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A a P

Dan l'ac ali ­ 16 a i 2021


Impression Application Prescrire par HELENE MARIE SCHILS. Reproduction interdite, sauf pour les abonn s individuels dans le cadre d'une diffusion limit e, en petit nombre,

Le pr c den e e

Vaccin co id­19 ChAdO 1­S (Va e ria ) de la


firme A raZeneca : n poin r le hrombo e
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était prévisible d'observer dans les deux semaines suivant la vaccination
au maximum 1 ou 2 cas de thrombose de sinus veineux cérébraux et
1 cas de CIVD, parmi les 9 millions de personnes qui avaient alors reçu le
vaccin covid­19 ChAdO 1­S dans l'Union européenne (6). Or à la même
date, 12 cas de thromboses de sinus veineux cérébraux et 5 cas de CIVD
avaient été notifiés dans l'Union européenne. Dans certains de ces cas, les
thromboses ont été associées à des thrombopénies (6).

Selon les estimations rapportées par le PRAC, dans la population générale


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adulte, le risque de CIVD augmente avec l'âge, tandis que le risque de


thrombose de sinus veineux cérébraux est relativement stable quel que
soit l'âge (5).

Au 4 avril 2021, environ 34 millions de personnes avaient été vaccinées


dans l'Espace économique européen (1). 169 thromboses veineuses
cérébrales et 53 thromboses veineuses viscérales abdominales après
vaccination par le vaccin covid­19 ChAdO 1­S, avaient été enregistrées
dans la base européenne de données de pharmacovigilance
(Eudravigilance ; Royaume­Uni inclus) (1). Cela représente la notification
de 5 thromboses veineuses cérébrales et environ 1 à 2 thromboses
viscérales abdominales pour 1 million de personnes vaccinées. Dans
plusieurs de ces cas, les thromboses ont été associées à des
thrombopénies (1,6).

Ce risque a été ajouté au résumé des caractéristiques (RCP) européen du


8 avril 2021 de la spécialité de ce vaccin, Vaxzevria (7). Le RCP désigne
les veines viscérales abdominales (autres que celles des reins) sous
l'appellation veines splanchniques.

Q el e ca d aill e F a ce e e E e. En France, au 1er


avril 2021, les centres régionaux de pharmacovigilance avaient reçu le
signalement de 9 cas de thromboses veineuses cérébrales et 3 cas de
thromboses veineuses viscérales de l'abdomen, alors qu'environ
2 450 000 personnes avaient reçu une première injection de ce vaccin (8).

L'EMA a aussi donné le détail de 18 autres cas de thromboses veineuses


cérébrales : 16 sont survenues chez des femmes et 6 ont été mortelles.
Une thrombopénie a été rapportée dans 12 cas (5). L'Agence a aussi
analysé les cas de 24 patients (dont 18 femmes) atteints de thrombose
veineuse viscérale abdominale, probablement une thrombose de la veine
porte chez 20 patients. Une thrombopénie a été rapportée dans 9 cas (5).

Au total, chez ces 54 patients, le délai médian entre la vaccination et la


thrombose a été de 8 jours à 11 jours. L'âge moyen de ces patients était
de l'ordre d'une quarantaine d'années, leurs âges s'étendant de 21 ans à
82 ans (5,9).

S e e 30 a e 49 a . Des analyses du PRAC effectuées fin


mars 2021 ont été rendues publiques le 13 avril 2021 (5). Au 22 mars
2021, 62 cas de thromboses de sinus veineux cérébraux et 24 cas de
thromboses veineuses viscérales abdominales avaient été répertoriés dans
la base de données Eudravigilance, dont 18 morts, alors qu'environ
25 millions de personnes avaient été vaccinées avec le vaccin covid­19
ChAdO 1­S à cette date dans l'Espace économique européen (1,5).
but non commercial.

D'autres analyses, au 7 mars 2021, ont porté sur 7 CIVD, 13 thromboses


de sinus veineux cérébraux, 182 événements thromboemboliques. Elles
ont montré un risque accru de ces troubles dans la tranche d'âge 30­
49 ans : risque de CIVD environ 5 fois plus grand que le risque de base
(intervalle de confiance à 95 % (IC95) de façon statistiquement
significative : 1,4 à 13,1) ; risque de thrombose de sinus veineux
cérébraux environ 9 fois plus grand (IC95 : 4,3 à 15,3) ; risque
thromboembolique global, artériel ou veineux, environ 1,3 fois plus grand
(IC95 : 1,03 à 1,6) (5). Dans les autres tranches d'âge, la rareté des cas
rend les analyses incertaines.
Il n'a pas été mis en évidence d'autre facteur de risque de thromboses
apr s vaccination (15).

M canisme d'ordre immunologique ? Un mécanisme d'ordre


immunologique est évoqué pour expliquer ce trouble qui associe
thromboses et chute du nombre de plaquettes sanguines (1).

Selon cette hypoth se, la réaction immunitaire provoquée par le vaccin,


entra nerait la formation d'anticorps dirigés contre les plaquettes
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sanguines et une activation des plaquettes conduisant à des thromboses.


Une activation plaquettaire intense provoquerait une chute du nombre de
plaquettes sanguines, avec risque hémorragique, comme cela a été
observé dans plusieurs cas de thromboses de sinus veineux
cérébraux (5).

Ce mécanisme est proche du mécanisme immunoallergique des


thrombopénies à l'héparine, dites de type II, qui s'accompagnent de
thromboses veineuses ou artérielles, qui surviennent dans les 5 à
14 premiers jours de traitement par h parine (5). Selon l'état actuel des
connaissances, on ne sait pas comment sont formés les anticorps dirigés
contre les plaquettes, des auto­anticorps induits par le stimulus
inflammatoire de la vaccination ou des anticorps induits par le vaccin lui­
m me. Selon l'EMA cette hypoth se est confortée par la détection
d'anticorps (anti­FP4) chez certains patients (5). Mais certaines
recherches d'anticorps anti­FP4 ont été négatives chez des patients en
France (9).

R le du ecteur iral ? Une autre hypoth se évoque un r le du vecteur


viral contenu dans le vaccin. Cette hypoth se est confortée par le
signalement de thromboses du m me type avec un autre vaccin dont le
vecteur viral est un adénovirus, le accin co id­19 Ad26.CoV2‑S de la
firme Janssen (lire ici) (5). Dans ce vaccin, le vecteur viral est un
adénovirus humain de sérotype 26 (Ad26) dont le génome a été modifié,
différent de celui du accin co id­19 ChAdO 1­S de la firme AstraZeneca.

Au 13 avril 2021, aux États­Unis d'Amérique, 6 femmes âgées de 18 ans à


48 ans ont été victimes d'une thrombose d'un sinus veineux cérébral 6 à
13 jours apr s une dose du vaccin covid­19 de la firme Janssen ; une
femme est morte (10,11). 7 millions de femmes avaient reçu ce vaccin.
Cette annonce s'est accompagnée d'une suspension de l'utilisation de ce
vaccin aux États­Unis et de son déploiement en Europe (12).

S ndromes de fuite capillaire ? Le 9 avril 2021, à la suite de


l'enregistrement dans la base de données Eudravigilance de 5 cas de
syndrome de fuite capillaire, une anomalie tr s rare de la perméabilité des
vaisseaux capillaires, le PRAC a débuté l'analyse de ce nouveau signal de
pharmacovigilance (13). Ce syndrome lié à une altération de
l'endothélium des capillaires sanguins entra ne une diminution importante
de la pression artérielle et des d mes (14).

Et a ec les accins co id­19 ARN messager ? L'EMA n'a pas détecté


de signaux de pharmacovigilance analogues avec les vaccins à ARN
messager (ARNm) (1). Selon une conférence de presse de l'EMA du 7 avril
2021, 35 cas de thromboses de sinus veineux cérébraux avaient été
rapportés avec le vaccin à ARNm to inam ran (Comirnaty , des firmes
but non commercial.

Pfizer et BioNTech) sur 54 millions de personnes vaccinées ; et 5 cas avec


le accin Sars­CoV­2 ARNm­1273 de la firme Moderna sur 4 millions de
personnes vaccinées (15).

En France, selon l'Agence française du médicament (ANSM), au 9 avril


2021, il n'a pas été notifié avec le to inam ran de cas de thrombose
comportant une sp cificit partic li re en fa e r d' n r le d accin ,
alors qu'au 1er avril environ 8 500 000 doses avaient été injectées (16).

De grandes incertitudes, d'o des recommandations diff rant


selon les conte tes. Comme souvent face à de grandes incertitudes
autour des données, les positions varient largement d'un contexte à
l'autre. Ceci explique les recommandations différentes des autorités de
santé concernant l'utilisation de ce vaccin selon les pays.

Ainsi, le 7 avril 2021, les autorités britanniques, sur avis du Comité


technique des vaccinations britannique (JVCI) considérant que ces
thromboses très rares ont toutes été notifiées après la première dose de
acc c d­19 C AdO 1­S et non après la deuxième, ont invité les
personnes ayant reçu une première dose de ce vaccin à en recevoir une
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deuxième dose comme prévu, quel que soit leur âge (3). Cette conclusion
ne semble pas tenir compte du nombre encore faible de personnes qui ont
reçu une deuxième injection. Pour le Royaume­Uni, ce comité a estimé
aussi que, compte tenu du faible risque de covid­19 grave avant l'âge de
30 ans, l'utilisation du acc c d­19 C AdO 1­S n'est à suspendre
qu'avant cet âge (3).

En France, le 9 avril 2021, la Haute autorité de santé (HAS) a rappelé


qu'elle recommande, suite au signal de ces thromboses très rares, de
e e le acc c d­19 C AdO 1­S aux personnes âgées de plus
de 55 ans (17). Chez les personnes âgées de moins de 55 ans ayant déjà
reçu une dose de ce vaccin, la HAS a recommandé de compléter le
schéma vaccinal par un vaccin à ARNm, dans un délai de 12 semaines
après la première injection, au vu d' a e ce f e e de
d e e c agea e et de résultats d'études immunologiques chez
des animaux, mais sans données d'évaluation chez les humains de cette
nouvelle "stratégie" vaccinale, dénommée e­b
g e (17).

E a i e, i­a i 2021 : de h b e a e , ai
e d ee c e. Les systèmes de pharmacovigilance des pays
européens et la vaccination de millions de personnes ont permis de
détecter un signal très faible de thromboses veineuses, très rares mais
graves, après vaccination avec le acc c d­19 C AdO 1­S (Vaxzevria
de la firme AstraZeneca). Au vu de leur rareté, il est difficile d'en
déterminer les facteurs de risque. La plupart des cas sont survenus chez
des femmes, âgées de 30 ans à 49 ans. Il n'est pas exclu que cela reflète
surtout la répartition des personnes ayant reçu ce vaccin.

L'EMA a décrit les sympt mes justifiant d'évoquer une de ces thromboses
très rares, observées le plus souvent dans les deux semaines suivant
l'injection du vaccin : difficultés à respirer ; douleurs thoraciques ;
dèmes des membres inférieurs ; douleurs abdominales persistantes ;
troubles neurologiques, ou céphalées persistantes ou troubles de la
vision ; pétéchies (lésions cutanées rouges et planes, de quelques
millimètres de diamètre, qui ne s'effacent pas à la pression) à distance du
site d'injection (1).

Début 2021, l'intér t du acc c d­19 C AdO 1­S est une option
d'efficacité avérée pour lutter contre l'épidémie de covid­19, sous réserve
de l'émergence locale ou régionale de variants résistants à ce vaccin.
titre individuel, son intér t est d'autant plus grand que les risques
d'infection et de forme grave de covid­19 sont élevés, et que l'accès à un
autre vaccin éprouvé est peu probable dans un délai relativement court.
but non commercial.

La vaccination covid­19 s'ajoute aux autres mesures préventives, sans les


remplacer.

©Prescrire

Sources :

1­ EMA "A aZe eca' c d­19 acc e: EMA d be e a e ca e


a b dc b d a ee "7a 2021.

2­ MHRA "MHRA e e ad ce, c c d a be be ee COVID­19 Vacc e


A aZe eca a d e e e a e, e cc b dc " e e ea e d 7 a 2021.

3­ JCVI "JCVI ae e e e A aZe eca COVID­19 acc e" 7 a 2021. S e


. . c e8a 2021 : 3 a e .
4­ stergaard SD et coll. "Thromboembolism and the O ford AstraZeneca co id­
19 accine : side­effect or coincidence ?" La ce 2021 : 3 pages.

5­ EMA "Signal assessment report on embolic and thrombotic e ents (SMQ) ith co id­19
Vaccine (ChAdO 1­S [recombinant]) Va e ria (pre iousl co id­19 Vaccine AstraZeneca)
(Other iral accines)" 8 a ril 2021 : 117 pages.

6­ EMA "Co id­19 Vaccine AstraZeneca : benefits still out eigh the risks despite possible link
to rare blood clots ith lo blood platelets" 18 mars 2021 : 5 pages.

­ Commission europ enne "RCP­Co id­19 Vaccine AstraZeneca" 8 a ril 2021 : 32 pages.
Impression Application Prescrire par HELENE MARIE SCHILS. Reproduction interdite, sauf pour les abonn s individuels dans le cadre d'une diffusion limit e, en petit nombre,

­ CRPV d'Amiens ­ CRPV de Rouen "Enqu te de pharmaco igilance du accin Va e ria


(Co id­19 Vaccine AstraZeneca) ­ Rapport n 8 : p riode du 26 mars 2021 au 01 a ril
2021" : 29 pages.

­ CRPV d'Amiens ­ CRPV de Rouen "Enqu te de pharmaco igilance du accin Va e ria


(Co id­19 Vaccine AstraZeneca) ­ Rapport n 7 : p riode du 19 mars 2021 au 25 mars
2021" : 31 pages.

10­ FDA "Joint CDC and FDA statement on Johnson & Johnson COVID­19 accine" 13 a ril
2021.

11­ APM "Co id : la FDA recommande de suspendre l'utilisation des accins J&J en raison de
soup ons d'effets secondaires" 13 a ril 2021.

12­ APM "Co id : le d ploiement du accin J&J retard en Europe et suspendu au Etats­
Unis" 13 a ril 2021.

13­ EMA "Meeting highlights from the pharmaco igilance risk assessment committee (PRAC)
6­9 April 2021" 9 a ril 2021 : 5 pages.

14­ Aneja R "Idiopathic s stemic capillar leak s ndrome" UpToDate. Site


.uptodate.com consult le 9 a ril 2021 : 23 pages.

15­ APM "L'EMA estime le rapport b n fice­risque du accin Co id­19 d'AstraZeneca


toujours positif" 7 a ril 2021.

16­ CRPV de Bordeau ­ CRPV de Marseille "Enqu te de pharmaco igilance du accin Pfi er
BioNTech Comirnat ­ Rapport n 12 : p riode du 26 mars 2021 au 01 a ril 2021" :
40 pages.

1 ­ HAS "Co id­19 : quelle strat gie accinale pour les moins de 55 ans a ant d j re u une
dose d'AstraZeneca ?" 9 a ril 2021 : 5 pages.
but non commercial.

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