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NOUVELLES

médecine/sciences 1998 ; 14 : 1276-7

Contrôle transcriptionnel du gène de l’insuline


à court terme par effet autocrine de l’insuline

Les cellules β pancréatiques contri- signal à court terme contrôlerait la par deux équipes. Le glucose stimule
buent à l’homéostasie glucidique en transcription du gène de l’insuline et une cascade de réactions à l’intérieur
ajustant étroitement la production et permettrait de reconstituer les de la cellule β qui aboutissent à l’exo-
la sécrétion d’insuline en fonction de réserves en insuline après avoir sti- cytose des granules de stockage de
la glycémie. La production d’insuline mulé la libération de celles qui l’insuline. L’insuline ainsi libérée a
comprend de nombreuses étapes et étaient stockées dans les granules. un effet autocrine et se fixe sur son
le glucose contrôle cette synthèse à Des précisions sur la nature de ce récepteur présent à la surface des cel-
plusieurs niveaux, à savoir la trans- signal ont été apportées récemment lules β. Le signal transmis stimule la
cription du gène, la stabilisation des
ARNm, la traduction et la maturation
de la pro-insuline en insuline [1].
Récemment, l’équipe de German a,
en outre, mis en évidence le rôle du
glucose dans l’épissage des pré-
ARNm de l’insuline [2].
Il est admis depuis longtemps que le Glucose
glucose exerce des effets immédiats à
court terme au niveau post-transcrip-
tionnel et sur la libération de l’hor- Métabolisme
mone à partir des granules de sécré- Canal KATP
tion, et des effets à long terme au
niveau transcriptionnel qui apparais- K+ ATP
sent plus de 2 h après l’exposition au Dépolarisation
glucose. Le ou les signaux ainsi que
membranaire
la ou les voies de transduction impli-
qués dans la stimulation par le glu- CaM kinase Gène de
cose de la transcription du gène de [Ca2+]i l'insuline
l’insuline étaient jusqu’à présent mal Ca2+
connus. L-type VDCC ?
Des résultats récents éclairent d’un p70s6k
jour nouveau la régulation de la ?
PI-3 kinase
transcription du gène de l’insuline
par le glucose. Il semble qu’il existe Sécrétion IRS-2
un contrôle à court terme de la trans- d'insuline
cription de ce gène par le glucose,
comme l’ont montré des expériences Insuline
de run-off et de RT-PCR quantitative
réalisées sur une lignée de cellules
pancréatiques (HIT-T15) après
15 minutes d’exposition dans un Figure 1. Couplage de la sécrétion de l’insuline et de la transcription du gène
milieu riche en glucose. Ces résultats de l’insuline. L’entrée de glucose dans la cellule β-pancréatique stimule une
ont été confirmés sur cellules β pan- cascade de réactions qui aboutissent à l’exocytose des granules d’insuline.
créatiques isolées par l’étude de Par effet autocrine, l’insuline libérée interagit avec le récepteur de l’insuline
l’expression de la protéine GFP (green dont la stimulation entraîne l’activation de la transcription de son propre
fluorescent protein) sous contrôle du gène ; la conséquence en est la restauration rapide des réserves d’insuline.
promoteur de l’insuline [3]. Ainsi, un VDCC : voltage dependent calcium channel.
1276 m/s n° 11, vol. 14, novembre 98
transcription du propre gène de mini-enhancer FF qui contient les élé- 1. Docherty K, Clark AR. Nutrient regulation of
l’insuline (figure 1) [4, 5]. Ce méca- ments Far et Flat est capable de insulin gene expression. FASEB J 1994 ; 8 : 20-7.
nisme passerait par la voie de signali- conférer la capacité de répondre au 2. Wang J, Shen L, Najafi H, Kolberg J, Mat-
sation impliquant la PI-3 kinase, la glucose à des promoteurs qui ne schinsky FM, Urdea M, German M. Regulation of
insulin preRNA splicing by glucose. Proc Natl Acad
p70 S6 kinase et la CaM (calmodu- répondent habituellement pas au Sci USA 1997 ; 94 : 4360-5.
line) kinase [4]. La présence de glucose, les éléments Far et Flat agis- 3. Leibiger B, Moede T, Schwarz T, Brown GR,
boîtes E1, E2 (Far) et A3/A4 (Flat) sant en synergie [6]. Köhler M, Leibiger IB, Berggren PO. Short-term
regulation of insulin gene transcription by glu-
intactes est indispensable à l’activa- Ces données nouvelles sur l’effet cose. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ; 95 : 9307-12.
tion transcriptionnelle en présence autocrine de l’insuline sur la cellule 4. Leibiger IB, Leibiger B, Moede T, Berggren
d’insuline. En présence de glucose, β vont permettre une meilleure com- PO. Exocytosis of insulin promotes insulin gene
outre l’intégrité des boîtes E1, E2 et préhension des mécanismes physio- transcription via the insulin receptor/PI-3
kinase/p70 s6 kinase and CaM kinase pathways.
A3/A4, la boîte A1 doit aussi être pathologiques à l’origine du dysfonc- Mol Cell 1998 ; 1 : 933-8.
préservée pour obtenir une stimula- tionnement de la cellule β dans le 5. Xu GG, Rothenberg PL. Insulin receptor signa-
tion de la transcription [4]. Ces diabète non insulino-dépendant. ling in the β-cell influences insulin gene expres-
sion and insulin content : evidence for autocrine
observations sont en accord avec ce β-cell regulation. Diabetes 1998 ; 47 : 1243-52.
qui avait déjà été rapporté au sujet 6. German MS, Moss LG, Wang J, Rutter WJ. The
du rôle des boîtes E et A dans la insulin and islet amyloid polypeptide genes
contain similar cell-specific promoter elements
régulation transcriptionnelle du pro- that bind identical beta-cell nuclear complexes.
moteur du gène de l’insuline. Le D.M.M. Mol Cell Biol 1992 ; 12 : 1777-88.

■■■ BRÈVES ■■■

■■■ Des mutations du récepteur lecture de ce gène sont respon- dans les gènes de la leptine(m/s
des mélanocortines (MC4R) sont sables d’une forme monogénique 1998, n° 3, p. 34) , du récepteur de
une cause d’obésité chez l’homme. dominante d’obésité. Le travail de la leptine (m/s 1998, n° 5, p. 675), de
Le récepteur des mélanocortines de Yeo et al. (Addenbrooke Hospital, la proopiomélanocortine (POMC)
type 4 (MC4R) est un récepteur à Cambridge) porte sur une popula- (m/s 1998, n° 8-9, p. 955) et de la
sept domaines transmembranaires tion de 63 enfants obèses alors que proconvertase 1 (m/s 1997, n° 12,
couplé aux protéines G, exprimé celui de Vaisse et al. (Hôtel-Dieu, p. 1448) [3]. Elle se différencie de
dans l’hypothalamus. Ce récepteur Paris, France), porte sur l’étude du ces dernières par sa transmission
est impliqué dans le contrôle de la gène MC4R chez 43 patients adultes dominante, et par l’absence d’ano-
prise alimentaire (m/s 1997, n° 5, présentant une obésité massive malies endocrines associées à l’obé-
p. 737). MC4R est le ligand de l’α- apparue dans l’enfance. Les deux sité. En effet dans les deux familles
MSH, une mélanocortine dérivée équipes décrivent chacune une décrites seule une obésité sévère est
de la proopiomélanocortine dont mutation de MC4R entraînant observée chez les individus porteurs
l’expression est fortement dépen- l’expression d’une protéine tron- de la mutation. Finalement, compte
dante de la leptine, hormone de la quée respectivement au niveau du tenu du petit nombre de patients
satiété sécrétée par les adipocytes. 5e et du 6e domaine transmembra- étudiés et de l’absence d’autres cri-
L’importance du récepteur MC4R naire. Les membres des deux tères phénotypiques de sélection
dans le contrôle de l’homéostasie familles porteurs de la mutation ont que l’obésité dans le choix des
pondérale est en particulier attestée une obésité isolée sévère apparue patients étudiés, de telles mutations
par le phénotype des souris présen- dans l’enfance. Dans la famille de MC4R pourraient être la pre-
tant une invalidation du gène décrite par l’équipe française la mière cause génétique fréquente
MC4R. Ces souris présentent une mutation de MC4R co-ségrège avec d’obésité non syndromique chez
obésité morbide. Les souris hétéro- une obésité morbide chez 5 patients l’homme.
zygotes pour une telle invalidation sur trois générations. Dans la
sont aussi affectées, présentant une famille décrite par l’équipe [1. Vaisse C, et al. Nat Genet 1998 ;
obésité intermédiaire. Dans le der- anglaise, elle est présente chez le 20 : 113-4.]
nier numéro de Nature Genetics [1, père obèse du malade. Cette forme [2. Yeo GSH, et al. Nat Genet 1998 ;
2], deux correspondances montrent monogénique d’obésité est la cin- 20 : 111-2.]
que, chez l’homme, des mutations quième à être décrite chez l’homme [3. Guerre-Millo M. Med Sci 1998 ;
hétérozygotes décalant le cadre de après celles dues à des mutations 14 : 845-7.]

m/s n° 11, vol. 14, novembre 98 1277


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