comme ICAM ou
P-Sélectine. Il diminue également le relargage de molécules
pro-inflammatoires comme le TNF-α en bloquant probable-
ment l’expression du facteur de transcription NF-κB [44]. Les
travaux de Salvemini et Cuzzocrea ont montré le rôle béné-
fique de l’addition de M40403 dans le traitement de l’arthrite
induite au collagène chez le rat [11,50].
6. Conclusion
De l’ensemble de ces données, il est clair que :
● la production de radicaux libres dérivés de l’oxygène
comme l’anion superoxyde, le monoxyde d’azote et leurs
dérivés est très fortement augmentée au cours des maladies
rhumatismales ;
● le système enzymatique antioxydant représenté principale-
ment par la SOD est diminué en conséquence d’une surpro-
duction de TNF-α ;
● la thérapie à l’aide de molécules à activité SOD est béné-
fique sur l’évolution de diverses affections, articulaires
notamment.
Par conséquent, il apparaît que l’élimination de l’anion
superoxyde par le biais de molécules thérapeutiques à activité
SOD a un effet bénéfique sur l’inflammation à travers trois
voies principales :
● inhibition de la formation du peroxynitrite permettant la bio-
disponibilité du monoxyde d’azote (Fig. 5) ;
642 V. Afonso et al. / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 636–643
● inhibition de l’infiltration des PNN sur les sites
inflammatoires ;
● inhibition du relargage des cytokines pro-inflammatoires.
Les nouveaux efforts thérapeutiques afin de limiter le déve-
loppement et la progression des maladies rhumatismales pour-
raient inclure des stratégies complémentaires visant à réduire
les dommages oxydants dans le cartilage articulaire.
Remerciements
Nous remercions la Société française de rhumatologie (sub-
vention de recherche 2004 ; Dr Champy) ainsi que l’Association
rhumatisme et travail (subvention de recherche 2005) pour leur
soutien financier.
Références
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human disease. Where are we now? J Lab Clin Med 1992;119:598–620.
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