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TRAITEMENT MEDICAMENTEUX

DU DIABETE DE TYPE 2
PASSE, PRESENT, AVENIR

Pr. A. GRIMALDI
Groupe Hospitalier PITIE - SALPETRIERE, PARIS
LA STRATEGIE CLASSIQUE
basée sur l’HbA1c (ANAES 1999)

▪ Un empilement d’H.O. à partir d’une HbA1c  6.5 %


- Metformine à dose max. tolérée si IMC > 27
- SU à posologie progressive si IMC  27
- puis bithérapie

▪ Puis Insuline si malgré Met. + SU à doses max. HbA1c > 8


UNE STRATEGIE BASEE
SUR LE MODELE UKPDS (1976 – 1998)

▪ 4 200 nouveaux Db2 : régime vs Ins ou SU ou Met

▪ Monothérapie à doses max – bithérapie seulement si


G. à jeun  15 mmol/l

▪ Résultats :
- 1 point d’HbA1c en moins = 25 % en moins de
microangiopathie
- mais augmentation de l’HbA1c de 0.2 point / an
L’UKPDS : UN ECHEC DE LA STRATEGIE
DE MONOTHERAPIE !

HbA1c %

0 3 6 9 12 15 années
LA CAUSE DE L’ECHEC :
LA DEFAILLANCE INSULINO-SECRETOIRE !
% fonction
beta cell
100

80

60

40

20

-10 -8 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
années depuis le diagnostic
d’après UKPDS 16
LA QUESTION D’ACTUALITE

▪ Epidémie de Db2 due au développement de l’insulino-


résistance

▪ Mais il n’y a pas de Db2 sans insulinopénie

▪ Questions :
- comment l’insulino-résistance induit une insulinopénie ?
- comment le muscle parle à la cellule B ?
DEFAUT DE PLASTICITE DU PANCREAS

 AGL
(en aiguë)
hyperstimulation
insulino-résistance normoglycémie
cellules B
(en chronique)

défaut ? IRS2

apoptose   masse cellules B


I
A  nbre de cellules B hypoinsulinémie hyperglycémie +  AGL
P
P
hyperstimulation des cellules B restantes

(S. DENG, Diabetes 2004)


PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE INSULINO-
SECRETOIRE PROGRESSIVE DU DB 2 ?
Oui !
ADOPT (NEJM dec. 2006)
n = 4 360 – 4 ans – Rosiglitazone vs Metformine vs Glibenclamide

HbA1c
Gly.
Met.
Rosi.

Pente
R = 0.07 / an
t(ans) M = 0.14
) t(ans) G = 0.24
n=
LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Quelle place pour les nouveaux H.O. ?

1) Quelle place physiopathologique ?

- Quel mode d’action ?

- Quelle puissance ?

- Quelle additivité ?

- Quelle durabilité ?
LA NOUVELLE STRATEGIE
THERAPEUTIQUE

Plus près de la physiopathologie …

1)  Insulino-sensibilité musculaire = TZD (+ Met)

2)  Production hépatique de glucose = Met + TZD


(additivité)

3)  Insulino-sécrétion par la cellule B = Glinide ou SU

4) THS = insuline (additivité avec Met. et TZD, additivité


au début avec SU)
LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Quelle place pour les nouveaux H.O. ?

2) Quel bénéfice cardiovasculaire ?

3) Quelle tolérance et quels effets secondaires ?

 quelle ASMR ? quel prix ?

4) Quel bénéfice / coût ?


QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ?
1) IAG =  absorption intest. des glucides - HbA1c = - 0,5 % -
tolérance digestive = arrêt > 50 % des cas / 2 ans (UKPDS)
- Stop NIDDM - 1400 IGT - 3 ans
- réduction des IDM +++
mais peu d’événements = 2 vs 19
2) Glinides = insulino-sécréteurs  SH - action plus courte -
HbA1c = - 1 % - moins d’hypoglycémies
- Diminution épaisseur média – intima mais critère de
substitution insuffisamment validé
- Durabilité ?
QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ?
3) Glitazone
-  TA sc -  TA visc. et  stéatose tissulaire -  adiponectine -
 AGL –  sensibilité musculaire et hépatique à l’insuline
 HbA1c = moins 1 point mais avec prise de poids

- Rétention H2O Na – insuffisance cardiaque x 2 – mortalité N.S.

- IDM aucune étude randomisée concluante – plutôt moins avec


la Pio plutôt plus avec la Rosi (méta-analyse 4 études de
+ d’1 an (DREAM, ADOPT, RECORD) (RR = 1.42 mais
 RA = 0.4/100 sur 3 ans)

-  fractures distales chez la femme 9 % Rosi vs 5 % Met


LE NOUVEL ALGORITHME - HAS 2006
DE L’ESCALADE MEDICAMENTEUSE
Plus tôt ! Plus vite ! Plus fort !
1) Si HbA1c > 6 malgré MHD  Monothérapie
Met (IG) - SU seulement si HbA1c > 6.5

2) Si malgré 1, HbA1c > 6.5  Met + SU ou Met +GLT (IG)

3) Si malgré 2, HbA1c > 7  Met + SU + GLT ou Insuline + HO

4) Si malgré 3, HbA1c > 8  Insuline

Objectifs pragmatiques ≤ 6.5 mono – bi ≤ 7 tri - insuline


OBJECTIFS POUR 2010

ECODIA 1 ECODIA 2 Objectif


1999 2005 réaliste 2010

HbA1c < 6.5 33 % 28 % 30 %
<7 21 % > 30 %
<8 35 % 31 %
>8 32 % 20 % < 15 %

MHD seules 8% 2% 2%
Monothérapie 54 % 46 % < 25 %
Bithérapie 28 % 32 % > 50 %
Trithérapie 4% 6% > 10 %
Insuline 6% 14% > 15 %
LES NOUVEAUX CANDIDATS
Déjà là !
1) Les glitazars

2) Le RIMONABANT

3) Les agonistes GLP1

4) Les inhibiteurs DPP4

5) L’insuline inhalée
LES NOUVEAUX CANDITATS

1) Les glitazars PPAR  et 

Effets hypoglycémiant (PPAR ) et hypolipémiant (PPAR )

……. plus là !
LES NOUVEAUX CANDIDATS
2) Le Rimonabant
Antagoniste des récepteurs CB1 du système endocanabinoïde :
anorexigène - ↓ graisse viscérale ?

- Baisse d’HbA1c  0.7 % (50 % perte de poids – 50 % autre)


Etude : RIO Diabète

- ↓ triglycérides ↑ HDL cholestérol

- Mais médicament de l’obésité (- 5 à – 10 kg) (pas d’étude


comparative avec les hypoglycémiants oraux)

- Effet au long cours sur l’humeur ?  indice de « suicidabilité » ?


LES NOUVEAUX CANDIDATS

3) Les agonistes du GLP1 : L’Exenatide et le Liraglutide


Actions du GLP1
- ↑ de l’insulino-sécrétion (effet incrétine)
- ↓ du glucagon
- ↓ vidange gastrique ↓ hyperglycémie p.p.
- effet satiétogène
- ↑ masse des cellules B (chez les rongeurs)

↓ HbA1c  1 point ↓ poids (- 2 à - 5 kg)


Mais injections 1 à 2 /j en attendant la forme R -
nausées +++ vomissements – effet au long cours sur
les cellules B ?
LES NOUVEAUX CANDIDATS
4) Les inhibiteurs DPP4 (Gliptines)
Sitagliptine (MSD) – Vildagliptine (NOVARTIS) –
Saxagliptine (BMS) . . .

- inhibent la dégradation de 20 peptides dont le GLP1,


le GIP, l’IGF1, la substance P, le neuropeptide Y …
- en comprimés per os, bonne tolérance
- ↓ HbA1c 0.5 – 1 point (< Metformine)
- Additivité avec Met – GLT - SU
- effet neutre sur le poids
- conséquence au long cours de la non sélectivité ?
- augmentation des infections ORL et urinaires …
LA NOUVELLE STRATEGIE DE DEMAIN :
LE TROP PLEIN !

- Diagnostic  Etape 1 = MHD (ET)

- HbA1c > 6  Etape 2 = MHD + Metformine (IG)

- HbA1c > 6.5  Etape 3 = MHD + bithérapie


classique, pas chère Met + SU
ou nouvelle, chère Met + GLT ou DPPIV ou Acomplia

- HbA1c > 7  Etape 4 = trithérapie


 Etape 5 = quadrithérapie ?
 Etape 6 = insuline ou GLP1 A
Db 2 = « 2 MALADIES »

microangiopathie
Insulinopénie hyperglycémie néphropathie

HTA
Insulino-résistance prothrombose macroangiopathie
dyslipidémie
Db2 et SM =
RISQUE CARDIOVASCULAIRE
L’hyperglycémie est responsable de :
- 500 à 1 000 cécités par an
- 2 400 entrées en dialyse par an
- 8 à 10 000 amputations par an

 1 point d’HbA1c =  30 % microangiopathie

Le diabète de type 2 avec syndrome métabolique


est impliqué dans la survenue de :
- 30 000 IDM par an
- 15 000 AVC par an

 1 point d’HbA1c =  15 % macroangiopathie


LA BATAILLE DU CŒUR EST EN COURS ET
PEUT ETRE GAGNEE (STENO 2)

▪ 160 Db2 microalbuminuriques, 55 ans, 80 traitement


intensif vs 80 traitement conventionnel
Objectifs :
- PA < 130/80 mm Hg
- HbA1c < 6.5 %
- CT < 1.75 g/l
- Tg < 1.50 g/l
- IEC + Aspirine

▪ Résultats
33 ( 24 %) ECV vs 85 (44 %) ECV RR = 0.47
CONCLUSION

Epidémie mondiale de Db2 200 millions  300 millions (2025)

▪ Les pays riches pourront prévenir les complications du Db :


- macroangiopathie : IEC + statine + Aspirine dès aujourd’hui !
- microangiopathie : c’est pour demain grâce à des tri et
des quadrithérapies

▪ Qu’en sera-t-il pour les pauvres des pays pauvres ? et pour les
« sans » des pays riches ?

▪ Comment stopper l’épidémie d’obésité ? : thérapie médicale


ou thérapie sociétale ?