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COURS DE CHIMIOTHÉRAPIE ANTITUMORALE

ET TRAITEMENT MĖDICAL DU CANCER

INSUFFISANCE RÉNALE EN
CANCÉROLOGIE
CONSÉQUENCES CLINIQUES ET
PRATIQUES
Dr. Vincent LAUNAY-VACHER
Service ICAR
CHU Pitié-Salpêtrière
Paris
Service ICAR
Jeudi 17 Janvier 2019 SiteGPR

1 Cancer & the Kidney International Network


Liens d’intérêt VLV
3 ans

• Liens indirects :
• GPR : Bayer, Daiichi-Sankyo, Gilead, Leo Pharma, Pierre Fabre
Oncologie, Roche
• Service ICAR recherche clinique : Bayer, Pierre Fabre
Oncologie, Roche, Teva
• C-KIN : Helsinn, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Tesaro
• eJournaux : Amgen Biosimilaires, Boehringer-Ingelheim, MSD,
Pfizer/Hospira, Pierre Fabre Oncologie, Roche, Tesaro

• Liens directs (Hospitalité, Interventions, Conseil, …)


Bayer, Pierre Fabre Oncologie, Merck, Onxeo, Roche, Sanofi, Sandoz,
Tesaro, Teva
Principes et Définitions1 :
- Les liens d’intérêts peuvent susciter des conflits d’intérêts
- Tout lien d’intérêts ne constitue pas un conflit d’intérêts

1Haute Autorité de Santé. Guide des déclarations d’intérêts


2 de gestion des conflits d’intérêts. Juillet 2013
et
Insuffisance Rénale
Insuffisance
Rénale
Aiguë

Insuffisance
Rénale
Chronique

3
Qu’est-ce que l’insuffisance
rénale ?
• Insuffisance Rénale Chronique (IRC)
eGFR
Stage Description
(mL/min/1.73m²)

At Risk factors for kidney disease


Increased (e.g., diabetes, high blood pressure, More than 90
Risk family history, older age, ethnic group)

Kidney damage (protein in the urine)


1 More than 90
and Normal GFR

2 Kidney damage and Mild decrease in GFR 60 to 89

3 Moderate decrease in GFR 30 to 59

4 Severe decrease in GFR 15 to 29

Kidney failure
5 Less than 15
(dialysis or kidney transplant needed)

4 K/DOQI : National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002


KDIGO : Levey AS, et al. Kidney Int 2005.
L’IRC est fréquente en
cancérologie
• Quel que soit le type de tumeur, une minorité de patients
présente une fonction rénale normale
50

45

40

35

30

25

20

15

10

0
Sein Poumon Prostate Gynéco CRC
≥90 89-60 59-30 <30
5 1Launay-Vacher V et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 2Launay-Vacher V et al. Lung 2009;
3Launay-Vacher V et al. Clinical Genit Cancer 2009; 4Personal data IRMA-1
L’IRC est fréquente en
cancérologie
• En cancérologie, la prévalence de l’IR de stade 3 ou
plus est élevée
• France1,2 : Études IRMA (IRMA-1 and IRMA-2)
• 4’684 et 4’945 patients (toutes tumeurs solides)
• DFG<60 : 12.0% et 11.8% (MDRD)
• Belgique3 : Étude B-IRMA
• 1’218 patients (tous types de tumeurs solides)
• DFG<60 : 16.1% (MDRD) La prévalence varie
• États-Unis4 : de 12 à 25%
• 1’114 patients (cancer du rein)
• DFG<60 : 22,0% (MDRD)
• Japon5 :
• 231 patients (tous types de tumeurs solides)
• DFG<60 : 25.0% (MDRD)
• Autriche6 :
• 1’100 patients (tous types de tumeurs solides)
• DFG<60 : 14.7% (MDRD) et 16.1% (CKD-EPI) 1Launay-Vacher
6 V et al. Cancer 2007; 2Launay-Vacher V et al. Semin Nephrol 2010;
3Janus N et al. Br J Cancer 2010; 4Canter D et al. Urology. 2011;
5Nakamura Y et al. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 2011; 6Königsbrügge O et al. Thromb Res 2014
L’IRC impacte la survie
• France1 :
• DFG<60 => Survie globale réduite
• HR 1.27 (p=0.0002)
• Japon2 :
• DFG<60 = facteur de risque indépendant de mortalité à 1 an
• Corée3 :
• 30<DFG<60 => HR 1.12 (p=0.04) pour la mortalité spécifique
• DFG<30 => HR 1.75 (p<0.001) pour la mortalité spécifique
• Australie4 :
• DFG<60 => augmentation de la mortalité spécifique
• HR 1.27
• Chaque diminution du DFG de 10 ml/min/1.73m2
=> Augmentation de 18% de la mortalité spécifique (p<0.001)

7 1Launay-Vacher V et al. Semin Nephrol 2010; 2Nakamura Y et al. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 2011;
3Na SY, et al. Am J Nephrol. 2011; 4Iff S, et al. Am J Kidney Dis 2014
L’IRC impacte la survie
Fonction Réduction Survie Augmentation Mortalité
Rénale Globale Spécifique
Ref. 2
Ref. 1

<30
p<0.0001 60- 30

>60

<60
aMDRD ≥ 60 (n=3720)
aMDRD < 60 (n=547)

1Launay-Vacher V et al. Semin Nephrol 2010; 2Na SY, et al. Am J Nephrol. 2011;
L’IRC impacte la survie
Fonction Réduction Survie Augmentation Mortalité
Rénale Globale Spécifique
Ref. 2
Ref. 1

<30
p<0.0001 60- 30

>60

<60
aMDRD ≥ 60 (n=3720)
aMDRD < 60 (n=547)

Ref. 3
Ref. 4

<45

59-45
74-60

< 70-75 ≥75

1Launay-Vacher V et al. Semin Nephrol 2010; 2Na SY, et al. Am J Nephrol. 2011;
3Launay-Vacher et al. ASCO 2015; 4Iff S, et al. Am J Kidney Dis 2014
Liens IRC  Survie
• Hypothèse pharmacologique

L’impact de l’IRC sur la survie est lié aux médicaments


- Leur(s) propriété(s)
- Leur maniement

10
Médicaments à risque rénal en
cancérologie
• Risque rénal élevé :
• Cisplatine
• Pemetrexed
• Méthotrexate
• Produits de contraste iodés
• …/…

• Risque rénal existant et restant à préciser :


• Thérapies ciblées
• Immunothérapies

11
Médicaments à risque rénal en
cancérologie
• Inhibiteurs de Checkpoint : Essais Cliniques

12
Cortazar FB. et al. Kidney Int 2016 , Rassy EE. et al. Immunotherapy 2016
Médicaments à risque rénal en
cancérologie Toxicity
Ipilimumab Nivolumab
Incidence
Pembrolizumab Estimated cost

• Immunothérapies : Renal failure


Colitis
13,9%
10,2%
9,9%
10,9%
13,9%
9,7%
$8854
$8563
Vraie vie Hypopituitarism 20,4% 4,0% 7,6% $4979
Nephritis 1,6% 2,0% 0,0% $4218
Renal toxicities: Peripheral neuropathy 12,8% 33,7% 16,7% $3960

- 10-14% incidence Oliguria/Anuria 1,0% 0,0% 0,0% $3807


Pancreatitis 1,8% 1,0% 2,8% $3590
- Highly costly
Dyspnea 8,4% 31,7% 8,3% $3345
Fever 17,8% 22,8% 20,8% $3304
Pneumonitis 0,5% 0,0% 0,7% $2580
Ventricular arythmia 0,0% 18,8% 0,0% $2246
Seizures 0,0% 0,0% 5,6% $2167
Fatigue 72,0% 87,1% 91,0% $2069
Myalgia/Pain 8,1% 7,9% 5,6% $1947
Nausea/Vomiting 47,9% 59,4% 54,9% $1442
Neutropenia 21,5% 16,8% 26,4% $859
Thrombocytopenia 12,0% 14,9% 10,4% $854
Anemia 42,9% 59,4% 34,0% $851
Diarrhea 26,4% 15,8% 40,3% $775
Hypo/Hyperthyroidism 33,5% 39,6% 38,2% $583
Hepatitis 1,0% 1,0% 3,5% $529
13
Mason NT. et al.- ASCO® 2016 - Abs 6627
Médicaments à risque rénal en
cancérologie
• Immunothérapies : Vraie vie
• 211 patients traités
• 99 ont un bilan rénal à baseline et un suivi rénal :
• 38 anti-CTLA-4 (ipilimumab)
• 61 anti-PD1 (nivolumab ou pembrolizumab)
• Incidences IRA :
• 29% ipilimumab
• 24,5% nivolumab ou pembrolizumab

14
Hirsch JS. et al. J Am Soc Nephrol 2016
L’IRA a un impact sur la survie
• Une augmentation de 25% de la SCr pendant les premières
72 h en USI est associée à un doublement de la mortalité :
14.3 versus 30.1%, p<0.001

Augmentation de 50 à 100%

15
Samuels J et al. Support Care Cancer 2011
Liens IRC  Survie
• Hypothèse pharmacologique
• Patients à risque de toxicité rénale iatrogène
• IRA  Mortalité
• Patients à risque de mésusage des médicaments
anticancéreux

16
Patients à risque de mésusage
Si l’IR n’a pas été dépistée
ou
Si l’IR a été dépistée
mais pas d’adaptation posologique

SURDOSAGE

Toxicité du surdosage

Conséquences de ces toxicités :


- Cures retardées
- Changement de traitement/de ligne
- Abstention thérapeutique

17
Patients à risque de mésusage
Si l’IR n’a pas été dépistée Si l’IR a été dépistée
ou mais adaptation posologique
Si l’IR a été dépistée - Trop importante
mais pas d’adaptation posologique - Empirique

SURDOSAGE SOUS -DOSAGE

Toxicité Inefficacité

Il faut prescrire la juste dose,


adaptée au niveau de fonction rénale du patient
18
Patients à risque de mésusage
• Ce n’est pas qu’une théorie

• Étude prospective observationnelle monocentrique


• Cancer colorectal métastatique
• Capécitabine + Oxaliplatine (4 cycles)
• Capécitabine : 1000 mg/m2, 2 fois / jour, D1-14, Q3W
• Oxaliplatine : 130 mg/m2, D1, Q3W

19
Chen J, et al. Support Care Cancer 2015
Patients à risque de mésusage
• Créatininémie normale ≠ Fonction rénale normale

143 patients
28,7% 35,0% 28,0% 28% ont une fonction rénale normale
ET une créatininémie est normale

6,3%

20
Chen J, et al. Support Care Cancer 2015
Patients à risque de mésusage
• Dose normale chez l’IR -> Surdosage -> Toxicité

21
Chen J, et al. Support Care Cancer 2015
Patients à risque de mésusage
• Dose normale chez l’IR -> Surdosage -> Toxicité -> Survie réduite

Et sur la survie => Adjusted HR TTP


1.57 [1.09–2.25]
P=0.015

22
Chen J, et al. Support Care Cancer 2015
Liens IRC  Survie
• Hypothèse pharmacologique
• Patients à risque de toxicité rénale iatrogène
• Patients à risque de mésusage (en particulier
médicaments anticancéreux)
• Quand on n’adapte pas les doses à la fonction rénale,
la survie est réduite (SSP, cancer colorectal métastatique)

23
Patients à risque de mésusage

• Étude prospective interventionnelle monocentrique Estimation systématique du DFG


avant traitement et avant chaque cure :
• Cancer du sein adjuvant (âge ≥ 65 ans)
• Patientes traitées par : DFG≥60 posologies usuelles
DFG<60 posologies adaptées*
• CMF (Cyclophosphamide, Méthotrexate, Fluorouracile)
• AC (Doxorubicine, Cyclophosphamide) *lorsque cela est nécessaire
• Capécitabine

24
Lichtman SM, et al. J Clin Oncol 2016
Patients à risque de mésusage
• Endpoints :
• Survie globale (Overall survival, OS)
• Survie sans récidive (Relapse-free survival, RFS)
• Analyses de l’effet de la fonction rénale sur la survie :
• Variable discontinue : « early » vs. « late » => courbes de
survie
• Variable continue => Hazard Ratios
N (%)
Stade DFG
CMF AC Capé
1 ≥90 3 (2) 5 (3) 5 (2)
2 60-89 34 (25) 61 (34) 71 (24)
3 30-59 95 (70) 112 (62) 224 (74)
4 15-29 3 (2) 4 (2) 2 (1)
5 <15 0 (0) 0 (0) 0 (0)
CMF : Cyclophosphamide, Méthotrexate, Fluorouracile ; AC : Doxorubicine, Cyclophosphamide ; Capé : Capécitabine

Lichtman SM, et al. J Clin Oncol 2016


Posologie adaptée -> Meilleure
survie
• Cancer du sein adjuvant
SURVIE SANS RÉCIDIVE
CMF AC
Capé

Endpoint HR [95% CI] P


DFG>60 posologies usuelles
Survie sans récidive
DFG<60 posologies adaptées
CMF 1,06 [0,86-1,33] NS
AC 1,08 [0,90-1,28] NS
Capécitabine 0,93 [0,80-1,08] NS
CMF : Cyclophosphamide, Méthotrexate, Fluorouracile ; AC : Doxorubicine, Cyclophosphamide

26
Lichtman SM, et al. J Clin Oncol 2016
Posologie adaptée -> Meilleure
survie
• Cancer du sein adjuvant
SURVIE GLOBALE
CMF AC
Capé

Endpoint HR [95% CI] P


DFG>60 posologies usuelles
Survie Globale
DFG<60 posologies adaptées
CMF 1,10 [0,87-1,41] NS
AC 1,05 [0,87-1,27] NS
Capécitabine 0,92 [0,78-1,09] NS
CMF : Cyclophosphamide, Méthotrexate, Fluorouracile ; AC : Doxorubicine, Cyclophosphamide

27
Lichtman SM, et al. J Clin Oncol 2016
Liens IRC  Survie
• Hypothèse pharmacologique
• Patients à risque de toxicité rénale iatrogène
• Patients à risque de mésusage (en particulier
médicaments anticancéreux)
• Quand on n’adapte pas les doses à la fonction rénale,
la survie est réduite (SSP, cancer colorectal métastatique)
• Quand on adapte les doses à la fonction rénale,
la survie est similaire à celle des patients normorénaux
(SG et SSR, cancer du sein adjuvant)

28
En pratique clinique
Calculer le eDFG avec la formule MDRD ou CKD-EPI :
- Au diagnostic
- Avant chaque cure

NON Fonction rénale normale


eDFG < 90 Prise en charge usuelle

OUI

eDFG < 60 eDFG ≥ 60

Une adaptation
Patient à risque de Pas d’adaptation
posologique peut
toxicité rénale posologique
être nécessaire

Déterminer la juste dose :


- Mesures de prévention EXCEPTION : Carboplatine
- RCP
- Surveiller DFG et Créatininémie Dose ajustée au DFG par la
- Recommandations/Guidelines
formule de Calvert
29
29
GPR www.sitegpr.com
www.sitegpr.com

Service ICAR créé en 1999 – GPR créé en 2010

• 30’000 membres (professionnels de santé uniquement)


• INSCRIPTION GRATUITE

• En 2018
• 2’500’000 d’informations médicales délivrées sur GPR
• 875’000 adaptations posologiques (73’000 par mois)
• 568’000 estimations de fonction rénale (47’000 par mois)

30
GPR www.sitegpr.com
www.sitegpr.com

31 Tous supports
GPR www.sitegpr.com
www.sitegpr.com

32
GPR www.sitegpr.com
www.sitegpr.com

33 Tous supports
GPR www.sitegpr.com
www.sitegpr.com
1

34
GPR www.sitegpr.com
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35 Tous supports
CONCLUSIONS
Chez un patient atteint de cancer et insuffisant rénal :
• Le CHOIX du traitement doit toujours être réalisé sur la base de
l’EFFICACITÉ attendue.
• L’adaptation posologique est INDISPENSABLE :
• Dose réduite (pour éviter le surdosage) www.sitegpr.com
• Mais pas trop réduite (risque de sous-dosage)
• La question se pose pour TOUS les médicaments, y compris
ceux à métabolisme hépatique (ITK)
• La tolérance rénale est un point important : Les thérapies
ciblées et les inhibiteurs de checkpoint ne sont pas dénués de
toxicité rénale
L’IR a un impact délétère sur la survie, que l’on peut compenser
en maniant les anticancéreux de manière appropriée
36
Merci… !!!

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