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Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol.

V • 141-160

Etiología y fisiopatología
de la hipertensión arterial esencial
C. Maicas Bellido, E. Lázaro Fernández, J. Alcalá López,
P. Hernández Simón y L. Rodríguez Padial
Servicio de Cardiología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

INTRODUCCIÓN ción normal, estará desviada a la derecha y tendrá


una base estrecha o menor varianza.
La presión arterial (PA) resulta de la interacción de Cuando surge un factor que predispone a la hiper-
factores genéticos y factores ambientales. Estos úl- tensión, como el aumento de masa corporal, la curva
timos modulan la predisposición subyacente debida de distribución normal se desplaza más hacia la dere-
a la herencia y a determinados factores que apare- cha, aumenta la base (mayor varianza), y se aplana. Si
cen durante la maduración fetal. En unos individuos al aumento de masa corporal se agrega otro factor, co-
predomina el peso genético, mientras que en otros mo el consumo de alcohol, la curva se desplazará aún
los factores ambientales. más hacia la derecha, aumentará la variancia y habrá
El 95% de las hipertensiones que observamos en la más individuos considerados hipertensos 1.
clínica no tienen una etiología definida, constituyen la Los límites entre la influencia del ambiente y de los
llamada hipertensión arterial (HTA) esencial, también genes son borrosos. Sobre todo con la detección del
denominada primaria o idiopática, mientras que el 5% retardo del crecimiento intrauterino como fuerte indi-
son secundarias a diversas causas entre las que des- cador predictivo de hipertensión futura 2.
tacan por su frecuencia las inducidas por drogas o
fármacos, la enfermedad renovascular, el fallo renal,
el feocromocitoma y el hiperaldosteronismo. Historia familiar de hipertensión arterial
La hipertensión arterial esencial es un desorden
Se ha comprobado que la correlación entre la PA de
heterogéneo, puede haber considerables variaciones
hermanos naturales es muy superior a la de hermanos
en la participación de los factores causales en dife-
adoptados, así como la correlación de los valores de
rentes períodos y estadios, y en diferentes individuos.
PA entre padre e hijo y madre e hijo son muy superio-
res en los hijos naturales que en los adoptados. Entre
los gemelos monocigotos la correlación de los valores
ETIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN
de PA es muy superior a la de los dicigotos.
ARTERIAL ESENCIAL
La historia familiar de hipertensión predice de for-
ma significativa la afectación futura por la hiperten-
Interacción genética-ambiente
sión en miembros de esa familia. La fuerza de la pre-
dicción depende de la definición de historia familiar
La interacción entre variaciones genéticas y facto-
positiva y del sexo y la edad de la persona en ries-
res ambientales tales como el estrés, la dieta y la ac-
go: es mayor el riesgo de padecerla cuantos más fa-
tividad física, contribuyen al desarrollo de la hiper-
miliares de primer grado la presenten, cuando la pre-
tensión arterial esencial.
sentaron a edad más temprana, cuanto más joven es
Esta interacción origina los denominados fenoti-
el sujeto en riesgo, y para la misma definición y
pos intermedios, mecanismos que determinan el fe-
edad, siempre mayor en las mujeres 3.
notipo final hipertensión arterial a través del gasto
cardíaco y la resistencia vascular total. Los fenotipos
intermedios incluyen, entre otros: el sistema nervio- Papel de la genética en la hipertensión
so autónomo, el sistema renina angiotensina, facto- arterial
res endoteliales, hormonas vasopresoras y vasode-
presoras, volumen líquido corporal (fig. 1). Los estudios de familias han indicado que menos de
En una población libre de factores que predispon- la mitad de las variaciones de la presión arterial en la po-
gan a la hipertensión, la PA presentará una distribu- blación general son explicadas por factores genéticos.

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C. MAICAS BELLIDO y cols.

Múltiples
genes (4-10)
Fenotipo: PA a
100 é t ic
en

Distribución de la población
g
Fenotipos intermedios ad
– Sistema nervioso autónomo ilid
– Sistema nervioso simpático tib
c ep
– Factores endoteliales us o
S d m
– Hormonas vasopresoras/vasodepresoras a su ol
– Volumen líquido corporal
50
e sid n
co oh
– Excreción de sodio Ob + a lc
d
a de
– Sistema renal Kalikreina-kinasa
e s id d o
– Reactividad vascular a
– Contractilidad cardíaca O b le v
e
– Función renal
– Estructura del sistema cardiovascular 0
60 140 220
Factores PAS (mmHg)
ambientales

Modificado de: Carretero OA, Oparil S. Essential Hypertension. Circulation, 2000; 101: 329-35.

Figura 1.—Interacción genética ambiente.

Hay muchos genes que pueden participar en el Hiperaldosteronismo que responde a los glu-
desarrollo de hipertensión. La mayoría de ellos están cocorticoides (GRA)
involucrados, directa o indirectamente, en la reab- Autosómica dominante. Reside en el cromosoma
sorción renal de sodio. 8. Es una quimera resultado de la fusión de secuen-
cias del nucleótido de la región promotora-regulado-
Síndromes mendelianos monogénicos: ra de la 11-beta hidroxilasa, controlada por la hor-
Sólo 1-2% de los casos de HTA se deben a lesio- mona adrenocórtico trófica, y la porción estructural
nes monogénicas. Reúnen las características de la del gen de aldosteron-sintetasa 4.
herencia de tipo mendeliano: se hereda la causa, el La secreción de aldosterona es regulada por la hor-
impacto ambiental es escaso y se producen por mu- mona adrenocorticotrófica. El tratamiento con glucocor-
taciones específicas de un solo gen. ticoides disminuye la PA y da el nombre al cuadro.
Estas mutaciones tienen como resultado exce-
siva retención renal de sodio, bien por defectos Síndrome de Liddle’s
primarios en los sistemas de transporte en la ne- Autosómica dominante. Reside en el cromosoma
frona distal, bien por estimulación de la actividad 16. Consiste en mutaciones en el canal epitelial del
del receptor de mineralocorticoides. Se dividen sodio sensible a amiloride (subunidades beta o gam-
en: ma de los canales del sodio), que conducen a in-
cremento de su actividad 5. Genéticamente es un sín-
– Síndromes por sobreproducción de mineralcor- drome heterogéneo. Consiste en la eliminación de 45
ticoides. a 75 aminoácidos del terminal citoplásmico carboxil
– Síndromes por incremento de la actividad mine- de la beta o gamma subunidades del canal. A dife-
ralocorticoide. rencia del aldosteronismo primario en el síndrome de
Liddle’s, la aldosterona está suprimida.
El fenotipo de estos síndromes es una hipertensión Es posible que algunos pacientes considerados sal-
arterial severa desde el nacimiento, aumento de la sensibles tengan en realidad un síndrome de Liddle’s.
reabsorción renal de sal, expansión de volumen,
sensibilidad a la sal, supresión de la actividad de re- Exceso aparente de mineralocorticoides
nina plasmática, elevación de aldosterona o supre- Autosómica recesiva. Consiste en la mutación en
sión de aldosterona, alcalosis metabólica e hipopo- la isoforma renal-específica 11 beta-hidroxiesteroide
tasemia variable. Se produce muerte prematura por deshidrogenasa 6. Este gen puede ser un locus para
accidente cerebrovascular (ACV). la hipertensión esencial sensible a la sal.

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ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

Normalmente esta enzima convierte el cortisol al Genes del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona:
metabolito inactivo cortisona. En la nefrona distal el
cortisol y la aldosterona tienen una afinidad similar – Variantes del gen del angiotensinógeno, que
por el receptor mineralcorticoide. La deficiencia en- interactúa con la sensibilidad al sodio de la die-
zimática favorece que los receptores de la nefrona ta: polimorfismo M235T del gen del angiotensi-
sean ocupados y activados por el cortisol, causan- nógeno 8. Los sujetos con alelo T (genotipo TT)
do el fenotipo habitual de hipertensión en estos sín- presentan valores elevados de angiotensinóge-
dromes, con aldosterona baja, y más importante, una no en plasma y se ha asociado a HTA. La aso-
forma sal-sensible de hipertensión. Se ha denomina- ciación es menos consistente con las repercu-
do hipertensión juvenil monogénica. siones vasculares, cardíacas y renales de la
HTA.
Hipertensión autosómica dominante con braqui- – Polimorfismos de inserción (I)/deleción(D) del
dactilia gen de la enzima convertidora de angiotensina
Es el único de estos síndromes monogénicos que (ECA). La deleción de una parte del gen que co-
no actúa a través de la retención renal de sodio. difica la enzima (genotipo DD) aumenta su acti-
Se trata de un síndrome familiar con braquidactilia vidad. Aunque existen discrepancias sobre su
autosómica dominante y baja estatura, localizado en asociación a HTA, sí se ha observado una aso-
el cromosoma 12p, y que puede incluir un defecto ciación más constante con las repercusiones
neurovascular 7. vasculares, renales 9 y cardíacas de la misma.
– Gen de la aldosteron-sintetasa: se encuentran
Genes candidatos (con fuerte evidencia de rela- mutaciones en los paciente hipertensos con re-
ción con la HTA) nina más baja 10. También es responsable de
Frente a la herencia mendeliana de los síndromes mo- una forma monogénica de hipertensión con ba-
nogénicos, la herencia de la mayor parte de los pa- jos niveles de renina. Se ha asociado a hiper-
cientes con hipertensión esencial es la denominada he- trofia ventricular izquierda y fibrosis miocárdica.
rencia de rasgos complejos, en la que se hereda la – Gen del receptor tipo I de la Angiotensina II.
predisposición, existe un importante impacto ambiental
y son polimorfismos de genes comunes, interviniendo Gen de la Kalicreina (enzima que transforma el
habitualmente varios genes. Están involucrados muchos quininógeno en bradicinina): variación en el gen que
cromosomas, entre los que se encuentran el 17 y el Y. origina disminución del 50% del nivel de Kalicreina
con disminución consecuente de bradicinina.
Anomalías del transporte celular:

– Alfa-adducina: Incrementa la reabsorción tubu-


[Lipolisis] DISLIPEMIA
lar del sodio. La sustitución de una aminoácido
Obesidad Aumento de la Liberación de ácidos
(glicina por triptofano) en el codon 460 del gen
grasa abdominal grasos libres
aumenta el riesgo de HTA. Se asocia al subgru-
po de hipertensos sal-sensible 11. También se
RESISTENCIA A
asocia con respuesta aumentada a la hidro-
DIABETES Aumento de SÍNDROME X
LA INSULINA clorotiazida (reduce dos veces más la PA).
MELLITUS la secreción
TIPO II pancreática de insulina
– Contratransporte eritrocitario Na-Li.
– Lugares de unión a la ouabaina.
Hiperinsulinemia – Acido úrico.

Aumento de la actividad Retención de Hipertrofia


nerviosa simpática sodio vascular Factores etiológicos de la hipertensión
arterial esencial

Se han descrito los siguientes factores hipertensi-


Vasodilatación atenuada HIPERTENSIÓN nogénicos (fig. 3):

Modificado de «Hipertensión clínica». Norman M. Kaplan. 1. Obesidad.


Hipertensión primaria: Patogenia. p. 106. Edición en español: 2. Resistencia a la insulina.
Copyright 2003 Waverly Hispánica S.A./S.L. 3. Ingesta elevada de alcohol.
4. Ingesta elevada de sal en pacientes sensibles
Figura 2.—Mecanismos por los que la obesidad conduce a hi- a la sal.
pertensión, diabetes y dislipemia. 5. Edad y Sexo.

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Aporte Reducción Estrés Alteración Obesidad Factores


ETIOLÓGICOS excesivo del número genética derivados del
de sodio de nefronas endotelio

Retención Disminución Hiperactividad Exceso de Alteración de Hiper-


renal de de la nerviosa renina- la membrana insulinemia
REGULADORES socio simpática angiotensina celular
superficie de
filtración

Volemia Constricción
venosa

Precarga Contractilidad Constricción Hipertrofia


funcional estructural

PA = GC x RP
DETERMINANTES Hipertensión = Aumento del GC y/o Aumento de la RP

Autorregulación

Modificado de: «Hipertensión clínica». Norman M. Kaplan. Hipertensión primaria: patogenia. p. 63. Edición en español.
Copyright 2003. Waverly Hispánica S.A./S.L. Cuarta edición.

Figura 3.—Factores que influyen en el control de la presión arterial.

6. Sedentarismo. Resistencia a la insulina


7. Estrés.
8. Ingesta baja de potasio. La resistencia a la insulina es un trastorno metabóli-
9. Ingesta baja de calcio. co que se manifiesta por una reducción en la utilización
de la glucosa en el músculo esquelético periférico.
Muchos de estos factores son aditivos, tal como El hecho de que ciertos grupos étnicos no presenten
ocurre con la obesidad y la ingesta de alcohol. asociación entre la resistencia a la insulina y la hiper-
tensión significa probablemente, que están participan-
do tanto mecanismos genéticos como fenómenos am-
Obesidad bientales, que contrarrestan la influencia de la insulina.
No todos los individuos que presentan resistencia a la
La obesidad ha sido ampliamente reconocida co- insulina son hipertensos y la mayoría de los hipertensos
mo un factor de riesgo para el desarrollo de HTA. Es no obesos no presentan resistencia a ella. Sin embar-
común en todas las sociedades desarrolladas y ha go, ambas alteraciones se presentan juntas con una fre-
sido observada con una alta frecuencia entre niños. cuencia mucho mayor de lo que se esperaría por azar.
Es sabido, que el aumento de la grasa abdominal, La insulina favorece la retención renal de sodio (Na)
se asocia con peores consecuencias metabólicas 12 con el consecuente aumento del volumen intravascu-
y se ha relacionado con la dislipemia, la diabetes lar, incrementa la actividad del Sistema Nervioso
mellitus (DM) tipo II y con la HTA. El mecanismo por Simpático aumentando las resistencias periféricas y
el cual la obesidad y la distribución de la grasa a ni- el gasto cardíaco, favorece la proliferación de las cé-
vel abdominal provoca un mayor riesgo de HTA no lulas musculares lisas, facilitando la aterogénesis y
es conocido. Se ha observado que la pérdida de pe- parece provocar, una alteración en el transporte
so se correlaciona con una disminución de las cifras transmembrana, incrementando la concentración de
de PA. Ca intracelular y aumentando la resistencia vascular.

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ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

Una evidencia a favor de un efecto inductor de hi- El consumo excesivo de alcohol se relaciona con
pertensión de la hiperinsulinemia, es el descenso de un aumento de la PA, así como con arritmias car-
la PA por el uso de fármacos como las glitazonas, díacas, miocardiopatía dilatada y ACV hemorrági-
que aumentan la sensibilidad a la insulina y reducen cos 17-18. La mortalidad por ACV hemorrágico au-
sus niveles. menta en caso de consumo excesivo de alcohol 19.
Existe un mecanismo que podría explicar la rela- Existen estudios que sugieren que el consumo mo-
ción entre la resistencia a la insulina y la hipertensión derado de alcohol protege de la enfermedad coro-
arterial, una asociación que habitualmente también naria y de ACV isquémicos. Se ha descrito que en
se acompaña de un grado mayor o menor de obesi- las personas con consumo moderado de alcohol,
dad, que es el sedentarismo. Se ha demostrado que existe una reducción significativa de las moléculas
el ejercicio físico regular mejora todas las alteracio- de adhesión endotelial en comparación con los
nes metabólicas y hemostásicas que sufren los pa- bebedores importantes o con los abstemios, contri-
cientes con resistencia a la insulina. Además, tiende buyendo en la protección contra la aterosclerosis 20.
a revertir la composición corporal anormal y la dis- También se ha observado que el consumo modera-
tribución de la grasa que presentan estos enfermos. do de alcohol tiene efecto sobre los lípidos, princi-
palmente elevando los niveles de lipoproteínas de al-
Diabetes mellitus: ta densidad (HDL) y en menor grado, disminuyendo
La DM y la HTA se asocian con una frecuencia ele- los niveles de las lipoproteínas de baja densidad
vada. Los pacientes con DM tipo I, presentan HTA (LDL)27. La mortalidad por enfermedad cardiovascu-
cuando desarrollan nefropatía diabética, no siendo más lar es menor en personas que ingieren alcohol mo-
frecuente la hipertensión en pacientes sin diabetes, deradamente (< 2 copas/día) 21.
que en aquellos con diabetes sin nefropatía. Por el con-
trario, en los individuos con DM tipo II, la mayoría de los
cuales son obesos, la hipertensión es más frecuente Ingesta de sal
que en pacientes obesos no diabéticos (fig. 2).
Cuando la DM se acompaña de HTA las compli- El aporte excesivo de Na induce hipertensión por
caciones tales como el ACV, enfermedad vascular aumento del volumen sanguíneo y de la precarga, lo
periférica, insuficiencia cardíaca y eventos corona- cual eleva el gasto cardíaco. También puede au-
rios aumentan, en relación a los pacientes no diabé- mentar la PA mediante otros mecanismos.
ticos. La DM aumenta el riesgo de enfermedad car- La asociación positiva entre aporte de sal e hiper-
diovascular prematura. tensión arterial está avalada por datos epidemiológi-
cos como la ausencia de HTA en individuos primiti-
vos que no ingieren sodio 22, la aparición de
Alcohol hipertensión en determinados individuos que adop-
tan un estilo de vida moderno que incluye mayor
En las pasadas dos décadas, los estudios epide- aporte de sodio y estudios comparativos entre dife-
miológicos han establecido una relación entre el rentes países como el estudio INTERSALT.
consumo de alcohol y la HTA, en ambos sexos y pa- En el estudio INTERSALT 23 realizado en 52 centros
ra todos los tipos de bebidas alcohólicas 13. Estudios de diversos países, se relacionó la excreción de so-
randomizados muestran que la reducción del con- dio ajustada por el peso corporal con la pendiente
sumo de alcohol disminuye los niveles de PA en pa- de los niveles de PA diastólica con la edad. En los
cientes hipertensos en tratamiento farmacológico países con mayor consumo de sodio la pendiente es
como en aquellos que no reciben tratamiento 14. El mayor, indicando la relación entre ambos paráme-
consumo excesivo de alcohol debe ser considerado tros, ingesta de sal y PA diastólica.
como un posible factor de riesgo para la HTA. Se han Encontramos también estudios experimentales
descrito varios posibles mecanismos por los que el en animales y humanos a favor de la participación
alcohol media su efecto en la PA: del exceso de Na en la aparición de HTA como el
incremento de la PA en chimpancés genéticamen-
– Aumento de los niveles de renina-angiotensina te predispuestos con el aumento progresivo de Na
y/o de cortisol. en la dieta y la disminución de la PA observada
– Efecto directo sobre el tono vascular periférico, después de 6 meses y a los quince años en niños
probablemente a través de interacciones con el a los que se redujo el aporte de Na durante los 6
transporte del calcio. primeros meses de vida respecto a aquellos con
– Alteración de la sensibilidad a la insulina 15. aporte normal 24.
– Estimulación del Sistema Nervioso Central 16. Los datos de intervención no han demostrado de
– Depleción de magnesio que podría provocar va- forma consistente una reducción de la PA cuando la
soespasmo e HTA. ingesta diaria de Na se reduce. Sin embargo, se tra-

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ta de estudios de reducción en la dieta sólo a corto – Defecto en la excreción renal de Na: Vasocons-
plazo, mientras que en las observaciones epidemio- tricción renal y mayores índices de reabsorción
lógicas la exposición ocurre a lo largo de la vida. En proximal de Na.
el ensayo DASH de restricción de Na y aumento de – Aumento de la actividad del intercambiador de
potasio (K) se observó un pequeño efecto de la res- Na e hidrogeniones en el túbulo proximal.
tricción de sal independiente de los cambios en la – Mayor nivel de actividad del SNS y mayor reac-
ingesta calórica y de potasio. tividad presora que la normal.
Sensibilidad a la sal: Dentro de un mismo nivel de – Disfunción endotelial por disminución de la res-
ingesta de Na existen pacientes (sensibles a la sal) puesta del óxido nítrico (ON) a cargas de Na.
en los que ésta determina de forma marcada los va-
lores de PA (se eleva con dietas con elevada canti- La sensibilidad a la sal en normotensos se asocia
dad de sal y disminuye con la restricción de sal), con un aumento del riesgo para el desarrollo de hi-
mientras que en otros no. Esto puede establecerse pertensión, eventos cardiovasculares y muerte.
observando los cambios de PA que se producen al
modificar de forma significativa la ingesta de Na
(dieta hiposódica y luego dieta con sobrecarga de Edad y sexo
sal) o mediante un protocolo experimental (sobre-
carga salina endovenosa seguida de dieta hiposódi- La prevalencia de HTA en el varón aumenta pro-
ca y furosemida). gresivamente hasta la década de los 70 en que se
Se define la sensibilidad a la sal 25 como la dis- mantiene o aún se reduce ligeramente. En mujeres
minución de la PA media de 10 mmHg o más en re- el incremento mayor se produce en la década de los
lación con el nivel obtenido después de la infusión 50, aumentando progresivamente hasta la década
de 2 l de solución salina fisiológica durante 4 horas de los 80.
comparándola con el nivel obtenido a la mañana si- La prevalencia es muy elevada para ambos sexos
guiente de la administración de una dieta con 10 en la década de los 70 y 80 debido especialmente
mmol de Na durante un día, en el que se adminis- el componente sistólico.
traron, además, tres dosis orales de furosemida. Con
este criterio, 51% de hipertensos y 26% de normo-
tensos eran sensibles al Na. Sedentarismo
La distribución de la respuesta a la manipulación
sigue una curva de distribución normal (acampana- Varios estudios han demostrado que el ejercicio
da), con pacientes en ambos extremos de la curva. regular y la actividad física se asocian con niveles
En los hipertensos existe un desplazamiento de la menores de PA y menor prevalencia de HTA. El ejer-
curva hacia la derecha, hacia un incremento de los cicio físico previene y reestablece las alteraciones en
valores de PA, indicando la presencia de un porcen- la vasodilatación dependiente del endotelio que apa-
taje mayor de sal-sensibles. recen con la edad 26. Además del efecto sobre la PA,
Tanto para normotensos como para hipertensos el ejercicio influye favorablemente sobre determina-
el aumento de la edad desplaza la curva hacia la dos factores que se relacionan con la cardiopatía is-
derecha, pero con mayor incremento relacionado quémica como son la reducción del colesterol y tri-
con la edad en el caso de los hipertensos, indi- glicéridos, de la agregación plaquetaria y del peso;
cando que la elevación de la presión arterial con aumenta las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y
la edad puede ser un reflejo de la sensibilidad a la tolerancia a la glucosa.
la sal.
Son predictores clínicos de sensibilidad a la sal:
obesidad, edad avanzada, raza negra, niveles bajos Estrés
de renina plasmática, actividad incrementada del
Sistema Nervioso Simpático (SNS) y presencia de El estrés es un estimulante evidente del sistema
enfermedades concomitantes tales como la insulín- nervioso simpático. Los individuos hipertensos y los
resistencia/DM y la insuficiencia renal y la microal- que probablemente presentarán hipertensión sufren
buminuria, patrón no dipper (ausencia del descenso mayor estrés o responden a él de una manera dife-
nocturno de la PA). rente.
Variantes en los genes que codifican la alfa-addu- Existen estudios que avalan que las personas ex-
cina (modula la reabsorción de sodio en el túbulo puestas al estrés psicógeno pueden desarrollar hi-
proximal) y el angiotensinógeno se han asociado con pertensión más frecuentemente que quienes no lo
incremento de la PA y la sensibilidad a la sal. sufren. Incluso en individuos jóvenes sanos se ha
Se han propuesto diferentes mecanismos de sen- demostrado disfunción endotelial transitoria después
sibilidad al Na: de experimentar estrés mental 27.

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ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

Además la exposición al estrés no sólo puede au- branas celulares. Sus niveles están regulados
mentar la PA por sí sola, sino que también puede ge- por la vitamina D, la hormona paratiroidea, la
nerar un aumento del consumo de alcohol y de lípidos. calcitonina y las hormonas sexuales, controlan-
La vía final común para muchos de estos factores es el do su absorción y secreción, así como su meta-
sistema nervioso simpático (SNS), que participa en las bolismo óseo. Existen varios estudios que han
primeras etapas del desarrollo de la hipertensión esen- documentado reducciones significativas de la
cial y en los efectos hipertensivos de la sal, la obesidad, PA con los suplementos de Ca en la ingesta 31,
el sedentarismo, y posiblemente también, el estrés. sin embargo, es difícil desglosar los efectos rea-
Existe un mecanismo por el que el estrés inter- les del Ca, o de otros nutrientes estrechamente
mitente se puede traducir en hipertensión sostenida. relacionados con el mismo. Podría suceder, que
La adrenalina secretada en la médula suprarrenal in- determinados subgrupos de población (emba-
duce cambios mucho más importantes y prolonga- razadas 32, bajo consumo de Ca), sean particu-
dos de la PA que la relativamente breve respuesta larmente sensibles a los efectos del Ca, que-
de huida. Estimula los nervios simpáticos y además dando esta cuestión aún sin respuesta.
actúa sobre el receptor beta 2 presináptico, para fa- – Magnesio (Mg): La deficiencia de Mg es rara,
cilitar la liberación de más noradrenalina (NA). siendo más frecuente en pacientes con enfer-
Además puede haber una alteración en la recapta- medades gastrointestinales, renales, en alcohó-
ción neuronal de NA en individuos con hipertensión licos o aquellos con tratamientos que inhiban la
esencial que dejaría expuestas las células vulnera- reabsorción de Mg (tiacidas). Se ha observado
bles a niveles más elevados de NA. una relación inversa entre el aporte dietético de
Mg y la PA en grandes estudios prospectivos; sin
embargo las concentraciones séricas e intrace-
Ingesta baja de potasio lulares de Mg suelen ser normales en individuos
con HTA. Las alteraciones del metabolismo del
Un bajo contenido de K en la dieta puede ser un fac- Mg se han relacionado con múltiples enferme-
tor de riesgo para el desarrollo de HTA y de acciden- dades, incluyendo cardiopatías, sin embargo su
tes cerebrovasculares 28. Los mecanismos por los que relación con la PA es aún controvertida.
podría estar relacionado con ambos procesos son in-
ciertos. Los efectos beneficiosos del K pueden ser de-
bidos a la disminución de la respuesta vascular a otros Tabaquismo
vasoconstrictores (probablemente mediado por favo-
recer la liberación de ON por el endotelio). También El tabaco puede elevar, de forma transitoria, la PA
parece existir una relación del K con los cambios en la en aproximadamente 5-10 mmHg 33-34. El uso cróni-
excreción de Na: la retención de Na inducida por ba- co del tabaco no se ha asociado con un incremento
jos niveles de K en la dieta, contribuye a elevar la PA de la incidencia de HTA. Los fumadores habituales,
en 5-7 mmHg en pacientes con HTA 29. Los suplemen- generalmente, tiene niveles más bajos de PA que los
tos de K tienden a disminuir la PA en pacientes hiper- no fumadores 35, que puede estar relacionado con el
tensos así como en normotensos. Se ha puesto de ma- menor peso del fumador, así como por el efecto va-
nifiesto en ensayos clínicos que el aumento de la sodilatador de los metabolitos de la nicotina 36.
ingesta de K puede reducir de forma considerable la El tabaco se debe evitar en la población en gene-
necesidad de tratamiento farmacológico antihiperten- ral, y en hipertensos en particular, ya que aumenta
sivo 30. El K posiblemente desempeña un papel en la marcadamente el riesgo de enfermedad coronaria y
prevención de la HTA, pero es improbable que sea tan parece estar relacionado con la progresión hacia in-
importante como otros factores, tales como la activi- suficiencia renal 37-38.
dad física, la restricción de sodio, la moderación en el
consumo de alcohol y la reducción de peso.
PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN
ARTERIAL ESENCIAL
Otros aspectos nutricionales
La presión arterial es el producto del gasto cardía-
Pueden afectar a la PA y participar en la alta pre- co y la resistencia vascular periférica. Cada uno de
valencia de la HTA: ellos depende de diferentes factores como son la vo-
lemia, la contractilidad miocárdica y la frecuencia
– Calcio (Ca): El Ca participa en numerosas fun- cardíaca para el gasto cardíaco. La vasoconstricción
ciones orgánicas, incluyendo la conducción de funcional y/o estructural de las arterias de mediano
los impulsos nerviosos, la contracción muscular, calibre (arterias de resistencia) determinan el incre-
la coagulación y la permeabilidad de las mem- mento de las resistencias periféricas (fig. 3).

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En diferentes poblaciones de hipertensos el equi- Autorregulación


librio entre ambos está desplazado bien hacia nive- Proceso por el cual el gasto cardíaco elevado se
les relativamente elevados de gasto cardíaco (aun- transforma en aumento persistente de la RP, volvien-
que en valores absolutos estará disminuido), como do el GC a niveles cercanos a los basales, que re-
es el caso de la obesidad, sal-sensibilidad o jóve- fleja la propiedad intrínseca del lecho vascular para
nes, bien hacia el incremento de resistencias, como regular el flujo sanguíneo según las necesidades
es el caso de hipertensión de larga evolución, hi- metabólicas de los tejidos. La vasoconstricción res-
pertensiones severas o en el viejo. tablece el flujo normal y la RP permanece elevada
debido a la rápida inducción de engrosamiento es-
tructural de los vasos de resistencia.
Factores determinantes de la hipertensión Se ha propuesto otra hipótesis alternativa a la au-
arterial esencial: gasto cardíaco y torregulación: la presencia de cambios estructurales
resistencias periféricas (fig 3) que disminuyen las respuestas cardíacas a los estí-
mulos nerviosos y hormonales (alteración en la ca-
La característica hemodinámica fundamental de la pacidad de respuesta de los receptores, disminución
hipertensión primaria es el aumento persistente de de la distensibilidad cardíaca) pero que aumentan las
la resistencia vascular, que se puede alcanzar a tra- respuestas vasculares (hipertrofia de las arteriolas).
vés de diferentes vías. Estas pueden converger tan-
to en el engrosamiento estructural de la pared como
en la vasoconstricción funcional 39. Resistencia periférica (RP)

El tono vascular está determinado por múltiples


Gasto cardíaco (GC) factores: aquellos que producen constricción funcio-
nal (exceso de RAA, alteración de la membrana ce-
El GC puede aumentar por aumento del volumen lular, hiperactividad nerviosa simpática, factores de-
sanguíneo (precarga), de la contractilidad del cora- rivados del endotelio), y los que originan hipertrofia
zón por estimulación nerviosa y de la frecuencia car- estructural (exceso de RAA, alteración de la mem-
díaca. Se ha observado aumento del gasto cardíaco brana celular, hiperinsulinemia, factores derivados
en algunos hipertensos jóvenes, con cifras límite de del endotelio).
tensión arterial y circulación hiperdinámica 40. La principal causa de hipertensión, el aumento de
Aunque participe en el inicio de la hipertensión ar- la resistencia periférica, reside en el aumento del to-
terial es posible que este aumento no persista dado no vascular de las arteriolas distales de resistencia,
que el hallazgo hemodinámico típico de la hiperten- de menos de 1 mm de diámetro.
sión arterial establecida es el aumento de las resis- También la microcirculación es muy importante en
tencias periféricas (RP) y el GC normal. la génesis y mantenimiento de la hipertensión. La ra-
El aumento de frecuencia cardíaca puede estar en refacción capilar (disminución de la superficie capilar
relación con circulación hiperdinámica e hiperactivi- a nivel de diversos órganos y del músculo estriado)
dad simpática, sin embargo, su elevación es un fac- está presente en las primeras fases de la hipertensión
tor predictivo independiente del desarrollo de hiper- y aun en hijos normotensos de padres hipertensos.
tensión. Además tanto el aumento de frecuencia
cardíaca como la su disminución de variabilidad son
predictivos de mortalidad por causas cardiovascula- Sistemas reguladores de la presión arterial
res.
La hipertrofia cardíaca, mecanismo compensador Los cambios en el gasto cardíaco y resistencias peri-
del aumento de postcarga en la hipertensión, podría féricas dependen de la interacción de diversos siste-
constituir también una respuesta primaria a la esti- mas que actúan interrelacionados entre sí. Mientras
mulación nerviosa reiterada y convertirse en meca- unos tienden a elevar los niveles de PA (actividad adre-
nismo desencadenante. Se han observado impor- nérgica, sistema renina-angiotensina, prostaglandinas
tantes aumentos de la masa ventricular izquierda en vasoconstrictoras, endotelinas y factor atrial natriuréti-
los hijos aún normotensos de padres hipertensos. co) otros tienden a disminuirlos (óxido nítrico (ON),
Aunque el aumento de la volemia (precarga) pue- prostaglandinas vasodilatadoras, bradikininas) (tabla I).
de generar hipertensión, en la práctica, en los pa-
cientes con hipertensión establecida la volemia es
normal-baja. Sin embargo, el volumen plasmático de Actividad del sistema nervioso simpático
forma relativa es desproporcionadamente alto para
los niveles de PA, hay una alteración cuantitativa de la El SNS es un mediador clave de los cambios agu-
relación presión-volumen en la hipertensión primaria. dos en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca

148 Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol V • 141-160


ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

Tabla I Sistemas reguladores de la presión arterial

Sistemas presores Sistemas depresores

Mediadores de la resistencia vascular periférica

Aumento de la resistencia Disminución de la resistencia

Angiotensina II Bradicinina
Norepinefrina Oxido nítrico
Epinefrina Péptido atrial natriurético
Vasopresina (ADH) Prostaglandinas
Endotelina Prostaciclinas
Eicosanoides: tromboxano A2
Neuropéptido Y

Mediadores del gasto cardíaco

Aumento del gasto cardíaco Disminución del gasto cardíaco

Aldosterona/mineralcorticoides Hemorragia
Vasopresina Pérdida de sal y agua
Aumento del volumen intravascular Disminución del volumen intravascular
Aumento de la actividad del S. N. Simpático

Modificado de Hypertension Secrets. Pathofisiology of essential (primary) hypertension. Janice G. Douglas, M.D., and Kaine C. Onwuzulike. 2002 by
Hanley e Belfus, Inc.

y también puede contribuir de forma importante en La mayor liberación de adrenalina y noradrenali-


la iniciación y mantenimiento de la hipertensión arte- na 42 en individuos con hipertensión arterial esencial
rial en la hipertensión primaria y secundaria 39. provoca de forma secuencial aumento de la secre-
Dos arcos nerviosos reflejos principales participan ción de renina, en primer lugar, luego disminuye la
en la regulación de la PA: los barorreceptores de al- excreción de sodio urinario al aumentar la reabsor-
ta y baja presión envían sus señales hasta el centro ción tubular y, finalmente, disminuye el flujo sanguí-
vasomotor que, a su vez, a través de los nervios pa- neo renal y la tasa de filtrado glomerular. Hay un fe-
rasimpáticos y simpáticos actúa sobre el corazón y el ed-back positivo del SNS y el SRAA: la angiotensina
árbol vascular. El barorreflejo arterial amortigua rápi- II actúa periférica y centralmente para incrementar la
damente los cambios bruscos en la presión arterial. descarga simpática (fig. 4).
En la HTA sostenida se reajusta la actividad de los En el hipertenso joven se encuentran elevados los di-
barorreceptores aunque sin perder su sensibilidad. versos índices de hiperreactividad nerviosa simpática:
Esta disfunción facilita la perpetuación de la activi- niveles de NA y adrenalina, mayor actividad simpática
dad simpática inapropiadamente elevada de la HTA muscular (mecanismo presor desencadenante). A me-
establecida 41. dida que aumenta la hipertensión los patrones hemo-
La rigidez arteriosclerótica de las grandes arterias dinámicos cambian de un gasto cardíaco elevado a un
que contienen los receptores origina disminución de patrón de aumento de resistencia, cambio que se ex-
la sensibilidad del barorreceptor, que también se plica por una alteración en la estructura y la respuesta
manifiesta como disminución de la variabilidad de la del corazón y vasos sanguíneos: disminución de la dis-
frecuencia cardíaca. Si la pérdida de sensibilidad es tensibilidad cardíaca e hipertrofia vascular con hiperre-
grave, además de generar PA permanentemente ele- actividad vascular (mecanismo trófico de mantenimien-
vada se genera hipotensión ortostática. Existe una to). Ante esta hiperrespuesta vascular disminuye el tono
menor inhibición del centro vasomotor como conse- simpático, ya que se requiere menor descarga simpá-
cuencia del reajuste de los barorreceptores arteria- tica para mantener elevada la presión arterial.
les (mecanorreceptores), que puede estar implicada EL SNS es responsable de la mayor morbi-morta-
en la perpetuación de la descarga simpática inapro- lidad cardiovascular que afecta a los individuos hi-
piadamente alta en la hipertensión establecida. pertensos durante las primeras horas de la mañana.

Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol V • 141-160 149


C. MAICAS BELLIDO y cols.

Sistema renina angiotensina aldosterona


↑ Actividad del SNS (SRAA)
NORADRENALINA
El SRAA juega un papel primordial en la regulación
Receptores α-adrenérgicos Receptores β-adrenérgicos de la presión arterial y es un mediador clave del da-
ño a órganos diana, eventos cardiovasculares y pro-
↑ resistencia ↑ Gasto Liberación gresión de la enfermedad renal. Regula las resisten-
periférica cardíaco de renina cias vasculares periféricas directamente a través de
los efectos de la angiotensina II (AII) y el volumen in-
↑ Presión AII travascular indirectamente a través de las acciones
arterial tanto de la AII como de la aldosterona 39.
Aldosteronana
El SRAA consiste en (fig. 5):

Expansión de volumen 1. Renina, producida por los riñones (células


yuxtaglomerulares localizadas en la pared de
Modificado de Hypertension Secrets. Pathofisiology of essential la arteriola aferente contigua a la mácula den-
(primary) hypertension. Janice G. Douglas, M.D., and Kaine C. sa). Los cambios de PA (disminución de la
Onwuzulike. p. 21-29. 2002 by Hanley & Belfus, Inc. presión arteriolar renal) y de la concentración
de sodio (disminución de sodio y de la señal
Figura 4.—Actividad del sistema nervioso simpático. de la mácula densa), así como el aumento de
estimulación nerviosa renal aumentan su se-
creción.
Los niveles de adrenalina comienzan a aumentar al 2. Sustrato de renina (angiotensinógeno), produ-
despertar y los de noradrenalina aumentan brusca- cido por el hígado. Se eleva por los estrógenos
mente con la bipedestación. Además también es el y otros estimulantes de la actividad enzimática
responsable del aumento de la frecuencia cardíaca de los microsomas hepáticos.
presente en muchos hipertensos, que se ha asocia- 3. Enzima convertidora de angiotensina: transfor-
do a un aumento de la mortalidad cardiovascular. ma angiotensina I en angiotensina II. Está lo-
La participación del SNS en la patogenia de la hiper- calizada fundamentalmente en los pulmones (y
tensión es aún mayor cuando coexiste con obesidad. en menor grado en los vasos sanguíneos).

ANGIOTENSIÓGENO
↓ PA
t-PA Renina ↓ Na túbulo
↑ nerviosa renal
Bradicinina

AI Natriuresis
O. Nítrico
Quimasa ECA Bradicinina Vasodilatación
Inactiva
AII

Suprarrenal Riñón Intestino SNC SNP Músculo liso Corazón


Vasopresina vascular
Aldosterona Sed
↑ Contractilidad
Apetito sal Descarga
simpática
Reabsorción de sodio y agua Vasoconstricción

Mantiene o ↑ el volumen extracelular Aumento de las RP ↑ 6C

Modificado de «Hipertensión clínica». Norman M. Kaplan.


Hipertensión primaria: Patogenia. p. 81. Edición en español:
Copyright 2003 Waverly Hispánica S.A./S.L. Figura 5.—Sistema renina an-
giotensina. Componentes y
efectos en los órganos diana.

150 Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol V • 141-160


C. MAICAS BELLIDO y cols.

4. Quimasa. Convierte la AI en AII en diversas loca-


Hipertensión esencial
lizaciones, sobre todo en el corazón y las arterias.
5. Angiotensina II: hormona peptídica que ejerce 60%
en los órganos diana los efectos más impor- 30%
tantes de este sistema al interactuar con los re- HRV
ceptores de membrana plasmática.
6. Se han descrito múltiples subtipos de receptores Hiperaldosteronismo 10%
para AII (AT1, AT2, AT4,…). Sin embargo, virtual- Enfermedad
primario
mente, todas las acciones características de la AII renal crónica
son mediadas por el receptor AT1, con dos isofor-
BAJA NORMAL ALTA
mas, que es un miembro de la superfamilia de los
receptores de hormonas peptídicas, con siete do- Modificado de Kaplan NM. Renin profiles. JAMA. 1977; 238: 611-3.
minios de membrana acoplados a proteínas G. El Copyright 1977. American Medical Association
receptor AT1, se encuentra en los vasos y en mu-
chos otros sistemas orgánicos. El receptor AT2 es Figura 6.—Actividad de la renina plasmática en la hipertensión
mucho más prevalente durante la vida fetal, aun- arterial.
que se expresa en bajas concentraciones en ri-
ñón, corazón y vasos mesentéricos. Es probable
que estimule la vasodilatación por la vía de la bra- Los niveles de ARP en un determinado paciente
dicinina y el ON y quizá posea otros efectos que con hipertensión primaria permiten identificar las
se oponen a los del receptor AT1. contribuciones relativas de la vasoconstricción –re-
sistencia periférica (renina elevada) y de la expan-
Actividad de renina plasmática (ARP) sión de volumen hídrico corporal (renina baja).
Es el parámetro que cuantifica en el plasma incu- Existe una prevalencia dos veces mayor de ARP
bado del paciente los niveles de AI generados, que baja en la población de raza negra.
serán proporcionales a la cantidad de renina pre- Se han propuesto diferentes mecanismos para la hi-
sente. pertensión primaria con renina baja: expansión de vo-
La activación del SRAA es variable en los pa- lumen con exceso de mineralocorticoides, aumento de
ciente hipertensos, y sigue una distribución casi 18-hidroxiesteroides, altos niveles de cortisol, muta-
normal. Cabría esperar, en concordancia con la ción en el canal epitelial del Na, (CENa), con mayor ac-
mayor presión de perfusión en las células yuxta- tividad de los CENa. En algunos estudios responden
glomerulares, una inhibición de la liberación de la mejor a los diuréticos, sin embargo, la edad y la raza
renina, y por tanto, bajos niveles de actividad de re- predijeron mejor la respuesta a diversos fármacos.
nina plasmática. Sin embargo sólo un 30% de los
pacientes con hipertensión esencial tiene niveles Contribución renal a la patogenia de la
bajos de renina, un 60% los tiene normales y un hipertensión
10% elevados (fig. 6).
Se han propuesto varios mecanismos por los que La regulación renal de la PA en individuos norma-
estos niveles inapropiadamente «normales» o inclu- les es el mecanismo dominante para el control a lar-
so altos de ARP 43 podrían participar en la patogenia go plazo de la PA. La mayoría de los autores cree que
de la enfermedad: el mecanismo por el cual el riñón causa hipertensión
es un trastorno de la excreción de sal. Existen varias
– Heterogeneidad de las nefronas con una pobla- hipótesis que explican este trastorno 39:
ción de nefronas isquémicas que contribuyen al
exceso de renina 44. 1. Curva de presión – natriuresis
– Aumento de la estimulación simpática 45. Guyton a principios de la década de los 70 esta-
– Falta de regulación 46: regulación deficiente a ni- bleció la existencia de diferencias en la relación de la
vel de la retroalimentación del SRAA en el riñón PA y excreción urinaria de sodio, la denominada cur-
y en las glándulas suprarrenales debido a la va de presión-natriuresis entre los normotensos y los
existencia de un nivel más bien fijo de AII tisular hipertensos 47. En los normotensos el incremento de la
que, en el tejido suprarrenal no aumenta la se- PA lleva a un incremento de la excreción urinaria de
creción de aldosterona en respuesta a la restric- sodio (fenómeno presión – natriuresis, que permite la
ción de sodio, y en la circulación renal no per- normalización de la PA). En los hipertensos se produ-
mite el aumento del flujo sanguíneo ante una ce un reajuste de la curva con desplazamiento de la
carga de sodio. Existe una asociación entre la misma hacia la derecha 48, de forma que para excre-
falta de regulación y la variante TT del angioten- tar la misma cantidad de sodio se precisarán valores
sinógeno. más elevados de PA (fig. 7).

152 Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol V • 141-160


ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

ción arteriolar aferente o por estrechamiento intrínse-


Reajuste co de su luz, cuya secreción de renina se encuentra
6 elevada permanentemente lo que interfiere con la ca-
pacidad compensatoria de las nefronas normales 50.

Hipertensión esencial
ial

insensible a la sal
sensib ión esenc
sal

APORTE 4 3. Reducción del número de nefronas


Normal

le a la

Y
Disminución congénita del número de nefronas o
EXCRECIÓN
tens

DE SODIO
del área de filtración por glomérulo, limitando así la
capacidad para excretar Na, con aumento de la PA
Hiper

(x normal) 2
que a su vez causa esclerosis glomerular adquirida
que, a su vez, agrava la hipertensión sistémica. Son
subgrupos poblacionales con mayor susceptibilidad
75 100 125 150
a la aparición de HTA esencial 51.
Los individuos de raza negra, mujeres y ancianos
PA (mmHg)
pueden presentar riñones de menor tamaño o con
Modificado de «Hipertensión clínica». Norman M. Kaplan. menor cantidad de nefronas.
Hipertensión primaria: Patogenia. p. 73. Edición en español:
Copyright 2003 Waverly Hispánica S.A./S.L. 4. Bajo peso al nacer (Orígenes fetales o hipóte-
sis de Barker)
La PA en la vida adulta se encuentra inversamen-
Figura 7.—Curva presión-natriuresis. te relacionada con el peso al nacer: a menor peso
del neonato, más altos resultan la PA y el riesgo de
enfermedad coronaria, diabetes tipo II, dislipemia, y
Puede existir una desviación de toda la curva hacia enfermedad renal crónica. La PA sistólica es más ba-
la derecha o disminución de la pendiente, según el ti- ja cuantos más kilogramos pese el niño al nacer.
po de alteración renal que, a su vez, es reflejada por El mecanismo más probable es el de la oligone-
la diferente sensibilidad al Na. Una desviación hacia fropatía congénita: menor número de nefronas como
la derecha (no sensible al Na) obedece a vasocons- consecuencia del retraso del crecimiento intrauteri-
tricción de las arteriolas aferentes, como ocurre en la no. La nefrogénesis se produce fundamentalmente
hipertensión renovascular e HTA esencial. Un aplana- en las 6-8 últimas semanas de gestación y el núme-
miento de la pendiente (sensible al Na) se debe a dis- ro de nefronas no puede reponerse tras el naci-
minución de ultrafiltración glomerular o al aumento de miento.
la reabsorción tubular de Na, como ocurre en hiper-
tensión en individuos de raza negra, glomerulonefritis,
hiperaldosteronismo primario y diabetes. Alteraciones de la membrana celular
Existen diversos factores que actúan como meca-
nismos de reajuste de la relación presión-natriuresis: Se han descrito alteraciones en las propiedades fí-
el SRAA (el más importante), la actividad del SNS, el sicas de la membrana celular y de los sistemas de
factor natriurético auricular, los metabolitos del ácido transporte en la patogénesis de la HTA.
araquidónico y el ON intrarrenal.
El SRAA presenta en la hipertensión una actividad Transporte iónico a través de las membranas:
inapropiadamente anormal, no se inhibe por el au- – Na intracelular: La mayoría de las determinacio-
mento de presión en el aparato yuxtaglomerular. Esto nes de Na intracelular han encontrado concen-
conduce a la disminución de la capacidad de la ex- traciones más elevadas en células de individuos
creción renal de sodio y desplaza la curva hacia la hipertensos en relación con las concentraciones
derecha. El principal lugar de acción de la AII es la halladas en pacientes normotensos.
reabsorción tubular de sodio, por un efecto directo – Intercambio Sodio-Hidrógeno (Na-H): El co-
sobre el transporte de membrana 49. El bloqueo del transporte Na-H intercambia H intracelulares por
SRA desplazará de nuevo la curva hacia la normali- Na extracelular, resultando fundamental para la
dad: la excreción renal de sodio se eleva con nive- regulación del pH y de la volemia. El aumento
les más bajos de PA, manteniendo así el balance de de la actividad de este intercambiador podría
sodio sin expansión de la volemia. estar implicado en la patogenia de la HTA, es-
Existe también la posibilidad de un defecto here- timulando el tono vascular y el crecimiento de
ditario de la excreción renal de sodio. células musculares lisas, y probablemente, au-
2. Renina y heterogeneidad de las nefronas mente la absorción de Na a nivel renal.
Esta hipótesis se basa en la existencia de una sub- – Cotransporte Sodio-Litio (Li): Para simplificar las
población de nefronas isquémicas por vasoconstric- determinaciones, el H intracelular ha sido reem-

Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol V • 141-160 153


C. MAICAS BELLIDO y cols.

plazado por litio (Li), pudiendo calcular así el in- endotelio. Existen dos tipos de fuerza que actúan so-
tercambio Na como cotransporte Na-Li. Este co- bre las células endoteliales, que están magnificadas en
transporte se encuentra elevado en muchos pa- la HTA. La fuerza circunferencial depende de la presión
cientes con HTA y en pacientes con nefropatía de la sangre en el interior del vaso, del radio del mis-
diabética. Se ha observado que es el parámetro mo y del grosor de la pared; la fuerza tangencial de-
más frecuente y persistentemente anormal de pende del radio del vaso, de la viscosidad sanguínea
transporte de Na en pacientes hipertensos 52. y de la velocidad del flujo. A mayor elevación de la PA,
mayor es la magnitud de dichas fuerzas y la capacidad
Alteración de la membrana celular: de deformar las células. Se han descrito modificacio-
Se ha descrito que las membranas celulares de los nes en la expresión génica de las células endoteliales,
pacientes hipertensos presentan alteraciones en la debidas a estas condiciones hemodinámicas 53.
composición de los lípidos, que determina un au- Principales sustancias vasoactivas derivadas del
mento de la viscosidad y una menor fluidez de la endotelio que actúan como mecanismos de regula-
membrana que pueden ser responsables de varia- ción de la PA:
ciones de la permeabilidad a determinados iones.
1. Oxido nítrico
– Transporte y fijación de Ca: Se ha encontrado en El óxido nítrico (ON) es un vasodilatador producido
pacientes hipertensos un mayor contenido de por el endotelio en respuesta a hormonas vasocons-
Ca en las membranas celulares, comparado trictoras, siendo fundamental su contribución en el
con individuos con PA normal. mantenimiento de la PA 54. Es el principal vasodilatador
– Canales iónicos: La función de estos canales es endógeno. Su síntesis está controlada por la enzima
importante en la regulación del tono vascular. endotelial ON sintetasa. Su vida media intravascular es
Sin embargo, aparte de su participación en al- de 2 milisegundos aproximadamente. Además de sus
gunas formas monogénicas de HTA, existe es- propiedades vasodilatadoras, el ON inhibe la adhe-
casa evidencia a favor de que la disfunción de sividad y agregación plaquetaria, la adherencia y
los canales iónicos influya en la HTA. quimiotaxis de los monocitos y la proliferación de las
células musculares lisas vasculares, procesos impli-
cados en la aterogénesis 55. Son conocidas funcio-
El endotelio vascular nes del ON a nivel inmunológico, neural y su partici-
pación en otros mecanismos homeostáticos 56.
El endotelio es considerado un verdadero órgano Se ha observado que, en condiciones basales, la pro-
de regulación vascular, implicado en procesos vaso- ducción de ON es menor en pacientes hipertensos 57.
activos, metabólicos e inmunes, a través de la sínte- Los descendientes de individuos hipertensos tienen una
sis y liberación de numerosos agentes (fig. 8). menor respuesta vasodilatadora a la acetilcolina (que
Las células endoteliales son sensibles a cambios en actúa mediante la liberación de ON) pero no al nitro-
las condiciones físicas y químicas del ambiente que les prusiato (que es ON independiente) 58-59. Se ha obser-
rodea. La HTA provoca un estrés hemodinámico que vado que la sobreexpresión del gen de la óxido nítrico
puede provocar cambios en la función y estructura del sintetasa produce significativa hipotensión en ratones 60.

ENDOTELIO

– Óxido nítrico, prostaciclina, factor hiperpolarizante (EDHF).


– Factores de crecimiento (PDGF, VEGF, TGF).
– Moléculas de adhesión de leucocitos (ICAM-1, VCAM-1).
– Factores que intervienen en la coagulación (factor tisular, tromboplasti-
na).
– Factores reguladores de la fibrinolisis (t-PA).

Barrera selectiva Regulación Agregación Crecimiento


del tono vascular plaquetaria de CML

Adhesión de leucocitos Coagulación Fibrinolisis

Modificado de: Alteraciones del endotelio en la hipertensión arterial. V. Lahera. Nefrología 2003; Vol. XXIII. Figura 8.—Funciones y facto-
Supl. 4: p. 4. res derivados del endotelio
vascular.

154 Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol V • 141-160


ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

La vasodilatación producida por la insulina parece es- vez, tiene un efecto vasoconstrictor por acción del
tar mediada por la liberación de ON 61, por tanto, la li- sistema nervioso simpático, promueve la angiogéne-
beración alterada de ON podría contribuir a la aso- sis y parece favorecer la agregación plaquetaria. El
ciación entre resistencia a la insulina y la hipertensión 62. efecto global sobre la PA depende del balance so-
bre estas acciones (fig. 9).
2. Ión superóxido Existen muy pocos casos de deficiencia de lepti-
Se ha estudiado el papel del anión superóxido na, pero estos pacientes presentan niveles bajos o
(O2-) en relación con la disfunción endotelial. El ON normales de PA, a pesar de obesidad importante.
puede eliminarse por medio del O2-, formando pe- Todo ello sugiere que la leptina puede contribuir en
roxinitrilo, reduciendo así la biodisponibilidad del el mantenimiento de la PA.
ON. Las circunstancias que provocan un aumento
del O2- pueden ser negativas por varias razones, en 2. Péptidos vasoactivos
primer lugar, por eliminar los efectos beneficiosos A. Péptidos natriuréticos:
del ON y por otro, por los efectos nocivos del pero- – Péptido auricular natriurético (PAN): El PAN se
xinitrilo. Varios estudios han demostrado que el O2- sintetiza en los miocitos auriculares en respues-
puede actuar como vasoconstrictor 63. ta a la distensión auricular. Produce vasodilata-
ción arterial, natriuresis, inhibición del sistema
3. Endotelina Renina-Angiotensina-Aldosterona, del SNS y de
Las endotelinas (tres en mamíferos 64) tienen un am- la endotelina, aumenta la permeabilidad capilar
plio rango de acciones biológicas. La endotelina-1 es la e inhibe la proliferación de células musculares
isoforma predominante derivada del endotelio y su prin- lisas.
cipal acción a nivel vascular es la vasoconstricción y la – Péptido natriurético cerebral (BNP): Se sintetiza
proliferación celular, acciones que ejerce a través de la en las células auriculares y en el sistema ner-
activación de receptores A en las células musculares li- vioso central. Tiene efectos biológicos semejan-
sas. Existen receptores B de la endotelina, localizados tes al PAN. El BNP circula en concentraciones
predominantemente en las células endoteliales, que menores que el PAN; pero se ha demostrado
producen vasodilatación, ya que estimulan la liberación que los niveles plasmáticos están elevados en
de ON y prostaciclina 65. Además de los efectos de con- la HTA de larga evolución y en la insuficiencia
tracción del músculo liso, la endotelina estimula la libe- cardíaca (IC) pudiendo, incluso, ser mayores los
ración de péptido auricular natriurético en el corazón y niveles de BNP.
la liberación de aldosterona en la corteza suprarrenal. – Péptido natriurético tipo C (CNP): Es producido por
Los niveles elevados de endotelina parecen elevar células endoteliales. A diferencia de los previos no
la presión arterial, como ocurre en pacientes que pre- se sintetiza en el corazón. Produce vasodilatación
sentan tumores secretores de endotelina 66. Los nive- arterial y venosa e inhibición de la endotelina, sin
les plasmáticos de endotelina son habitualmente nor- inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
males en pacientes hipertensos, sin embargo, se ha El CNP se encuentra presente en el plasma, pero
postulado la posibilidad de que exista en estos pa- no se ha identificado su papel en las enfermeda-
cientes una sensibilidad aumentada a la misma 67. des cardiovasculares. Existen en la literatura, es-
La contribución de la endotelina en la patogénesis tudios de variantes del gen que codifica el CNP en
de la hipertensión es aún incierta.
Existen otras sustancias vasoconstrictoras, tales como
el tromboxano A2 y la prostaglandina H2, que probable-
mente pueden tener un papel en la génesis de la HTA 68. LEPTINA Aumento de la actividad del SNS VASOCONSTRICCIÓN

Otros mecanismos posibles de regulación


de la PA ↑del ON endotelial ↑ de la sensibilidad a la insulina Natriuresis

Se han descritos otros múltiples mecanismos, que


pueden intervenir en la patogenia de la hipertensión VASODILATACIÓN
esencial, siendo su evidencia menos contundente.
Modificado de: «Hypertension Primer». Leptin and Other Adipocyte
1. Leptina
Hormones. Haynes WG. American Heart Association 2003.
La leptina es una proteína sintetizada exclusiva- Lippincott Williams and Wilkins.
mente por los adipocitos. Tiene múltiples acciones a
nivel cardiovascular; altas dosis de leptina incre-
mentan la liberación de ON por el endotelio 69; a su Figura 9.—Acciones de la leptina.

Monocardio N.º 3 • 2003 • Vol V • 141-160 155


C. MAICAS BELLIDO y cols.

población japonesa que se ha asociado con ma- potente venoconstrictor, siendo, a nivel cardía-
yor presencia de HTA 70. co, cronotrópico e inotrópico positivo.
– Vasopresina: Conocida también como horma-
B. Bradicininas: na antidiurética, se libera en la hipófisis poste-
El sistema Kalikreína-bradicinina, identificado ha- rior en respuesta a la reducción de volumen
ce tiempo, ha suscitado un gran interés en la actua- sanguíneo, disminución de la PA o al aumento
lidad con la aparición de los fármacos inhibidores de de la osmolaridad del plasma. Es uno de los
la enzima convertidora de angiotensina II. Sus com- péptidos presores más potentes. Tiene efecto
ponentes, especialmente la kalikreína, está presente vasoconstrictor sobre la piel, riñones y lechos
en corazón, arterias y venas. La disminución de la esplácnico y coronario, mientras que produce
actividad del sistema puede tener un papel impor- vasodilatación en el músculo esquelético (fig.
tante en la génesis de la HTA (fig. 5). Se ha obser- 5). No está claro el papel de la vasopresina en
vado que la excreción urinaria baja de kalikreína, en la regulación de la PA ni en la génesis de la
niños, es un marcador asociado con antecedentes HTA, pero si es cierto que los niveles plasmá-
familiares de HTA esencial. Esta excreción disminui- ticos de hormana antidiurética están significa-
da también se ha puesto de manifiesto en individuos tivamente elevados en casi el 30% de los va-
de raza negra. rones hipertensos 19.

C. Otros péptidos vasoactivos: D. Prostaglandinas:


– Adenosina: Tiene efectos vasodilatadores direc- – La prostaglandina E2 y la prostaciclina (PGI2)
tos en la circulación sistémica y coronaria, con son vasodilatadoras, reducen la liberación de
una vida media de 1-7 seg. Suprime la automa- noradrenalina por el SNC, atenúan la respuesta
ticidad del nodo sinusal y la conducción aurícu- vasoconstrictora de la angiotensina II y otros va-
loventricular. soconstrictores y, además, facilitan la elimina-
– Péptido relacionado con el gen de la calcitoni- ción renal de sodio y de agua.
na: Es un potente vasodilatador cuando se ad- – Las prostaglandinas H2, F2 y el tromboxano A2
ministra por vía intravenosa, produce vasodila- estimulan la contracción de las células muscu-
ción promoviendo la liberación de ON; también lares lisas. A nivel renal producen vasoconstric-
disminuye la vasoconstricción causada por la ción y retención de sodio y agua.
estimulación nerviosa. Parece existir una de-
ficiencia del péptido relacionado con la calcito-
nina en modelos animales espontáneamente hi- Cambios estructurales en el sistema
pertensos, sin embargo, su papel en la génesis vascular
de la HTA, es por el momento, desconocido.
– Neuropéptido Y (NPY): Está implicado en múlti- El gasto cardíaco y las resistencias periféricas pro-
ples procesos, incluyendo la sed, el apetito, la vocan en primer lugar cambios funcionales, poste-
regulación de la PA y en el metabolismo ener- riormente se producen cambios estructurales que
gético. Tiene efectos vasoconstrictores, además perpetúan y acentúan las alteraciones funcionales
de potenciar el aumento del tono vascular pro- iniciales.
ducido por otros agentes como la angiotensina Estos se producen a nivel de: a) ventrículo izquier-
o vasopresina. A nivel renal produce aumento do, mediante el remodelado y posterior hipertrofia
de la diuresis y natriuresis, reduce la liberación ventricular izquierda; b) arteriolas de resistencia, con
de renina y aumenta la de PAN 71. Se han en- remodelado de sus paredes que amplifica la resis-
contrado niveles plasmáticos de NPY elevados tencia vascular periférica; c) microvascular, con dis-
en condiciones de tono adrenérgico predomi- minución de la superficie capilar a nivel de diversos
nante, como en situaciones de estrés, ejercicio, órganos y del músculo estriado (fenómeno de rare-
hemorragias o infarto agudo de miocardio. El facción vascular), que puede favorecer la resistencia
polimorfismo del gen del NPY se asocia con au- a la captación de glucosa por el músculo y la consi-
mento de la PA y con progresión de la ateroes- guiente resistencia a la insulina y, d) aorta y grandes
clerosis en humanos. Sin embargo, no está cla- vasos, reduciendo la elasticidad que contribuirá a in-
ro aún, el papel del NPY en la regulación normal crementar más aún el componente sistólico.
del tono vascular ni en la HTA 72.
– Serotonina: Causa vasoconstricción en la mayo-
ría de los lechos vasculares, incluyendo la cir- Remodelado
culación renal, esplácnica, coronaria y cerebral.
Sus efectos vasodilatadores predominan en La resistencia vascular está inversamente relacio-
músculo esquelético y en la piel. Es también un nada con el radio luminal elevado a la tercera po-

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ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL

tencia por lo que pequeños cambios tienen una re- humanos que el tratamiento con un IECA reduce más
percusión importante. la relación entre la capa media y la luz que un beta-
En los pacientes hipertensos la relación del espe- bloqueante, a pesar de que tengan similar eficacia
sor de la media con el diámetro interno es del 26 al antihipertensiva.
62% mayor que en los individuos normotensos por el Lineas futuras de investigación de los mecanismos
fenómeno de remodelado, en el que disminuye la luz del remodelado eutrófico son la apoptosis y las me-
del vaso. Ante el mismo nivel de contracción del va- taloproteinasas de la matriz.
so el aumento en las resistencias es muy superior en Este tipo de remodelado no se ha encontrado en
la arteria remodelada. modelos de HTA secundaria.
Existen dos tipos de remodelado 73, 74 (fig. 10):
1.2. Remodelado hipertrófico: Es el que presentan
1.1. Remodelado eutrófico de los vasos de resis- las grandes arterias, ocurre precozmente, con es-
tencia de menor calibre: Ocurre en las etapas inicia- trecha simetría entre la hipertrofia vascular y la car-
les de la hipertensión por migración y reordena- díaca. Se debe a división y crecimiento celular.
miento celular. Disminuye el diámetro de la luz sin Disminuye el diámetro de la luz asociado a un incre-
cambios en la masa de pared en el vaso, aumen- mento en la masa de la pared del vaso.
tando la relación entre el radio y la luz vascular. Se han estudiado los mecanismos de hipertrofia
Además de ser una respuesta adaptativa al au- vascular a nivel cerebral en la hipertensión arterial
mento de la PA, hay indicios sobre otros mecanismos crónica: los fundamentales son la elevación de la PA,
inductores del remodelado, como la AII a dosis sub- la estimulación de los nervios simpáticos, la endote-
presoras en ratas (aún en ausencia de aumento de lina-1 (ET-1) y la deficiencia de ON; además pueden
PA) y los factores genéticos, que tienen una contri- intervenir la angiotensina II, factores genéticos y el
bución importante. También se ha demostrado en estrés oxidativo (O2–).

Disminución luz Disminución luz


Aumento masa Igual masa

Remodelado Hipertrófico Remodelado Eutrófico

Modificado de: «Hypertension Primer» Third Edition.


Mechanisms of Vascular Remodeling. G.L. Baumbach. p. 181. 2003. American Heart Association. Lippincott
Williams and Wilkins.
Figura 10.—Remodelado
vascular.

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C. MAICAS BELLIDO y cols.

También se encuentra remodelado hipertrófico en 2.2. Cambios celulares: Cambios en la morfología


las arteriolas de resistencia de los pacientes con hi- de la célula endotelial que influye en la permeabili-
pertensión renovascular. dad de la microcirculación, la alteración en el trans-
Líneas de investigación futura de mecanismos de porte de metabolitos, la injuria de la matriz intersti-
hipertrofia son los mecanismos dependientes del en- cial y el daño a órganos-diana.
dotelio y el estrés oxidativo. 2.3. Cambios funcionales: Reducción de la dis-
tensibilidad de la microcirculación por el aumento de
colágeno respecto a la elastina en los vasos, y por
Cambios en la microcirculación en la el reducido número de vasos.
hipertensión 75

2.1. Cambios estructurales: Además del remode- Cambios en los grandes vasos, de
lado se produce la denominada rarefacción 76. La ra- capacitancia, en la hipertensión 77
refacción consiste en la pérdida de hasta el 50% de
los vasos de la microvasculatura. Puede deberse En la hipertensión se produce un aumento de la ri-
tanto a factores hemodinámicos como a la acción o gidez (arteriosclerosis) y reducción de la elasticidad
depleción de factores tróficos o de crecimiento lo- de estos vasos por cambios en las unidades con-
cales tales como AII, insulina, factor de crecimiento tráctil-elásticas de la media de la pared del vaso,
de los fibroblastos, factor de crecimiento derivado con aumento de colágeno y disminución de elastina,
de las plaquetas y otros, sin olvidar cambios dege- de forma difusa.
nerativos en los capilares, tales como la atrofia de las La rigidez de las arterias centrales y la presión sis-
celulas musculares lisas a través de la apoptosis y tólica son determinantes mayores del riesgo cardio-
atenuación del endotelio. vascular en pacientes mayores de 50 años, mientras

PACIENTE JOVEN PACIENTE ANCIANO


Velocidad onda-pulso: 8 m/s. Velocidad onda-pulso: 12 m/s.

Aumento
presión
sistólica

Resistencia vasos pequeños Rigidez vasos grandes


> rigidez vasos grandes > resistencia vasos pequeños

Onda anterógrada
Onda de retorno
Onda resultante

Figura 11.—Efecto de la
Modificado de: «Hypertension Primer». Third Edition. Aging, Hypertension, and Arterial Stiffness Stanley edad sobre la presión sistóli-
S. Franklin; Josep L. Izzo, Jr. p. 173. 2003. American Heart Association. Lippincott Williams and Wilkins. ca.

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