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PrAgrégé Samir BENYOUSSEF

ENMV ST
2017-2018

ANTI-INFLAMMATOIRES

AINS STEROIDIENS

1
PrAgrégé Samir BENYOUSSEF
ENMV ST
2017-2018

LES ANTI-INFLAMMATOIRES
NON STÉROÏDIENS
(AINS)

2
Définition

 AINS = Substances organiques artificielles

 Sans grande parenté structurale, en majorité aromatiques


et acides, non stéroïdiques (AINS)

 Douées essentiellement de propriétés :


 Anti-inflammatoires
 Analgésiques
 et/ou antipyrétiques

 Possédant une toxicité aiguë importante


 Troubles digestifs, rénaux, nerveux et hémorragiques

3
Importance

 Les anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques


forment une vaste famille de composés apparemment très
hétérogène puisque constituée de substances aux
structures chimiques très diverses,

 Néanmoins, ces composés présentent des propriétés


communes tant au point de vue de leurs actions
thérapeutiques que de leurs effets indésirables,

 Le chef de file de ces drogues est l’acide acétylsalicylique,


qui avec les autres composés constitue la classe des anti-
inflammatoires non stéroïdiens ou AINS.

4
Importance

 Classe de médicaments jouant un rôle majeur


en médecine vétérinaire et humaine

 On les oppose aux AI Stéroïdiens

 Ce sont des médicaments largement utilisés en


médecine vétérinaire comme :

 Anti-inflammatoires
 Antalgiques
 Antipyrétiques…

5
Historique
 1763 :
Edward Stone démontra que la poudre
d'écorce de saule (salix alba) est efficace
pour le traitement des fièvres
 1827 :
Leroux, isolement d’un hétéroside
Saliciline (Salix alba L.)

Hydrolyse Oxydation
Saliciline Saligénol Acide salicylique

 1897 :
Hoffmann synthétise
 Acide acétylsalicylique : Aspirine®
 A (acétyl) ; spir (spirée : Spiraea alba) ; ine (suffixe médicament)
6
Historique
 1878 : Morse synthétise le paracétamol

 1971 : Sir John Vane


 Montre que l’aspirine inhibe synthèse des prostaglandines
et démontre que cette inhibition est à la base de l’effet anti-
inflammatoire
 1949 : Phénylbutazone
 1980 : Utilisation en médecine vétérinaire

 1991 : Découverte de l’existence de deux formes différentes


d’enzymes cyclo-oxygénases (COXs) inhibées par les AINS
 Possibilité de séparer les effets bénéfiques des AINS
de leurs effets néfastes !!
 2001 : lancement du premier coxib en médecine humaine
7
ANTI-INFLAMMATOIRES
NON STÉROÏDIENS
Introduction

I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES

1. Salicylés 1. Pharmacocinétique
2. Acétanilides 2. Pharmacodynamie
3. Pyrazoles 3. Indications
4. Fénamates 4. Effets indésirables
5. Acides aryl-alcanoïques et toxiques - Résidus
6. Oxicams et nimésulide
7. Coxibs Conclusion

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ANTI-INFLAMMATOIRES
NON STÉROÏDIENS
Introduction

I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES

1. Salicylés 1. Pharmacocinétique
2. Acétanilides 2. Pharmacodynamie
3. Pyrazoles 3. Indications
4. Fénamates 4. Effets indésirables
5. Acides aryl-alcanoïques et toxiques - Résidus
6. Oxicams et nimésulide
7. Coxibs Conclusion

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I. PHARMACIE CHIMIQUE

 AINS : Classe de composés organiques sans parenté


structurale
 +++ aromatique, avec fonction ionisable

 AINS = Substances liposolubles

 Acides faibles (la majorité des composés)


 Propriétés anti-inflammatoire dominantes
 Neutres ou bases faibles
 Propriétés analgésiques et antipyrétiques dominantes

10
I. PHARMACIE CHIMIQUE

Principaux groupes :

1. Salicylés
2. Acétanilides
3. Pyrazoles
4. Fénamates
5. Acides aryl-alcanoïques
6. Oxicams et nimésulide
7. Coxibs
8. Composés mineurs

11
AINS classiques utilisés chez les animaux

Ac. carboxyliques Ac. Énoliques Ac. méthane


sulfonanilide

A.S.A Ac. propionique Ac. fénamique


Pyrazolés
Ac. niflumique
Nimésulide
Ac. tolfénamique
Flunixine méglumine Phényl-
Ac. méclofénamique butazone
OXICAMS
Aspirine Ibuprofène Ac. acétique (Méloxicam)
Kétoprofène
Carprofène
Védaprofène Elténac

12
I. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Les salicylés


H
 Représentants les plus anciens
 Dérivent de l’acide salicylique
(Acide ortho-hydroxybenzoïque) acide salicylique

 En raison de son caractère très irritant l’acide


salicylique ne peut pas être utilisé

 Certains dérivés de cet acide ont été synthétisés


pour l’utilisation thérapeutique

13
I. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Les salicylés

 Ces dérivés sont obtenus par estérification


de l’acide salicylique au niveau du groupe
carboxyle ou du groupe hydroxyle
Acide acétyl-salicylique
 Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®)
est un ester d’acide acétique sur le
groupement hydroxyle

 Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®)


 Existe sous forme de sel de sodium et de lysine
 Préparation de solutions aqueuses stables, prêtes à
l’emploi 14
I. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Les salicylés


 Origine

i. Naturelle (Salix alba L)


ii. Synthèse totale ( Réaction de Kolbe) +++

15
Réaction de Kolbe
COO Na COOH

OH O Na

Phénol Acide salicylique

COOH

+ CH3-COOH
acétylation

Acide salicylique Acide acétyl-salicylique

16
Acide acétylsalicylique NaOH

+
-
Na+

Acétylsalicylate de lysine Sodique


Lysine
17
I. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Les salicylés

 L’acide acétylsalicylique se présente sous forme de fines


aiguilles incolores, inodores, brillantes, à saveur acide,

 Très peu soluble dans l’eau et qui s’hydrolyse peu à peu


en solution aqueuse, soluble dans l’alcool

 La stabilité de l’aspirine dépend du degré d’humidité,


de la température.

 C’est un acide faible (pKa : 3,5)


18
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.2. Acétanilides
 Dérivent du para-amino-phénol
 Paracétamol (acétaminophène) : principal représentant

+ Acide Acétique

Paracétamol

Para-amino-phénol

19
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.2. Acétanilides
 Le paracétamol se présente sous forme de poudre
cristalline blanche, inodore, de saveur amère
 Sa solubilité dans l’eau est faible, Il est peu liposoluble
 Le paracétamol est stable à l’état sec et en solution
aqueuse

 C’est un acide faible (pKa : 9,5)


 Il se trouve donc essentiellement sous sa forme
non ionisée dans l’intestin grêle ce qui facilite son
absorption à ce niveau.
20
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.2. Acétanilides
 Chez l’homme, c’est l’antalgique - antipyrétique le plus
consommé dans le monde.

 Il est utilisé dans le traitement des douleurs d’intensité


légère à modérée quand une action anti-inflammatoire
n’est pas nécessaire.

 La multiplicité des formulations galéniques disponibles


est un atout indéniable, puisqu’elles permettent de
choisir la présentation et la voie d’administration
appropriée à chaque situation clinique.
21
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.2. Acétanilides

 C’est un antalgique efficace à condition de respecter ses


contre-indications (hypersensibilité et insuffisance
hépatocellulaire)

 Précautions d’emploi
 Ne jamais dépasser :
 chez l’adulte la dose maximale journalière de 4 g en 4
prises
 et chez l’enfant 60 mg/kg/jour en 4 prises

22
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.2. Acétanilides
 Le paracétamol présente très peu d'effets indésirables
notamment au niveau gastro-intestinal par rapport aux
autres antalgiques et/ou antipyrétiques.

 Toutefois, des surdosages aigus peuvent provoquer une


nécrose hépatique fatale

23
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.2. Acétanilides
 Son utilisation chez le chien doit tenir compte de sa
toxicité potentielle.

 Chez le chat, l’usage du paracétamol est interdit.

 Malgré ces mises en garde, des intoxications mortelles


sont observées, le plus souvent du fait d’une
administration spontanée par les propriétaires.
 Un traitement adéquat, entrepris rapidement, peut
sauver l’animal. (cf chapitre toxicité)
24
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.3. Pyrazoles

i. Pyrazolones
 Noramidopyrine

ii. Pyrazolidine-diones
 Phénylbutazone

iii. Pyrazoles
 Tépoxalin

25
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.3. Pyrazoles
i. Pyrazolones
 Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole)

Noyau
pyrazole

Noramidopyrine
sulfonate sodique

 Sel hydrosoluble (sulfonate Na)


 Solution aqueuse injectable 26
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.3. Pyrazoles
i. Pyrazolones
 Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole)

 La noramidopyrine est antipyrétique et


présente des propriétés analgésiques et
spasmolytiques (cheval !)

 Elle n’exerce pas d’effet anti-inflammatoire

27
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.3. Pyrazoles
i. Pyrazolones
 Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole)

 Chez l’homme les pyrazoles sont susceptibles


d’induire (de façon rare) des agranulocytoses,
par un mécanisme vraisemblablement
immuno-allergique  noramidopyrine retirée
du marché
 Comme d’ailleurs un autre AINS :
la phénylbutazone, réservée à des indications
très limitées.
28
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.3. Pyrazoles
ii. Pyrazolidine-diones
 Phénylbutazone (= DPB) : Cheval +++

-OH

Phénylbutazone Oxyphénbutazone = OPB


acide faible - pKa : 4.5
29
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.3. Pyrazoles
iii. Pyrazoles Basique

 Tepoxalin ++

 Carnivores Tépoxalin

Pas de
fonction
oxygénée

 Réduction de l'inflammation et soulagement de la douleur provoquées


par les troubles musculo-squelettiques aigus et chroniques.
30
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.4. Fénamates
Acide
tolfénamique
Principaux représentants

a. Anthranilates
 Acide tolfénamique

b. Nicotinates
 Flunixine  Acide
(Sel de méglumine)
 Acide niflumique
Flunixine
31
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.5. Acides aryl-alcanoïques

a. Acides aryl-acétiques
b. Acides aryl-propioniques
c. Acides indole acétiques

32
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.5. Acides aryl-alcanoïques
a. Acides aryl-acétiques
 Médecine humaine !
 Acides phénylacétiques : diclofénac, étodolac

Diclofénac

33
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.5. Acides aryl-alcanoïques
b. Acides aryl-propioniques +++

En médecine vétérinaire :
 Carprofène, ibuprofène, kétoprofène, védaprofène

Kétoprofène (R&S)

34
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.5. Acides aryl-alcanoïques
c. Acides indole-acétiques
 Indométacine et dérivés :
oxamétacine, sulindac

Indométacine

35
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.6. Oxicams et nimésulide
 Oxicams en médecine vétérinaire
 Méloxicam et piroxicam

 Nimésulide :
Méloxicam
sulfonamide acide

Nimésulide
36
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors)
 Classe la plus récente (fin des années 90)

 Composés hétérocycliques analogues chimiques des


sulfamides
 Groupes Sulfonamides

 En médecine humaine : Celecoxib (Celebrex®)


 En médecine vétérinaire :
 Firocoxib (Prévicox®), Déracoxib (Déramaxx®)
Robénacoxib (Onsior®)
37
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors)

Firocoxib Déracoxib

38
I. PHARMACIE CHIMIQUE
1.8. Composés mineurs
 Utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires

 Enzymes d’origine animale


 Trypsine , Alphachymotrypsine, Hyaluronidase

 Diméthylsulfoxyde : DMSO

DMSO

 Excipient solutions « pour on » & « spot-on »


 Pénétration transdermique des composés
liposolubles +++0 39
ANTI-INFLAMMATOIRES
NON STÉROÏDIENS
Introduction

I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES

1. Salicylés 1. Pharmacocinétique
2. Acétanilides 2. Pharmacodynamie
3. Pyrazolés 3. Indications
4. Fénamates 4. Effets indésirables
5. Acides aryl-alcanoïques et toxiques - Résidus
6. Oxicams et nimésulide
7. Coxibs
Conclusion

40
1. Pharmacocinétique

Conditionnée par :

 Liposolubilité
 Caractère acido-basique

i. Composés acides faibles (pKa : 3 à 9,5)


 Groupement carboxylique ou hydrogène mobile
(ex : phénylbutazone)

ii. Composés neutres ou bases faibles (tepoxalin)

41
1. Pharmacocinétique

 Résorption
 Per os : Rapide et complète

Biodisponibilité : 60 à 80% ; 96% firocoxib CN


 Estomac et duodénum

 Très variable chez le cheval


• Dépend du statut digestif
(Nulle pour le kétoprofène)

42
1. Pharmacocinétique

 Résorption
 Parentérale : bonne

 Sels de sodium  Solutions aqueuses basiques


  Intolérance locale au point d’injection

 Flunixine : présentée sous forme de sels


de base faible (méglumine)
 Permet d’éviter intolérance locale

Méglumine (Sucre aminé)


43
1. Pharmacocinétique

 Résorption
 Voie cutanée
 Résorption faible

 Exception : certaines préparations à base


d’excipients spéciaux fortement liposolubles
 (DMSO)

44
1. Pharmacocinétique

 Distribution
i. Acides Faibles

 Fixation aux protéines plasmatiques > 95%

 Compétition avec d’autres substances acides


 Rodenticides anticoagulants - AAS
 Barbituriques
 Sulfamides

45
1. Pharmacocinétique

 Distribution
i. Acides Faibles
 Extracellulaire
 Le liquide synovial contient de l'albumine
(70% de la C° plasmatique)
 Concentration dans les foyers inflammatoires
par Effet Donnan (protéines exsudatives
chargées)
 Teneurs 3 à 4 fois supérieures aux concentrations
plasmatiques

 Vd Firocoxib CN ≈ 4,6 L/kg !!!


46
1. Pharmacocinétique
 Distribution
µg / ml
Plasma
10
Exudat inflammatoire

Après un délai de 12h, les


concentrations de PBZ dans un
5 exsudat inflammatoire deviennent
supérieures aux concentrations
plasmatiques

0
6 12 24 Temps (h)

Distribution de la Phénylbutazone (PBZ) dans le plasma et dans les


exsudats inflammatoires, Voie IV, 4.4 mg / kg. Effet Donnan.
1. Pharmacocinétique

 Distribution
ii. Composés basiques
(Tepoxalin : ZUBRIN®)

 Distribution intracellulaire

 Effet Anti-inflammatoire
 Effet analgésique +++
 Effet antipyrétique +++

48
1. Pharmacocinétique

 Biotransformations
i. Réactions de phase I

 Variables selon les espèces animales

 Flunixine  5 -OH Flunixine (Cv)


 Phénylbutazone  Oxyphenbutazone
(Activation)

 En général intenses et contribuent à la disparition


de l’effet biologique !
49
1. Pharmacocinétique

 Biotransformations
ii. Réactions de phase II
 Glucurono-conjuguaisons

Flunixine
glucurono-conjuguée

50
1. Pharmacocinétique
 Biotransformations : Exemple
 Acide acétyl-salicylique

 Hydrolyse  Transformation en acide salicylique


dans le tube digestif

 L’aspirine ou acide acétyl-salicylique est une


prodrogue qui est rapidement hydrolysé dans
l’organisme et donne l’acide salicylique.
1. Pharmacocinétique
 Biotransformations : Exemple
 Acide acétyl-salicylique

 Phase I : Hydroxylation
 Phase II : Glucurono-conjugaison

 Chat  Déficit en glucuronyl-transférase


 Déficit en glucurono-conjugaison !

 Temps de ½ vie très long (37h)


Risque toxique accru qui conduit à diminuer
les doses dans cette espèce
Influence de l’énantiomérie
Cas des acides aryl-propioniques

 Biotransformations
 Inversion : R  S (Rectus et Sinister)
 kétoprofène (pas le carprofène)

 Activité Pharmacologique
 Kétoprofène (racémique de l'acide
(RS)-2-(3-benzoylphényl)propionique
 Seule la forme S est anti-inflammatoire
 Forme R est analgésique (dexkétoprofène)

 Carprofène
 Les 2 énantiomères sont anti-inflammatoires
53
1. Pharmacocinétique
 Elimination
 Urinaire et biliaire

 Urinaire
 Rapide

 Différences entre espèces et molécules


 Carnivores (urine acide)
Réabsorption tubulaire passive des acides
½ vie plus longue

54
1. Pharmacocinétique
 Elimination
 Urinaire et biliaire

 Biliaire
 Indométacine et les fénamates+++
 Cycle entéro-hépatique +++
Toxicité digestive chez le chien
Interdiction d’emploi dans cette espèce

55
1. Pharmacocinétique
 Elimination
 Les différences métaboliques entre espèces
 ½ vies plasmatiques très variables
 Grandes différences de toxicité et de protocoles
thérapeutiques

½ vies plus longues chez :


• Jeunes animaux (< 1mois)
• Vieux animaux
• Lors d’insuffisance hépatique ou rénale
56
Influence du pH urinaire
sur les concentrations en PBZ dans les urines
[C° ] µg / ml
30

20

15 pH of urine sample
pH = 4.5 - 5.0
mean = 0.04

10 pH = 8.0 - 8.5
mean = 9.0

T. Houston et al.
5 J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985

0 pH urinaire
5 6 7 8 9
57
1. Pharmacocinétique
½ Vies plasmatiques (quelques AINS)

 ½ vie élimination firocoxib CN : 7,8 h

58
1. Pharmacocinétique
½ Vies plasmatiques (quelques AINS)

 Globalement, les AINS s’éliminent rapidement de


l’organisme.

 Néanmoins, en raison des effets biologiques variés de


l’acide acétylsalylique qui est utilisé à grande échelle
en élevage industriel, il est prévu un temps d’attente
de 7 jours pour la viande et les abats.

59
2. Mécanisme d’action
 L’inflammation
 Réaction de défense des êtres vivants à une lésion
ou à une stimulation cellulaire excessive ou anormale

 Peut résulter d’un traumatisme, d’une brûlure, d’une


irradiation,  agents pathogènes…etc

 Tétralogie de l’inflammation :

 rougeur
 chaleur
 douleur
 œdème
60
2. Mécanisme d’action
 L’inflammation

Diapédèse
des polynucléaires
Exsudation neutrophiles
Congestion Diapédèse
des mononuclés

Sclérose

5 min 1h 4h 12 h 24 h 4à5j Temps


Agression bactérienne,
physique, chimique,...

Phase vasculaire
Phase cellulaire (réparation)
61
2. Mécanisme d’action

 Tous les AINS possèdent le même mécanisme d’action

 Essentiellement une inhibition d’enzymes : les Cyclo-


oxygénases ou COX (certains inhibent aussi la LOX)

 Ces COX sont des enzymes qui interviennent dans la


cascade de la réaction inflammatoire

 Ces COX permettent la formation des prostanoides


(prostaglandines et thromboxanes) à partir de l'acide
arachidonique.

62
2. Mécanisme d’action

 L’inhibition des COX par les AINS empêche la


synthèse des prostaglandines (PG), du
thromboxane…etc.

 Cela entraîne des effets sur la vasodilatation,


l’hyperthermie et la sensation douloureuse.

 Ces COX existent sous essentiellement 2 isoformes


COX1 et COX2

63
2. Mécanisme d’action

 Isoformes de la cyclo-génase (COX)

 COX1 : Constitutive
 présente dans toutes les cellules, synthétise les
prostaglandines « physiologiques » (dans l’estomac, le rein, les
plaquettes…).
 Est inductible dans un foyer inflammatoire.

 COX2 : fortement inductible


 Exprimée à la suite de l’action de stimuli inflammatoires
 Est constitutive dans l’endothélium vasculaire et dans les reins

 COX3 : Homme - Cerveau du chien (Paracétamol) variante


de COX1 !

64
2. Mécanisme d’action
 Rôles physiologiques des COX
 COX1
 Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium)
 Inflammation : mal précisé

 COX2
 Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition
• SNC, douleur
• Nécrose
• Lésion cérébrale
• Croissance de tumeurs intestinales
• Apoptose (mort cellulaire programmée)
 Inflammation : induction
65
2. Mécanisme d’action
 Rôles physiologiques de la 5 LOX

 Les leucotriènes sont des lipides produits de l'action


de 5-lipoxygénase sur l'acide arachidonique

 On distingue 2 classes de leucotriènes :

 La 1ère constitue les leucotriènes B4 = LTB4 qui possèdent un


rôle chimiotactique pour les leucocytes (macrophages,
neutrophiles..) pour les sites de l'inflammation.
 La 2ème classe renferme les LTC4, LTD4, et LTE4 qui ont un
rôle dans la broncho-constriction en réponse entre autres
à des allergènes (asthme) : ils provoquent la contraction
du muscle lisse essentiellement au niveau bronchique.
66
2. Mécanisme d’action

AINS Cyclo-oxygénases
ou COX

67
CASCADE DE L’ACIDE ARACHIDONIQUE
Phosphoplipides membranaires Stimuli
inflammatoires
Phospholipase A2
Acide Arachidonique

COX 1 COX 2 Inhibiteurs mixtes


(Constitutive) (Inductible) COX et 5 LOX
LOX

Aspirine AINS Inhibiteurs


(Faible dose) non sélectifs sélectifs COX2
PGE2, PGF2α,PGI2 Production Leucotriènes
Thromboxanes pathologique PGs

Protection gastro intesinale Inflammation


 Régulation perfusion rénale  Douleur
 Agrégation plaquettaire  Fièvre
 Homéostase vasculaire
68
Analogie structurale : AINS - Ac. arachidonique

Indométacine

69
Principe des tests in vitro et mesure
de la Sélectivité COX1 vs COX2

 On exprime l’activité d’un AINS (en fait la puissance ou


potency) relative de l’AINS sur COX1 et COX2 par le
rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 :

COX1 (IC50)
Rapport :
COX2 (IC50)

• Plus ce rapport est élevé, plus l’AINS est qualifié


de sélectif vis-à-vis de COX2

IC50 = Concentration d'un composé inhibant 50 % de l'effet observé

70
2. Mécanisme d’action

 Classification selon aptitude à inhiber COX1 et/ou COX2

i. Sélectifs COX1 : aspirine, kétoprofène


ii. Mixtes COX1/COX2 : majorité des AINS
iii. Préférentiels COX2 : nimésulide, méloxicam
iv. Très sélectifs COX2 : coxibs

71
2. Mécanisme d’action

 Autres Mécanismes d’action

 Piégeage des radicaux libres

 DMSO : capteur de radicaux libres

 Enzymes protéolytiques

 Action anti-inflammatoire faible

72
2. Mécanisme d’action

 Conséquences de l’inhibition des COX

i. Activité anti-inflammatoire
ii. Effet analgésique
iii. Effet antipyrétique
iv. Effet anti-agrégant plaquettaire

73
2. Mécanisme d’action

i. Activité anti-inflammatoire
 Inhibition des prostaglandines

PGE2 : C20H32O5

 Limite les réactions vasculaires

 La plupart des AINS ne s’opposent pas à la formation des


leucotriènes (Voie LOX)
 Activité est moins puissante que corticoïdes
74
2. Mécanisme d’action

i. Activité anti-inflammatoire

 Autres effets des AINS expliquant l’activité anti-


inflammatoire

 Inhibition de la 5-lipo-oxygénase (tépoxalin)

 Interférence avec l’histamine et la bradykinine


(phénylbutazone, ibuprofène)

 Légère inhibition de la 12-lipo-oxygénase (fénamates)

75
2. Mécanisme d’action

ii. Effet analgésique

 AINS  Combattre et/ou soulager douleurs faibles ou


modérées
 Leur pouvoir analgésique implique une action centrale
et périphérique
 L’action centrale ne concerne que certaines molécules
telles que le paracétamol et la dipyrone : cette action est
imputée à leur propriété d’inhiber l’activité des COX dans
le système nerveux central
 La action périphérique concerne tous les AINS, elle est due
à leur propriété de s’opposer aux effets hyperalgésiants
périphériques et centraux des PGE2 et PGI2
76
2. Mécanisme d’action

ii. Effet analgésique

 Dans les douleurs intenses !


 On associe les AINS avec morphiniques,
dont ils potentialisent et prolongent l’effet

 Paracétamol, dipyrone, tepoxalin, acides aryl-


propioniques sont les plus actifs

 Traversent la barrière hémato-méningée


pour exercer une action centrale (COX3 ???)

77
2. Mécanisme d’action

iii. Effet antipyrétique

 Prostaglandines E1 et E2 sont libérées sous l’action


des pyrogènes endogènes, produites par les
leucocytes dans le foyer inflammatoire

 PGE1 et PGE2, agissent sur centres


thermorégulateurs hypothalamiques

 Provoquent la FIEVRE

78
2. Mécanisme d’action

iii. Effet antipyrétique

 L’inhibition des prostaglandines (PGE1 et PGE2….)


par les AINS

 Entraine la normalisation de la température centrale

 Les AINS n’engendrent pas d’hypothermie


si température normale !

Pouvoir antipyrétique + important si AINS traverse


barrière hémato-méningée
 Acétanilides (paracétamol) = les plus puissants !
79
2. Mécanisme d’action

iv. Effet anti-agrégant plaquettaire

 Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire

 Cette activité résulte de l’inhibition de la produc-tion du


thromboxane A2, ce qui augmente le temps de saignement.

 Parmi les AINS, les salicylés présentent l’activité


antiagrégante la plus marquée en raison de l’irréversibilité de
son action sur la COX-1.

 Chez les carnivores, elle apparaît à la dose de 10 à 12 mg/kg/j.

80
2. Mécanisme d’action

- Autres effets biologiques

 En raison de l’ubiquité des prostaglandines


dans l’organisme

 AINS exercent des effets biologiques variés,


parmi lesquels 2 seulement sont réellement
indésirables, voire toxiques :

 Des ulcères gastro-intestinaux


 Des effets rénaux

 Voir chapitre toxicité


81
3. Usages thérapeutiques

 Les indications thérapeutiques des AINS découlent


directement de leurs propriétés pharmacologiques :
anti-inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et
antiagrégantes plaquettaires

 À la différence des GC, les AINS n’ont pas d’action sur la


phase cellulaire tardive de l’inflammation

 leur emploi est réservé aux affections inflammatoires


aiguës ou aux accès douloureux des phénomènes
inflammatoires chroniques
82
3. Usages thérapeutiques

 Lors d’inflammation chronique, leur bénéfice est moins


marqué et nécessite des doses élevées et/ou des
administrations prolongées souvent génératrices de
toxicité.

 Les AINS sont aussi utilisés dans le traitement des


maladies infectieuses en raison de leur action anti-
inflammatoire et antipyrétique.

83
3. Usages thérapeutiques

Les AINS sont utilisés pour leurs :

 Effet anti-inflammatoire

 Effet antipyrétique

 Effet analgésique

 Effet anti-agrégant plaquettaire

84
3. Usages thérapeutiques

 Effet anti-inflammatoire (et/ou analgésique)

 Affections articulaires aiguës


 Inflammations musculo-squelettiques
 Boiteries CV
 Fractures et leurs séquelles, hernies discales
 Contusions, hématomes (phase tardive)
 Œdème postopératoire

 Effet anti-inflammatoire (et/ou antipyrétique)

 Adjuvants de la thérapeutique anti-infectieuse

85
3. Usages thérapeutiques

 Effet analgésique

 Affections articulaires dégénératives


(Arthrose en poussées évolutives)
 Douleur per- et post opératoire
 Douleurs diverses
(flunixine, dipyrone /coliques du cheval)

 Effet anti-agrégant plaquettaire : AAS

 Thrombo-embolies (Dirofilariose, cardiomyopathies…)

86
3. Usages thérapeutiques
Formes pharmaceutiques
 Diverses

 Formes orales : Comprimés, gels, lyophilisat…

 Formes injectables
 Solutions aqueuses de sels de sodium pour
les molécules stables
 Sel de lysine (acide acétylsalicylique) ou de
méglumine (Flunixine)

 Formes cutanées ou oculaires


 Crèmes cutanées, gels, pommades
87
Exemples de Posologies

POSOLOGIE
AINS
(mg/kg/j)
Chien : 12-40 (oral. en 2 fois)
Acide acétylsalicylique
Chat : 25 (oral. en 2-3 fois)
Cheval : 1 (IV)
Bovins : 1-2 (IM, IV)
Flunixine
Chien : 1-2 (SC)
Veau : 2-4 (oral, 5-7 j)
Chien :
Paracétamol 45 (oral. en 3 fois, 15 chaque 8h)
Chat : Ne pas utiliser !!!
Méloxicam Chien, Chat : 0,2 (1ère inj.) puis 0,1

Firocoxib Chien : 5 (oral. en 1 fois)


88
3. Usages thérapeutiques

89
3. Usages thérapeutiques

• Spécialités disponibles en Tunisie

• Acide acétylsalicylique

Prix
Nom Espèces Présenta-
Forme Labo. Public
déposé cibles tion
DT
CEVA
BIOSPIRINE BV, CV, VL Pdre. Or. Sachet 50 gr 5.487
INTERCHEM

Volaille, Veaux, Chevaux :

• Hyperthermie septiques ou aseptiques


• Etat infectieux et inflammatoires, stress de chaleur et de transport 90
3. Usages thérapeutiques
•Spécialités disponibles en Tunisie

•Métamizole
Prix
Nom Espèces Présenta-
Forme Labo. Public
déposé cibles tion
DT
CALMAGINE CN Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 9,626

Indications :

 bovins, porcins, équins, chiens et chats : antispasmodique

91
3. Usages thérapeutiques
•Spécialités disponibles en Tunisie

•Phénylbutazone
Prix
Nom Espèces Présenta-
Forme Labo. Public
déposé cibles tion
DT
PHENYL- BV, CV, CN,
Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 11,282
ARTHRITE INJ. CT, PC

 Indicatrions :
 arthrites, tendinites, rhumatismes articulaires et musculaires,
processus congestifs, hyperthermie, coups de chaleur,
complications inflammatoires d'affections traumatiques ou
microbiennes
92
3. Usages thérapeutiques
•Spécialités disponibles en Tunisie

•Acide tolfénamique

Nom Espèces Présenta-


Forme Labo. Prix DT
déposé cibles tion
TOLFEDINE
CN, CT Comp. Bte. 8 VETOQUINOL 4,812
20mg
TOLFEDINE 4% CN, CT Sol. inj. Fl. 10ml VETOQUINOL 13,103

TOLFINE 4gr BV Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 38,429

93
3. Usages thérapeutiques
•Spécialités disponibles en Tunisie

•Acide tolfénamique

Indications

Chez les chiens


•états inflammatoires et douloureux des systèmes
ostéoarticulaires et musculosquelettiques,
•Réduction de la douleur post-chirurgicale.

Chez les chats :


•Traitement des syndromes fébriles.

94
3. Usages thérapeutiques
•Spécialités disponibles en Tunisie

•Flunixine

Prix
Nom Espèces Présenta-
Forme Labo. Public
déposé cibles tion
DT
FLUXIJECT BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml TIMPHARM 20.015
FLUXYDIN BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml MEDIVET 29.950
Fl. 50ml
GENIXINE BV, CV, PC Sol. inj COOPHAVET -
Fl. 100ml
NEUXYN 5% BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml SYVA SA 33,317

95
3. Usages thérapeutiques
•Spécialités disponibles en Tunisie

•Flunixine

Indications

Chez les bovins et les équins pour le traitement de


l’inflammation et le soulagement de la douleur, dans les
affections :
•musculosquelettiques, l’activité anti-inflammatoire de la
flunixine- méglumine s’est révélée quatre fois supérieure à
celle de la phénylbutazone.
•de la douleur associée aux coliques chez les équins.
96
3. Usages thérapeutiques
•Spécialités disponibles en Tunisie

•Kétoprofène

Prix
Nom Espèces Présenta-
Forme Labo. Public
déposé cibles tion
DT

KELAPROFEN BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 50ml KELA 11,952

97
3. Usages thérapeutiques
•Spécialités disponibles en Tunisie

•Kétoprofène

Chez le cheval :
•Inflammations et douleurs articulaires et
musculosquelettiques,
•Traitement analgésique dans la colique, en monothérapie
ou en association avec un traitement étiologique.

Chez le bovin :
•Traitement anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique
des pathologies respiratoires (en complément d’une
antibiothérapie), mammite aiguê, oedème des mamelles,
coliques et pathologies musculosquelettiques
98
4. Effets indésirables et toxiques

 Accidents toxiques importants et fréquents

i. Toxicité pour l’animal

ii. Toxicité de résidus pour le consommateur

99
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

 Indice thérapeutique faible : 2 à 5

a. Les accidents de toxicité aiguë surviennent lors de


surdosage
 Carnivores domestiques +++

Dose 100 mg Paracétamol mortelle pour le chat

b. La toxicité chronique fait suite à des traitements


prolongés à doses normales
100
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal


Les effets les plus fréquemment rencontrés sont d’ordre
digestifs et dans une moindre mesure, rénaux.

Une toxicité nerveuse, hématologique et cartilagineuse


est possible bien que d’incidence clinique plus faible.

a. Troubles digestifs
b. Accidents rénaux
c. Troubles nerveux
d. Troubles sanguins
e. Autres effets indésirables
101
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

a. Troubles digestifs

 Les effets indésirables sur le tube digestif


sont très importants !

 Ces effets peuvent commencer par une simple


irritation de la muqueuse digestive

 Mais les AINS ont également un pouvoir


ulcérigène via leur mécanisme d’action

102
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

a. Troubles digestifs

Ulcère duodénal

103
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

a. Troubles digestifs

 Les PG sont responsables de la sécrétion de mucus


et de diminution de sécrétion de H+ et de pepsine
dans l’estomac  protection de la muqueuse
 Quand les PG sont inhibées, ces sécrétions sont moins
prononcées ce qui entraîne des ulcères
 Ces ulcères peuvent s’aggraver jusqu’à devenir
hémorragiques
 Encore aggravés par l’inhibition de l’agrégation
plaquettaire (sous contrôle du TXA2)
104
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

a. Troubles digestifs

 Ulcères gastro-duodénaux perforants CN


 Indométacine +++ ; oxicams +++
 Salicylés
 Fénamates…

 Dose >50 mg/kg/jour CT salicylés : AAS

 Acides aryl-propioniques aux doses normales


 Légère irritation gastrique
105
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

a. Troubles digestifs : Signes cliniques

 Anorexie (manger relance la douleur)


 Vomissements, avec hématémèse
 Diarrhée, voire méléna (sang digéré dans
les matières fécales, fèces apparaissent alors noires)

 L’ulcère peut devenir perforant  péritonite


 Dans ce cas, il faut faire une chirurgie de réparation de
l’estomac suivie d’une antibiothérapie à spectre large
106
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère

 Diète hydrique pour éviter une nouvelle


activation de l’ulcère à chaque repas

 Voire une diète totale (l’animal est alors mis sous


perfusion ce qui permet de compenser les pertes
électrolytiques et apporte des nutriments)

107
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère

 Pansements digestifs,
 Antiémétiques,
 Correction des déséquilibres hydro-
électrolytiques
 Anti-H1 (antihistaminiques qui agissent sur le
creusement de l’ulcère tels que la cimétidine,
ranitidine : Tagamet®, Azantac®)
 Anti-ulcéreux (sucralfate : Ulcar®)
108
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère

 La prévention de l’ulcère est possible grâce


à des inhibiteurs de pompe à protons (IPP)
Oméprazole (Mopral®), plusieurs génériques ….

 Indispensable dans le cas de traitement long

109
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

b. Troubles rénaux

 Les PG favorisent le flux sanguin dans le glomérule,


donc la filtration glomérulaire

 Comme les AINS inhibent les PG, on obtient une


circulation qui court-circuite le rein et ainsi une
insuffisance rénale et des troubles de la filtration
glomérulaire par ischémie rénale.

110
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

b. Troubles rénaux

 Insuffisance aiguë fonctionnelle

 Hypoperfusion
 Néphrotoxicité directe (Nécrose papillaire)
 Phénylbutazone

Ces néphropathies induites généralement temporaires


et réversibles si traitement arrêté suffisamment tôt et
volémie restaurée
111
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

c. Troubles nerveux

 De type convulsif
Suivis d’un syndrome dépressif
Chat +++

 Surdosage acide acétylsalicylique


(doses > 50mg/kg/j)
(dose max chat 25 mg/kg/j en 3 fois)
 50% cas, automédication

112
4. Effets indésirables et toxiques

i. Toxicité pour l’animal

d. Troubles sanguins

 Thrombocytopénie
Aplasie médullaire réversible
Phénylbutazone
Troubles redoutés chez l’homme
Mécanisme immuno-pathologique
 Méthémoglobinémies
Paracétamol - surdosage chez le chat
 dose > 75 mg/kg
113
e. Autres effets indésirables

Paracétamol chez le chat

 1 comprimé de 100mg est létal pour un chat

 Cet effet létal vient de son déficit en glucurono-


conjugaison (en glucuronyl trasférase)
 Ceci entraîne l’accumulation d’un métabolite
du paracétamol (la N-acétyl-para-benzo-quinone-imine)

CH3
Cyt. P450

O
Paracétamol N-acétyl-para-benzo-quinone imine
114
e. Autres effets indésirables

Paracétamol chez le chat

N-acétyl-para-benzo-quinone-imine

hémoglobine méthémoglobine

Or la méthémoglobine est incapable de transporter


l’oxygène.
Cette toxicité est caractérisée par une couleur chocolat
du sang, le chat meurt d’hypoxie.

115
e. Autres effets indésirables

Paracétamol chez le chat


 Traitement
 antioxydants : contre méthémoglobinisation

 Vitamine C : 30-40 mg/kg per os ou IV toutes les 6h

 NAC (N-acétyl cystéine) per os ou IV :


 En dose initiale d’attaque, 140 mg/kg
 En dose d’entretien, 70 mg/kg toutes les 6h
pour un total de plus de 7 administrations
N-acétyl cystéine
 Produit très amer, l’administrer avec du sucre
116
e. Autres effets indésirables

Paracétamol chez le chien

 La N-acétyl-para-benzoquinone-imine libre se lie


alors aux macromolécules endogènes nucléophiles
(protéines hépatiques) par liaison covalente

 Nécrose hépatique

 C’est ce phénomène qui prédomine chez le chien

 Ce qui explique que l’hépato-toxicité soit le signe


majeur de l’ intoxication dans l’espèce canine.
117
e. Autres effets indésirables

Paracétamol chez le chien

 Dose thérapeutique recommandée est de 15 mg/kg/j


par la voie orale toute les 8h

 Dose toxique rapportée par la littérature : 200mg/kg


par ingestion unique

le paracétamol présente une toxicité hépatique chez


toutes les espèces en cas de surdosage (5 à 10 fois la
dose thérapeutique).
118
e. Autres effets indésirables

Aspirine

 L'aspirine est très mal tolérée par le chien et le


chat, l'ingestion peut entrainer une intoxication
mortelle

119
e. Autres effets indésirables
Principaux signes cliniques lors d’intoxication
par l’aspirine chez le chien, le chat et le cheval :

120
e. Autres effets indésirables

 Avec les solutions alcalines très irritantes


Risque de phlèbite

 Avec la Phénylbutazone chez le cheval,


formation de rouleaux par barbotage
dans la seringue (avec sang)

 Incompatibilité physico-chimique

121
e. Autres effets indésirables

IM Kétoprofène dans les pectoraux

Œdème

122
4. Toxicité
ii. Toxicité de résidus pour le consommateur

 Limites maximales de résidus (LMRs) définitives


dans la plupart des denrées pour :

Flunixine
Méloxicam
Dipyrone

 http://www.anmv.afssa.fr

123
4. Toxicité
ii. Toxicité de résidus pour le consommateur
LMRs inutiles
Acide acétyl-salicylique
Sauf chez la vache laitière et chez la poule pondeuse
kétoprofène

 Phénylbutazone : pas de LMR

 Thrombocytopénie chez l’homme


 Interdiction de fait chez animaux rente
 Ne pas administrer aux animaux dont la chair
et/ou les produits sont destinés à la
consommation humaine 124