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Pour citer cet article : Nouette-Gaulain K, Robin F. Toxicité des anesthésiques locaux. Anesth Reanim. (2017), http://dx.doi.

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10.1016/j.anrea.2017.01.013

Anesth Reanim. 2017; //: ///

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Toxicité des anesthésiques locaux

Karine Nouette-Gaulain, Florian Robin

Disponible sur internet le : Centre hospitalier universitaire de Bordeaux, hôpital des Enfants, hôpital Tripode,
centre François-Xavier-Michelet, service d'anesthésie réanimation III, unité Inserm U
12-11, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France

Correspondance :
Karine Nouette-Gaulain, Centre hospitalier universitaire de Bordeaux, hôpital des
Enfants, hôpital Tripode, centre François-Xavier-Michelet, service d'anesthésie
réanimation III, unité Inserm U 12-11, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux
cedex, France.
Karine.nouette-gaulain@u-bordeaux.fr

Mots clés Points essentiels


Anesthésiques locaux
Toxicité systémique des La toxicité systémique des anesthésiques locaux (AL) représente un événement rare mais bien
anesthésiques locaux souvent grave. Les cas cliniques rapportés dans la littérature permettent de comprendre que son
Émulsion lipidique expression clinique peut être très polymorphe.
intraveineuse La réalisation d'un bloc périphérique avec un guidage échographique permet de diminuer
Bloc nerveux périphérique l'incidence d'une ponction vasculaire et d'une toxicité systémique.
Anesthésie régionale La toxicité systémique est bien souvent retardée après injection des AL. De fait, une surveillance
échoguidée rapprochée durant les 30 premières minutes après réalisation d'une ALR (notamment avec
échoguidage) semble recommandée.
En cas d'accident systémique, l'administration d'une émulsion lipidique intraveineuse (ELI) fait
aujourd'hui partie des recommandations à suivre lors d'un arrêt cardiorespiratoire induit par un
surdosage systémique en anesthésique local.
Les mécanismes des ELI sont complexes et probablement multiples. Leur usage ne doit donc pas se
substituer aux autres moyens de réanimation, mais apparaît comme un élément supplémentaire
efficace. Des études expérimentales complémentaires et un registre de cas cliniques permettront
probablement de mieux caractériser les effets d'une association ELI-AL et de mieux connaître les
éléments qui, aujourd'hui, entretiennent la controverse de leur utilisation.
De même, des travaux complémentaires permettront de mieux définir la place des ELI au cours de
surdosages avec d'autres agents liposolubles.
Au plan local, l'injection d'AL s'accompagne d'une cytotoxicité sur les structures de voisinage, avec
tout particulièrement une atteinte des cellules musculaires et nerveuses. Cette cytotoxicité met en
jeu des mécanismes complexes et nécessite d'autres études expérimentales pour les appréhender
plus finement.
La clé de voûte de la prise en charge de la toxicité des AL, systémique ou locale, réside surtout dans
sa prévention. Elle implique un choix judicieux des AL, en privilégiant les moins cardiotoxiques.
L'utilisation d'un guidage échographique lors de la réalisation de l'ALR doit nous inciter à diminuer
les doses et les concentrations d'AL utilisées.

tome xx > n8x > xx 2017


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http://dx.doi.org/10.1016/j.anrea.2017.01.013
© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société française d'anesthésie et de réanimation (Sfar).

ANREA-203
Pour citer cet article : Nouette-Gaulain K, Robin F. Toxicité des anesthésiques locaux. Anesth Reanim. (2017), http://dx.doi.org/
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K. Nouette-Gaulain, F. Robin
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Keywords Key points


Local anesthetics
Local anesthetic systemic Local anesthetic toxicity
toxicity
Local anesthetic systemic toxicity (LAST) is a serious adverse effect but is rare for patient. Only
Intravenous lipid emulsion
clinical case reports can contribute to explain mechanisms involved.
Peripheral nerve blocks
Ultrasound-guided regional anesthesia is associated with a decrease in the frequency of vascular
Ultrasound-guided
puncture, and in local anesthetic systemic toxicity.
regional anesthesia
Local anesthetic systemic toxicity is delayed after injection of local anesthetic and may occur
during the first 30 minutes after the injection of local anesthetic (specially after ultrasound
guidance).
In case of LAST, intravenous lipid emulsion (ILE) had to be injected according to the international
guidelines.
The cell targets of ILE are complex and probably multiple. The use of ILE cannot be substituted for
the other maneuver of resuscitation, but appears as an effective additional method. Further
experimental studies and register of clinical cases will probably permit to characterize better the
effects of an association ILE-LA.
In recent years, the ILE has emerged as a treatment for poisoning by local anesthetics and various
others drugs.
Local anesthetic-induced local cell toxicity involved different pathways leading to cell death,
necrosis and different factors closely associated with the clinical practice modulated this toxicity.
High concentration and prolonged duration of local anesthetic administration are closely asso-
ciated with severe lesions.
The prevention of LAST involves the choice of local anesthetic (volume, dose, lipophilic property)
and the use of an ultrasound guidance for performing peripheral nerve block.

Introduction Toxicité systémique


L'anesthésie locorégionale a connu un essor considérable ces Les études récentes révèlent une incidence très faible de la
dernières années favorisé par l'essor de l'échographie. Elle toxicité systémique des anesthésiques locaux (TSAL) : 0,7–
permet une analgésie postopératoire de bonne qualité, une 1,8 pour 10 000 péridurales [2] et 0,04–2,8 pour 10 000 blocs
diminution de la consommation de morphine et une grande nerveux périphériques (BNP) [2–4]. Depuis 2010, l'utilisation de
satisfaction des patients. À court et moyen terme, cette tech- l'échoguidage lors de la réalisation des BNP a permis de dimi-
nique permet une réhabilitation plus rapide des patients et nuer significativement le risque de TSAL [5].
diminue l'incidence des douleurs chroniques. À distance, elle
pourrait peut-être, être associée à une diminution du risque Généralités
carcinologique pour cancer [1]. Les AL sont des bases faibles de pKa compris entre 7,6 et 8,9
Cette technique est basée sur l'utilisation d'anesthésiques (tableau I), avec un pôle hydrophobe composé d'un noyau
locaux (AL), de type amino-amide dans la majorité des cas. aromatique, un pôle hydrophile représenté par un groupement
Ces molécules bloquent les canaux sodiques voltages-dépen- amine et une chaîne intermédiaire composée soit d'un grou-
dants des structures nerveuses et empêchent ainsi la propaga- pement du type ester, soit d'un groupement du type amide.
tion du potentiel d'action le long de l'axone. En revanche, ces Avec un coefficient de partage entre un solvant organique et
molécules ont d'autres cibles cellulaires comme le canal cal- une solution tampon supérieur à 1, ces molécules ont une
cique, la mitochondrie ou le réticulum endoplasmique. Ces dif- grande facilité à traverser les membranes biologiques. Dans
férentes interactions rendent compte de la toxicité des AL. Lors le sang, les AL sont soit liés à une protéine (albumine, alpha-
d'une administration intravasculaire accidentelle ou d'une diffu- 1 glycoprotéine, orosomucoïde), soit sous forme libre et alors
sion passive, une concentration plasmatique élevée d'AL se responsables de la toxicité systémique. Le métabolisme des AL
manifeste par une toxicité systémique, potentiellement fatale. de type amino-amide (lidocaïne, ropivacaïne, bupivacaïne,
Localement, ces agents ont également une toxicité avec une mépivacaïne) est essentiellement hépatique. Les AL de type
moindre morbidité, qui se manifeste sur les structures de proxi- amino-esters (procaïne, chloroprocaïne) sont hydrolysés par
mité telles que le neurone, le myocyte et le chondrocyte. les pseudocholinestérases plasmatiques. La modélisation
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Toxicité des anesthésiques locaux

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TABLEAU I
Propriétés physicochimiques des principaux anesthésiques locaux amino-amides

PM PKa Fixation protéique (%) Coefficient de partage Délai d'action

Lidocaïne 234 7,9 65 2,9 Court

Prilocaïne 220 7,9 55 0,9 Court

Mépivacaïne 246 7,6 75 0,8 Court

Bupivacaïne 288 8,1 95 27,5 Intermédiaire

Ropivacaïne 274 8,1 94 6,1 Intermédiaire

pharmacocinétique lors d'une administration intravasculaire littérature rapporte également de nombreux cas cliniques de
accidentelle d'AL révèle qu'ils diffuseraient, dans un premier crises convulsives.
temps, dans les organes richement perfusés (le cœur, le cer- À des concentrations plasmatiques très élevées, une défaillance
veau, le poumon), puis dans les organes peu perfusés comme la du SNC est observée, avec troubles de la conscience, coma et
graisse [6]. arrêt respiratoire.
Le taux d'absorption systémique des AL, leur concentration Les tableaux cliniques sont donc variables. Dans un compte-
plasmatique maximale et le temps pour atteindre ce pic dépen- rendu récent (2010–2014) portant sur 58 cas rapportés de TSAL
dent de la dose d'AL injectée, des caractéristiques de perfusion après ALR, les signes les plus répandus sont les prodromes
tissulaire au niveau du site d'injection et de la technique de (40 %), suivis de la perte de conscience (25 %), de convulsions
repérage utilisée. Entre mars 2010 et mars 2014, une revue de la (25 %) et de l'agitation [7]. Parmi les prodromes, il est classique
littérature révèle que les premiers signes cliniques de TSAL sont de décrire une paresthésie péri-orale, des étourdissements, une
observés dans un délai inférieur à une minute dans 9 % des cas dysarthrie, une confusion, une obnubilation mentale, des trou-
si le BNP est réalisé avec guidage échographique et dans 40 % bles de la vision ou de l'audition. L'incidence de ces cas de TSAL
des cas si le BPN est réalisé avec repérage par neurostimulation mineure était sans doute jusqu'alors sous-évaluée mais les
seule [7]. Dans cet article, la TSAL se manifeste avec un délai différentes recommandations internationales récemment émi-
supérieur à 10 minutes après l'injection dans la grande majorité ses contribuent probablement à favoriser les déclarations.
des cas. Dans ce registre, 10 % des TSAL apparaissaient plus de
60 minutes après l'injection des AL. Cette évolution des délais Toxicité systémique cardiovasculaire
d'apparition des TSAL s'explique par le recours progressif au Les AL bloquent les canaux potassiques et calciques des cellules
guidage échographique lors de la réalisation d'un BNP. Il permet myocardiques. Les effets physiopathologiques associés sont les
de diminuer le risque d'injections intravasculaires accidentelles dysrythmies, une dépression myocardique et un effondrement
[4,7,8] mais ne prévient pas du risque de TSAL par diffusion des résistances vasculaires systémiques.
secondaire. De plus, le blocage du canal sodique des cellules conductrices
(au niveau du faisceau de His) par les AL s'accompagne d'un
Description clinique d'une TSAL ralentissement de la conduction intraventriculaire et de la créa-
La TSAL se manifeste par l'apparition de signes cliniques neu- tion de zones de réentrée par dispersion majeure des vitesses
rologiques et/ou cardiaques. L'association des deux atteintes de conduction intraventriculaires [9]. En clinique, des allonge-
est inconstante [4,7,8]. ments des intervalles PR, QRS et ST peuvent être observés, avec
un risque accru de bradycardie et de tachycardie par réentrée.
Toxicité systémique neurologique Les mécanismes impliqués dans la dépression myocardique sont
Une augmentation de la concentration plasmatique d'AL induit multiples associant probablement une libération intracellulaire
un blocage des voies inhibitrices corticales cérébrales. Ce phé- de calcium qui altère la contraction cellulaire et une altération du
nomène se traduit par l'apparition de symptômes et signes métabolisme mitochondrial qui diminue la production d'adéno-
d'excitation au niveau du SNC, notamment avec des troubles sine triphosphate (ATP). De plus, une suppression du baroréflexe
sensoriels ou visuels et des spasmes musculaires. Depuis la série et une réduction directe du tonus vasculaire sont classiquement
de Knudsen et al. [9] sur volontaires sains suggérant comme décrites.
seuil neurotoxique, une concentration plasmatique de la fraction Outre un effet dose-dépendant, la toxicité des AL est aussi
libre de ropivacaïne à 0,6 mg/L et de bupivacaïne à 0,3 mg/L, la caractérisée par un accroissement de l'effet quand la fréquence
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cardiaque augmente : c'est la use-dependence ou bloc phasique les chiens hypoxiques recevant des doses de ropivacaïne non
[10]. Sur l'électrocardiogramme, un élargissement du QRS est toxiques en normoxie [15]. De plus, l'association hypoxie-hyper-
classiquement décrit avec possible modification du QT. Cet effet capnie majore l'altération du débit cardiaque. En revanche,
est stéréospécifique avec une toxicité moindre de la lévobupi- l'alcalose hypocapnique semble avoir une propriété cardiopro-
vacaïne et de la ropivacaïne comparativement à celle de la tectrice. Peu d'études ont évalué l'impact de l'hypoxie chronique
bupivacaïne racémique [10]. sur la toxicité des AL.
La présentation clinique de la TSAL au niveau du système
Considérations liées la grossesse
cardiovasculaire peut donc être aussi très polymorphe. Vasquez
Chez la femme enceinte, la gestation est probablement un
et al. [7] rapportent que les symptomatologies les plus fréquen-
facteur de risque de TSAL. Les modifications physiopathologi-
tes sont bradycardie/hypotension artérielle/état de choc
ques durant la grossesse sont nombreuses. Une augmentation
(41 %), tachycardie/hypertension (15 %), tachycardie/fibrilla-
du débit cardiaque, à partir du deuxième trimestre, pourrait
tion ventriculaire (15 %), complexes à QRS large (11 %), bloc de
favoriser l'absorption d'AL ; un engorgement veineux péridural
branche de type II ou III/modifications du QRS (9 %) et asysto-
pourrait augmenter le risque de migration du cathéter dans une
lie/arrêt cardiaque (7 %). Dans ce rapport, une toxicité car-
veine ; une diminution de la liaison protéique physiologique
diaque était observée chez 32 des 58 patients ayant présenté
serait en faveur d'une augmentation de la fraction libre. Au total,
une TSAL après ALR. Seuls 9 d'entre eux présentaient des signes
les changements biochimiques et hormonaux observés durant
cardiovasculaires isolés. À la lecture de ce rapport, il est donc
la grossesse peuvent modifier les seuils de toxicité cardiaque et
essentiel de retenir que la toxicité systémique cardiovasculaire
neurologique.
peut survenir sans être précédée de prodromes, de signes
Comme le montrent les études chez l'animal, on retrouve une
cliniques neurologiques de toxicité systémique, et ce, quel
toxicité accrue pour la ropivacaïne, la lévobupivacaïne et la
que soit l'AL utilisé [4,7,8].
bupivacaïne chez la brebis en gestation [16]. Ce phénomène
Au cours d'une atteinte toxique cérébrale par injection caroti-
pourrait s'expliquer par la potentialisation de la cardiotoxicité
dienne accidentelle d'AL, on retrouve une activation du système
par le bêta-estradiol [17]. En revanche, le passage placentaire
nerveux sympathique avec tachycardie et hypertension arté-
des trois AL cités ne permet de mesurer que de faibles concen-
rielle qui pourrait masquer la toxicité directe de l'AL sur le
trations plasmatiques de fraction libre de ces molécules chez le
système cardiovasculaire. Toutefois, avec des concentrations
fœtus [18]. Ainsi, il est prudent de limiter les doses d'AL pour les
croissantes d'AL, des troubles du rythme et de la contraction
blocs centraux et périphériques chez les parturientes, particu-
myocardique sont observés.
lièrement en fin de grossesse [19].
Facteurs liés au terrain influençant la TSAL
Considérations liées aux dysfonctions d'organes (rein,
Considérations liées à l'âge foie, cœur)
La concentration plasmatique de la glycoprotéine alpha-1 acide, La pharmacocinétique des AL de type amino-amides tels que la
protéine de liaison, est réduite à la naissance, induisant une bupivacaïne et la ropivacaïne n'est pas affectée par les altéra-
augmentation de la fraction libre des AL. De plus, les systèmes tions de la fonction rénale. En cas d'insuffisance rénale termi-
enzymatiques hépatiques et les systèmes antioxydants sont nale, il est décrit des concentrations plasmatiques totales plus
immatures. Ainsi, les doses d'AL devraient être réduites de élevées associées à une élévation de la glycoprotéine alpha-
15 % chez les nourrissons de moins de quatre mois [11]. 1 acide. Ainsi, en l'absence d'acidose métabolique associée,
Chez le sujet âgé, l'élimination des AL est altérée probablement aucun ajustement des doses d'AL n'est nécessaire.
suite à une diminution de la perfusion des organes et des Il en est de même en cas d'insuffisance hépatocellulaire, tant
performances métaboliques. Une augmentation de la durée que la synthèse de la glycoprotéine alpha-1 acide est conservée.
des BNP est classiquement décrite [12]. Les maladies dégéné- En revanche, chez les patients présentant une défaillance car-
ratives fréquentes dans cette population se caractérisent par diaque sévère avec réduction de la perfusion hépatique et
une augmentation du stress oxydatif, une altération des mem- tissulaire, il est conseillé, compte tenu du risque de troubles
branes cellulaires et exacerbent donc probablement la sensibi- de conduction potentiel, d'utiliser les AL les moins cardiotoxi-
lité aux effets systémiques des AL [13]. ques et de limiter les doses [19]. En cas de défaillance multi-
Considérations liées à l'hématose viscérale, si aucune donnée n'est disponible, il est toutefois
Des états pathologiques peuvent modifier la toxicité des AL. suggéré de diminuer les doses d'AL.
Ainsi, quelques études ont étudié l'influence de l'hypoxie aiguë
ou chronique. Par exemple, chez le cochon normocapnique, une Toxicité locale
hypoxie aiguë (PaO2 < 40 mmHg) engendre convulsions, aryth- La neurotoxicité et la myotoxicité sont les deux principales
mie et asystolie pour des doses de bupivacaïne non toxiques complications locales des anesthésies régionales. La chondro-
chez l'animal normoxique [14]. Ces résultats sont retrouvés chez toxicité est liée à l'injection intra-articulaire d'AL par le
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chirurgien et les mécanismes sont probablement différents et de 0,04 % tandis que celle des troubles neurologiques après un
mal connus. bloc nerveux périphérique était de l'ordre de 3 %, avec un risque
Les AL peuvent provoquer des lésions réversibles ou irréversi- plus élevé décrit lors de la réalisation du bloc interscalénique.
bles au niveau du neurone ou du myocyte [20]. Devant l'essor de Les données cliniques concernant la myotoxicité sont beaucoup
l'ALR, la prévention et la prise en charge de ce type de compli- moins décrites. Dans une étude rétrospective incluant 3587 chi-
cation impliquent une connaissance des mécanismes impliqués. rurgies de la cataracte, neuf cas de diplopies persistantes ont été
décrits après utilisation de bupivacaïne pour des anesthésies
Généralités
rétro- ou péribulbaire [25]. Ces atteintes ont nécessité soit un
Tandis que la neurotoxicité est bien connue, l'impact clinique de
traitement chirurgical, soit l'utilisation d'une correction et cer-
la myotoxicité des anesthésiques locaux a fait l'objet de nom-
taines des diplopies ont persisté au-delà de 6 mois. Les méca-
breuses discussions. Aujourd'hui, il est communément admis
nismes évoqués par les auteurs étaient l'utilisation de doses
que l'injection d'AL en périphérie d'un nerf s'accompagne d'une
d'AL élevées dans des zones de diffusions limitées ou de pres-
diffusion de l'agent dans les structures anatomiques voisines. Ce
sions élevées. Ces lésions ont également été décrites après un
rapport de proximité immédiate est responsable de concentra-
BNP avec mise en place d'un cathéter périnerveux pour la
tions locales élevées d'AL, à l'origine de lésions cellulaires.
chirurgie de l'épaule. Une patiente âgée de 40 ans sans anté-
Les ordres de grandeur des concentrations dans les différents
cédent a reçu en période périopératoire 1,14 g de bupivacaïne
compartiments sont les suivants :
 au site d'injection lui-même : 2 à 50 mM ;
en 34 heures [26]. Face à la persistance d'une douleur de
 au contact de la membrane des nerfs : 0,1 à 2 mM [21] ;
l'épaule, une IRM associée à une ponction tissulaire pour ana-
 dans le sang : 2 à 30 mM et parfois au-delà lors d'une injection
lyse histopathologique ont été réalisées au 54e jour et ont mis
en évidence des lésions de nécrose au niveau du muscle ster-
accidentelle ;
 au niveau tissulaire, les concentrations peuvent être élevées
nocleïdo mastoïdien. Une régénération musculaire a été obser-
vée 3 mois après l'intervention. Dans ce cas, la forte
du fait de la diffusion facile des AL au travers des membranes
concentration musculaire sur une période brève permet d'expli-
avec accumulation. Par exemple, la concentration de bupiva-
quer ces lésions. Par opposition, certains praticiens sous-esti-
caïne dans le myocarde peut être 4 à 8 fois plus élevée que la
ment cet effet en argumentant la faible incidence de cette
fraction libre dans le sang [22]. Les concentrations intracellu-
toxicité en pratique clinique et la réversibilité supposée des
laires et mitochondriales sont parfois encore plus élevées.
lésions musculaires induites dans les semaines suivantes. Ces
Chez Escherichia coli, une accumulation d'anesthésique local
arguments apparaissent aujourd'hui insuffisants pour négliger
conduisant à des concentrations jusqu'à 70 mM a été décrite
l'effet myotoxique des AL.
[23].
Les modèles animaux pourraient aider à mieux évaluer ce risque
Présentation clinique en nous permettant d'identifier les lésions histologies induites,
Les complications neurologiques se multiplient avec l'essor des d'une part, et les modifications des fonctions métaboliques
techniques d'ALR comme en témoignent les différents rapports provoquées, d'autre part.
cliniques [2]. Des lésions irréversibles à type de myélite,
d'arachnoïdite, de paraplégie et de syndrome de la queue de Altérations histologiques
cheval sont décrites après des rachianesthésies avec de la Malinovsky et al. [27] rapportent que l'injection de concentra-
lidocaïne. Les facteurs favorisants sont une injection lente par tions croissantes de ropivacaïne (0,4 à 4 mg) ou de lidocaïne
un minicathéter, biseau orienté vers le bas entraînant une (10 mg) par des cathéters intrathécaux chez le lapin induit des
concentration locale importante. Par ailleurs, des troubles neu- lésions neurotoxiques uniquement dans le groupe lidocaïne.
rologiques transitoires (TNS) sont également décrits avec les AL Sept jours après la dernière injection, les lésions observées sont
et plus particulièrement avec la lidocaïne après rachianesthésie. aspécifiques avec l'apparition d'infiltrats inflammatoires, d'un
Les TNS sont plus fréquents mais moins graves du fait de leurs œdème endoneural et des plages de nécrose. Dans cette étude,
caractères réversibles. Ces irritations radiculaires transitoires, qui la ropivacaïne provoque les mêmes lésions que le sérum salé et
se traduisent par des douleurs lombaires irradiant dans les les auteurs concluent que cet agent serait donc dépourvu de
fesses et les membres inférieurs, se manifestent dans les toxicité dans les conditions de l'étude. Ces derniers résultats
48 heures après la levée du bloc et peuvent persister plusieurs sont quelque peu surprenants et restent donc à confirmer,
jours. Ces symptômes se développent classiquement après notamment sur d'autres modèles in vivo.
injection intrathécale de lidocaïne mais ils ont également été Les données concernant la myotoxicité ne sont guère plus
décrits avec la bupivacaïne. La position gynécologique durant précises. Les atteintes musculaires observées sur des coupes
l'intervention pourrait favoriser la survenue des TNS. Brull et al. d'histopathologies ont le même aspect qualitatif et ne sont pas
[24] avaient estimé, en 2007, que l'incidence des troubles spécifiques à une molécule. L'administration de bupivacaïne ou
neurologiques après un bloc nerveux rachidien était de l'ordre de ropivacaïne à des concentrations plus proches de celles
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communément utilisées en pratique clinique induit également Ainsi, ce sont probablement les modifications du métabolisme
des lésions sur les cellules musculaires. Ainsi, après un bolus du neurone et de la cellule musculaire qui sont responsables de
suivi d'une administration de 6 heures de bupivacaïne (3 mg/ la toxicité locale induite par les AL. En effet, les anesthésiques
kg, puis 1,3 mg/kg/h) ou de ropivacaïne (5 mg/kg, puis 2 mg/ locaux modifient, d'une part, l'homéostasie calcique et pertur-
kg/h) injectée par un cathéter fémoral périnerveux, des lésions bent, d'autre part, le métabolisme mitochondrial [33].
aspécifiques de type œdème lésionnel avec infiltrats inflamma- Les premiers travaux publiés décrivent une augmentation de la
toires sont retrouvées chez le miniporc une heure après l'arrêt concentration de calcium intracytosolique en présence d'AL
du protocole [28]. Cette myonécrose est associée à une vacuo- [34,35]. Sur culture cellulaire de neurone DN7, la lidocaïne induit
lisation, un gonflement et une désintégration des structures une augmentation de la concentration intracytosolique de cal-
intracellulaires. Malgré une administration d'AL à concentration cium avec une mort cellulaire associée [36]. Cet effet dépend
équipotente, les lésions décrites sont classées plus sévères dans également de la concentration de l'agent et ce phénomène
le groupe bupivacaïne que dans le groupe ropivacaïne. À long n'est que peu observé avec la bupivacaïne. Cette neurotoxicité
terme (7 et 28 jours), des signes de réponses inflammatoires essentiellement décrite avec la lidocaïne est probablement très
aspécifiques sont toujours retrouvés dans les deux groupes [29] complexe et fait intervenir de nombreux facteurs, par exemple
et prédominent dans la zone de diffusion de l'AL. Ces lésions les récepteurs voltage-dépendant TRPV1 [37] ou l'activation des
sont d'autant plus sévères que la durée d'administration de la lipoxygénases [38]. Les seuls effets de la lidocaïne sur le méta-
bupivacaïne a été prolongée [30]. À l'arrêt du traitement, bolisme calcique peuvent conduire la cellule nerveuse à l'apop-
la sévérité des lésions régresse avec le temps tout en respectant tose [39].
la différence initiale décrite entre les deux AL. En revanche, les Sur le myocyte, la bupivacaïne, la lévobupivacaïne et la ropi-
structures vasculaires et nerveuses sont respectées. Les signes vacaïne induisent un relargage de calcium à partir du réticulum
de régénération musculaire avec l'apparition de fibres à noyaux sarcoplasmique et inhibent sa recapture. Cet effet mis en évi-
centraux sont associés dès le 7e jour à l'apparition de calcifica- dence sur culture cellulaire dépend de la concentration (inhibé
tions au sein des zones nécrotiques. Ces deux dernières études à faible concentration, activé à partir de 1 mM in vitro), de la
soulignent, d'une part, que les lésions induites ne sont pas nature de l'agent et de la stéréospécificité de la molécule.
spécifiques d'un agent, mais semblent plus importantes lors Les AL modifient également le métabolisme mitochondrial,
de l'utilisation de la bupivacaïne. D'autre part, elles suggèrent notamment au niveau des oxydations phosphorylantes et favo-
que la présence de calcifications pourrait être en faveur de risent la production de radicaux libres [40,41] qui sont directe-
lésions définitives et irréversibles. ment impliqués dans l'activation de l'apoptose.
L'interprétation de ce résultat doit rester prudente, car c'est la La neurotoxicité des AL administrés par voie périmédullaire ou
première fois que ce type de lésion est décrit. Jusqu'alors, il était périnerveuse peut être aussi expliquée en partie par une
classique de décrire une régénération musculaire dans les atteinte du métabolisme énergétique mitochondrial. L'immer-
30 jours suivant une injection avec des noyaux en position sion d'un nerf sciatique isolé de grenouille dans une solution de
centrale et non périphérique [31,32]. Tandis que l'on ne peut lidocaïne 5 % pendant quelques minutes entraîne une dispari-
pas éliminer un effet spécifique chez le miniporc, des études tion irréversible du potentiel d'action [42]. Cette atteinte est
complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces données fonction de la durée d'exposition, de la dose totale administrée
chez l'homme et les associer aux altérations du métabolisme et de la concentration locale de l'AL. La neurotoxicité des AL est
calcique déjà largement décrites. également variable selon l'agent utilisé. Sur culture neuronale,
l'inhibition des cônes de croissance axonale persiste 20 heures
Cibles cellulaires et voies métaboliques après exposition des cellules à la lidocaïne tandis qu'en pré-
Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la neuro- sence de ropivacaïne ou de bupivacaïne, cette croissance est en
toxicité et de la myotoxicité restent mal connus. Dans un pre- majeure partie restaurée [43]. Sur cellules DN7 d'origine ner-
mier temps, il convient d'éliminer les effets mécaniques directs veuse, la lidocaïne et la bupivacaïne entraînent une dépolarisa-
comme l'effet volume ou les traumatismes secondaires à l'ai- tion prolongée (> 60 min) et concentration-dépendante de la
guille. Pour chacun de ces phénomènes, dans les groupes membrane mitochondriale [36,44]. L'inhibition de la respiration
témoin des études précédentes, ni les ponctions, ni l'injection mitochondriale est associée à un relargage cytosolique du cyto-
de sérum salé dans les groupes témoins n'induisent de lésions chrome C mitochondrial avec activation des voies de l'apoptose
comparables à celles observées en cas d'administration d'AL. Les [39]. Ainsi, les travaux de Johnson et al. [44] suggèrent que le
atteintes mécaniques directes ne permettent donc pas à elles rôle de l'atteinte mitochondriale dans la genèse de la neuro-
seules d'expliquer ces phénomènes. De même, l'effet secon- toxicité induite par les AL est primordial. Ceci vient corroborer les
daire d'un bloc nerveux par les AL peut être écarté, car la toxicité travaux expérimentaux de Mugurama et al. [45], qui retrouvent
musculaire des AL a été largement décrite in vitro sur des des altérations de la morphologie mitochondriale après exposi-
cultures de myocytes isolés. tion aux AL. Dans tous les cas, la durée d'exposition aux AL
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Toxicité des anesthésiques locaux

Mise au point
semble être un facteur déterminant, les lésions étant d'autant racémique équivaut en termes de toxicité à 1,5 moles de
plus sévères qu'elle est prolongée [46]. ropivacaïne. La toxicité des AL est également dose-dépendante
Sur myocytes isolés, la bupivacaïne découple les oxydations [10,52]. L'élargissement des complexes QRS est d'autant plus
phosphorylantes et inhibe l'activité du complexe I de la chaîne important que la concentration d'AL est élevée. Localement, le
respiratoire [41]. Sur cardiomyocytes, ces effets ne dépendent lieu et la vitesse d'injection sont également déterminants [50].
pas de la stéréospécificité de la molécule [47]. En revanche, la Les doses maximales d'AL chez un adulte de 50 kg ont été
bupivacaïne paraît plus toxique que la ropivacaïne [48]. Ces décrites dans la RFE rédigée sous l'égide de la Société française
phénomènes contribuent à la dissipation du potentiel de mem- d'anesthésie et de réanimation (Sfar) « les blocs périphériques
brane et à l'ouverture du pore de perméabilité transitoire [41]. des membres chez l'adulte » en 2003 [56].
De plus, la bupivacaïne provoque une augmentation de la
formation de radicaux hydroxyliques et d'anions superoxydes Choix de la technique de repérage
[40]. Ces effets sont liés à la présence de bupivacaïne à proximité Le repérage échographique dynamique des structures nerveu-
du myocyte au cours des travaux expérimentaux. En revanche, ses et de voisinage, associé à l'écho-guidage au cours d'une
après administration prolongée in vivo, les effets induits par les injection d'AL permettent d'augmenter de façon significative les
AL pourraient être un peu différents. Chez le rat, après 7 injec- taux de succès d'un bloc, la durée des blocs et de diminuer de
tions (1 mL/kg) à 8 heures d'intervalle d'AL administrés à doses façon significative le délai d'installation du bloc sensitif [57–60].
équipotentes (bupivacaïne et lévobupivacaïne 0,25 % ; ropiva- Cette technique permet également de diminuer les doses d'AL
caïne 0,375 %) par un cathéter fémoral, une diminution globale injectées [61,62] et de localiser les structures vasculaires. Ainsi,
de la synthèse d'ATP et de l'activité des complexes de la chaîne le nombre de ponctions vasculaires accidentelles est significa-
respiratoire peut être observée [49]. Aucun effet drogue-spé- tivement diminué [59]. Comparés à la technique de repérage
cifique n'a pu être mis en évidence. Ces effets, mesurés pour des par neurostimulation, les signes de toxicité systémique neuro-
concentrations musculaires d'AL inférieures à 3 mg/kg, pour- logique sont significativement moins fréquents [3,63,64].
raient dépendre de la durée d'administration [50] et de la L'impact du guidage échographie sur la toxicité locale (nerveuse
concentration locale des AL [30]. De même, la toxicité muscu- et musculaire) des AL sera très difficile à démontrer en clinique.
laire est plus sévère chez des rats âgés de 3 semaines que chez En effet, l'incidence de cette complication est très faible,
des rats adultes [51]. L'altération du métabolisme énergétique d'autant plus qu'elle est rarement rapportée. L'impossibilité
mitochondrial s'accompagne de phénomènes d'autophagie, de d'obtenir un effectif de patients suffisamment important pour
mitoptose, d'apoptose et de mort cellulaire qui pourraient être montrer un rôle préventif des techniques échographiques sur la
prévenus par des agents anti-apoptotiques tels que l'érythro- toxicité neurologique locale rend l'hypothèse d'études futures
poïétine ou la N-acétylcystéine [52,53]. peu probable [65].
Ces altérations du métabolisme cellulaires, associées à un effet L'utilisation de l'échographie lors de la réalisation d'une ALR joue
antiprolifératif, sont observées in vitro sur les myocytes humains un rôle majeur dans la prévention de la toxicité des AL. Ce rôle a
[52], mais également sur les différents types de lignées cellu- récemment été souligné par les sociétés savantes telles que
laires, d'origine cancéreuse ou non. Une plus grande sensibilité l'ASRA [66] et la SFAR (RFE 2016), ainsi que l'HAS en mars 2014.
des cellules cancéreuses à la toxicité locale des AL a été mise en Les techniques de repérage et de guidage échographique lors de
évidence en présence de lévobupivacaïne [54]. Des études la réalisation d'un BNP explicité sont donc recommandées.
complémentaires devront préciser la pertinence clinique de
cette propriété. Mécanisme d'action et controverse
Les modifications induites par les AL au niveau du métabolisme En 1998, l'équipe de Guy Weinberg décrit chez le rat les premiers
cellulaire sont multiples. En revanche, des études complémen- effets résultant d'une coadministration intraveineuse de bupi-
taires sont nécessaires pour comprendre quel est le degré vacaïne et d'ELI [67]. Les animaux sont divisés en deux groupes :
d'implication de chacune dans la genèse d'une atteinte fonc- injection intraveineuse de bupivacaïne associée ou non à une
tionnelle musculaire ou nerveuse. injection d'ELI. Deux types de résultats sont obtenus :
 la dose toxique de bupivacaïne nécessaire pour provoquer un

arrêt cardiorespiratoire augmente si elle est précédée d'une


Prévention et traitement injection i.v. d'Intralipide® 20 %, et ce, proportionnellement
Prévention à la dose d'Intralipide® 20 % préadministrée ;
Choix de l'AL et du protocole  lors de l'injection d'une dose létale de bupivacaïne, la morta-

Les propriétés physicochimiques des molécules d'AL sont asso- lité des rats est significativement plus faible s'ils reçoivent, au
ciées à des niveaux de toxicités différents. Les formes lévogyres cours de la réanimation, une solution i.v. d'Intralipide® 20 %.
sont moins toxiques que les formes dextrogyres [10,55]. En De nombreux travaux expérimentaux ont exploré par la suite les
effet, il est classique de décrire qu'une mole de bupivacaïne mécanismes d'action qui pourraient expliquer ces phénomènes.
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K. Nouette-Gaulain, F. Robin
Mise au point

Aujourd'hui, plusieurs mécanismes peuvent probablement ren- que le patient bénéficie d'une réanimation cardiorespiratoire
dre compte de cet effet [68] : avec massage cardiaque externe, injections titrées d'adrénaline,
 la formation d'un piège lipidique : la formation de gouttelettes oxygénation avec une fraction inspirée en oxygène à 100 % et
lipidiques a initialement été observée en microscopie électro- ventilation appropriée, l'administration complémentaire d'ELI
nique lors d'un mélange associant 20 mL de propofol dans une s'accompagne le plus souvent d'une restauration hémodyna-
solution lipidique (1 %) et 40 mg de lidocaïne [69]. Les auteurs mique dans un délai rapide de 5 à 10 minutes.
décrivent un diamètre croissant des gouttelettes au cours du Un consensus professionnel a donc légitimement intégré les ELI
temps, pouvant correspondre à une captation de l'AL. Cet effet dans le traitement d'une TSAL. En 2012, des recommandations
est décrit jusqu'à 24 heures après la mise en présence des nord-américaines ont été publiées [82,83]. Mais, l'absence
deux molécules. Dureau et al. rapportent que l'administration d'études humaines de haut niveau de preuve et l'hétérogénéité
d'ELI après une injection intravasculaire d'AL chez le volontaire des résultats des études expérimentales ont donné naissance
sain permet de diminuer les concentrations maximales de à une controverse concernant les effets bénéfiques de l'associa-
ropivacaïne et de lévobupivacaïne [70]. Toutefois, le rapport tion ELI-AL. Il semble cependant licite de rester vigilants sur les
des concentrations d'AL sous forme libre et lié à des protéines relations de causes à effets car :
pourrait ne pas être modifié [71] ;  une sous-estimation du nombre d'échecs de la thérapie par ELI

 l'implication probable du métabolisme cellulaire : en 1961, ne peut pas être exclue ;


Shipp et al. [72] démontrent que les lipides sont des substrats  les études prospectives et randomisées sur ce sujet sont bien

énergétiques essentiels pour les cardiomyocytes. Les lipides évidemment éthiquement impossibles.
sont métabolisés par le cycle de la béta-oxydation et permet- Parmi les causes d'échec de la thérapie par ELI, les études
tent la synthèse mitochondriale d'ATP [73]. En cas de toxicité expérimentales animales suggèrent que l'hypoxie, l'acidose
cardiaque induite par les AL, l'administration d'ELI pourrait, en respiratoire et des doses trop élevées d'adrénaline sont des
tant que substrat énergétique de choix, avoir un rôle cyto- facteurs d'échec de la réanimation.
protecteur vis-à-vis des différentes agressions auxquelles sont De plus, l'administration d'ELI doit rester prudente. En cas de
soumis les cardiomyocytes [74,75] ; surdosage systémique par un AL, certains auteurs recomman-
 l'effet hémodynamique propre des ELI : en l'absence d'AL, dent d'éviter de dépasser la dose maximale de 10 mL/kg d'ELI
l'administration isolée d'ELI chez le rat augmente significati- au cours des 30 premières minutes [84]. Cette recommandation
vement le flux aortique et la pression artérielle par rapport peut s'expliquer par les arguments suivants. Sur modèle animal,
à une administration de sérum salé isotonique [74]. Cet effet la perfusion d'ELI lors d'un arrêt cardiorespiratoire induit par un
inotrope positif pourrait expliquer en partie le retour à un état surdosage en AL inhibe la vasodilatation et majore, de fait,
hémodynamique stable observé dans de nombreux cas clini- l'hyperlactatémie induite par l'adrénaline [85]. Lors d'une injec-
ques [76–79] ; tion de grand volume d'ELI chez le rat, une élévation des
 la modulation directe de la configuration du canal sodique : les triglycérides est observée au cours des 48 premières heures,
lipides interfèrent avec l'action des AL sur le canal sodique. associée à une élévation de l'amylase et des ASAT [86]. Ces
Expérimentalement, ils diminuent l'intensité du bloc tonique résultats sont également décrits chez l'homme, avec des attein-
et phasique induit par les AL. tes pancréatiques [87], respiratoires [83] ou métaboliques à type
La littérature a été enrichie à partir de 2006 par la publication d'hyperlipémie.
d'une quarantaine de cas cliniques soulignant les effets béné-
fiques d'une administration d'ELI lors de la survenue d'un sur- Traitement d'une TSAL
dosage en AL, comme la bupivacaïne ou la ropivacaïne [77,78]. La Société française d'anesthésie et de réanimation (SFAR) et
Dans l'un des deux premiers cas cliniques publiés en 2006, un l'« American society of regional anesthesia and pain medicine »
homme de 58 ans avait bénéficié d'un bloc interscalénique avec (ASRA) ont publié une check-list à suivre en cas d'arrêt cardio-
un mélange de mépivacaïne et bupivacaïne [78]. À la fin de respiratoire lié à une TSAL.
l'injection, le patient a présenté des signes neurologiques sévè- Les trois premiers points font l'objet d'un consensus commun
res, puis un arrêt cardiorespiratoire. Après 20 minutes de réa- clairement identifié [82,88] :
 appel à l'aide ;
nimation et la persistance d'une instabilité hémodynamique,
 démarche initiale : gestion des voies aériennes et ventilation
l'administration de 100 mL d'Intralipide® 20 % a permis une
amélioration très rapide des paramètres hémodynamiques et avec 100 % d'oxygène :
 prise en charge des troubles neurologiques graves : les
électriques, le patient ne présentant par la suite aucune compli-
cation neurologique. Des résultats similaires ont été décrits par benzodiazépines en premier lieu et ne pas injecter de
la suite chez d'autres patients adultes, mais également chez des propofol,
 organiser la possibilité d'une CEC ;
enfants [80,81]. La majorité des cas cliniques rapportent que,
 prise en charge de l'asystolie :
lors d'une asystolie survenant après un surdosage en AL, alors
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Toxicité des anesthésiques locaux

Mise au point
TABLEAU II
Protocole d'administration d'émulsions lipidiques [68]

Paramètres Traitement par ELI (Intralipid® 20 %) Traitement par ELI (Intralipid® 20 %) publié sur le site de l'ASRA [82]
publié sur le site de la Sfar [88]
Dose initiale Bolus initial de 3 mL/kg i.v. Bolus initial de 1,5 mL/kg i.v. en 1 minute

Perfusion continue Une perfusion continue d'entretien Perfusion continue de 0,25 mL/kg/min, possible jusqu'à 0,5 mL/kg/min
n'est pas indispensable en cas de collapsus

Répétition du bolus – Répéter le bolus une ou deux fois en cas de collapsus


cardiovasculaire persistant

Durée – Perfusion continue au moins 10 min après le retour à un équilibre


hémodynamique satisfaisant

Dose maximale – Éviter de dépasser la dose maximale de 10 mL/kg au cours


des 30 premières minutes

Durée de surveillance Un minimum de 6 heures de Surveillance prolongée supérieure à 12 heures, justifiée par un
surveillance rythmique est recommandé risque de récidive à l'arrêt de l'ELI

 massage cardiaque prolongé, Afin de confirmer le diagnostic de TSAL, des dosages plasma-
 éviter la vasopressine, les inhibiteurs calciques, les bêtablo- tiques d'AL sont souvent demandés. En présence d'une admi-
quants, ou d'autres anesthésiques locaux, nistration d'ELI préalable au dosage, les concentrations
 titration des doses d'adrénaline (< 1 mg/kg). plasmatiques totales sont en général mesurables. En revanche,
L'administration d'ELI est moins standardisée. Globalement, il apparaît parfois difficile d'obtenir les fractions libres [70].
deux protocoles sont publiés, qui diffèrent par les doses initiales
recommandées et la présence ou non de perfusion continue Conclusion
(tableau II) [88]. Au vu de ces différences, il apparaît évident La toxicité systémique des AL représente un événement rare,
que l'état hémodynamique du patient guidera le praticien pour mais bien souvent grave. Les cas cliniques rapportés dans la
appliquer au mieux ces recommandations. littérature permettent de comprendre que son expression cli-
Chez l'enfant, les voies métaboliques sont classiquement nique peut être très polymorphe. Elle est bien souvent retardée
immatures les deux premières semaines après la naissance après injection des AL. De fait, une surveillance rapprochée
et la fixation des AL aux protéines du sérum est faible. La durant les 30 premières minutes après réalisation d'une ALR
bupivacaïne provoque une diminution significativement plus semble recommandée.
importante de la contractilité du myocarde chez le nouveau- Au plan local, l'injection d'AL s'accompagne d'une cytotoxicité
né que chez l'adulte [89]. De plus, la fréquence cardiaque du sur les structures de voisinage, avec tout particulièrement une
nouveau-né est élevée, ce qui pourrait augmenter les effets atteinte des cellules musculaires et nerveuses. Cette cytotoxi-
électrophysiologiques cardiaques des AL. De rares cas clini- cité met en jeu des mécanismes complexes et nécessite
ques ont été publiés dès la période néonatale [80,90]. d'autres études expérimentales pour les appréhender plus
Chez un nouveau-né de 3,2 kg, à deux jours de vie, la sur- finement.
venue d'une toxicité systémique de bupivacaïne après la La clé de voûte de la prise en charge de la toxicité des AL réside
réalisation d'une anesthésie caudale a entraîné une diminu- surtout dans sa prévention. Elle implique un choix judicieux des
tion significative de la fréquence cardiaque de 150 à 70 b/ AL, en privilégiant les moins cardiotoxiques. L'utilisation d'un
min, avec un allongement des QRS [90]. Ces anomalies ont guidage échographique lors de la réalisation de l'ALR doit nous
été résolutives après l'administration de 1 mL/kg d'Intrali- inciter à diminuer les doses et les concentrations d'AL utilisés.
pide® 20 %. En cas d'accident systémique, l'administration d'une ELI fait
De manière pratique et au quotidien, en association à une aujourd'hui partie des recommandations à suivre lors d'un arrêt
déclaration de pharmacovigilance, à l'issue de la prise en charge cardiorespiratoire induit par un surdosage systémique en anes-
d'un tel accident, les praticiens ont la possibilité de déclarer thésique local. Les mécanismes des ELI sont complexes et pro-
l'événement indésirable grave sur le site nord-américain bablement multiples. Leur usage ne doit donc pas se substituer
http://www.lipidrescue.org/ ou sur le site australien et néo- aux autres moyens de réanimation, mais apparaît comme un
zélandais AURORA http://anaesthesiaregistry.org/. élément supplémentaire efficace. Des études expérimentales
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K. Nouette-Gaulain, F. Robin
Mise au point

complémentaires et un registre de cas cliniques permettront place des ELI au cours de surdosages avec d'autres agents
probablement de mieux caractériser les effets d'une association liposolubles.
ELI-AL et de mieux connaître les éléments qui, aujourd'hui,
entretiennent la controverse de leur utilisation. De même, Déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de
des travaux complémentaires permettront de mieux définir la liens d'intérêts.

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