Hormonas sexuales femeninas

Moduladores selectivos del receptor estrogénico

Progestágenos y antagonistas de la progesterona.
Anticonceptivos orales e inyectables
Dr. Miguel Puerro
Servicio de Farmacología Clínica
HCDGU
Biosíntesis de hormonas sexuales
Colesterol
Pregnenolona Progesterona
..... .....
Aromatasa
DHEA Androstenediona Estrona
(–)
Anastrozol
Aromatasa 5α-reductasa 5α-DHT
Estradiol Testosterona
(–) (–)
Anastrozol Finasterida
Etiocolanolona
Androsterona
Estriol Estrona
DHEA: Deshidroepiandrosterona 5α-DHT: 5α-dihidrotestosterona
 Estrógenos
Ovarios (andrógenos)
Fuente ppal en menopausia
Naturales:
17β-estradiol, estrona, estriol
Sintéticos:
Etinilestradiol, Mestranol, Fosfestrol
Fcocinética
VO buena absorc (muy liposolubles) / IM / Transdérmica
Metab. hepático x Inductores: Rifampicina
Naturales: Metab. rápido Barbitúricos
(ésteres metab + lento)
Eliminación orina, biliar, heces
Estrógenos: Acciones
Feminizantes:
- Desarr. caracteres sexuales secundarios ( y talla)
- Regulación ciclo menstrual: Eje Hipot-hipófiso-ovárico
↓ Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LHRH)
↓ LH y FSH
↓ Estrógenos
Metabólicas:
- Hueso: Crecimiento, cierre de epífisis óseas, ↓ nº y la actividad de osteoclastos
- Actividad anabólica, retención de agua, sal y nitrógeno
Dosis suprafisiológicas: ↑ triglicéridos, VLDL
↑ prot. fijadoras de tiroxina, Fe, corticoides.
↑ prot. coagulación
↑ síntesis de renina y angiotens, favorecen secrec aldoster
↓ ATIII y prot. C y S
Dosis sustitutivas fisiológicas: ↑ HDL y triglicéridos
↑ produc prostaciclina y NO (endotelio vascular)
↓ tromboxano A2 en las plaquetas
SNC:
Modif funcionales: mejora función cognitiva
modula estado ánimo
consolidación memoria
 Estrógenos: Indicaciones
Tto Disgenesia gonadal (Sind Turner) ésteres estradiol
Atrofia urogenital Vía tópica
Irregularidades menstruales:
- Dismenorreas AINEs
- Hemorrag disfunc (menarq / menop) Estróg+Prog
THS: Estróg solos o Estróg+Progest
- Sint vasomotores, osteoporosis, Riesgo cardiov ¿Resultado?
Anticoncepción Estróg+Prog
A. Adversos:
Náuseas, vómitos, cefalea, tensión / hipers mamaria, intol. glucosa
↑ Ca mama y útero, Trombosis
Antiestrógenos: Clasificación
1. Inh síntesis análogos LHRH:
Buserelina, Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina
2. Antagonismo competitivo antagonistas estrogénicos
(MSRE):
• Esteroideos: Fulvestrant (antag. puro)
• No esteroideos: Clomifeno, Tamoxifeno, Raloxifeno
(actividad estrogénica y antiestrogénica)
3. Inh. aromatasa:
• Esteroideos: Anastrozol, Letrozol, Vorozol
• No estoideos: Exemestano, Formestano
 Antiestrogenos: Antagonistas estrogénicos (MSRE)
Esteroideos: Fulvestrant (antag. puro)
No esteroideos: Clomifeno, Tamoxifeno, Raloxifeno
(actividad estrogénica y antiestrogénica)
Perfil farmacológico complejo
Efectos agonistas o antagonistas dependiendo:
- Tejido estudiado
- Estructura molécula
- Afinidad x subtipo receptor estrog (α o β)
- Ambiente hormonal
Antiestrogenos: Antagonistas estrogénicos (MSRE)
Acciones
1. Hormonales
Tamoxifeno premenop Estímulo ovario
Clomifeno “ “ “
Tamoxifeno postmenop ↓ Estróg y Progest
2. Metabólicas
Protector cardiovasc (No con Fulvestrant)
↓ Riesgo fract. cadera y columna (Tamoxi y Raloxifeno)
3. Antineoplásicas
Varios mecanismos (estrog y no estrog)
4. Carcinogénesis
- Ca Hepático Tamoxifeno (ratas), no en humanos
- Ca Endometrio Tamoxifeno (hum): riesgo / beneficio favorable
 Antiestrogenos: Antagonistas estrogénicos (MSRE)
Indicaciones:
1. Infertilidad femenina y masculina
Clomifeno VO
2. Ca mama
Tamoxifeno Mejor respuesta: Postmenop RE+ Eficacia
Fulvestrant En postmenop resistentes Tamoxi ≈
Anastrozol
3. Osteoporosis
Raloxifeno Mejora RR y ↓ Ca endometrio
A. Adversos: (Tamoxifeno)
- Antiestrogénicas: Sofocos, náuseas, vómitos, atrofia mucosa gen.
- Estrogénicas: Tromboembolias x ↑ síntes fact coag y antitromb III
- Otros: Cataratas, ↑ Ca2+, Carcinogénico
Antiestrógenos: Inhibidores aromatasa
• Esteroideos: Anastrozol, Letrozol, Vorozol
• No estoideos: Exemestano, Formestano
Acciones: Indicación:
↓ Estradiol, estrona, ... Ca mama RE+ postmenop
Ineficaces: Premenopáusicas
Eficacia < 50% si sobrexp HER2
Faltan estudios comparativos vs Tamoxifeno
A. Adversos:
Esteroides: Efectos androg a dosis ↑ acné, hipertricosis, ↑ peso
Todos: Alt metab lipídico
Letrozol: Alt cortisol
Todos: ¿A largo plazo?
Otros: Dolores muscul, articul, somnolencia, osteoporosis, ...
 Progestágenos
Naturales:
Progesterona y sus metabolitos
Derivados 17-OH-progesterona:
Medroxiprogesterona, Megestrol, ciproterona, ...
Derivados 19-nortestosterona:
1ªGen tb efectos androgénicos (en desuso)
2ªGen Levonorgestrel, Norgestrel
3ªGen Desogestrel, Gestodeno, Norgestimato (+ potentes)
Otros:
Tibolona THS
Progestágenos
Fcocinética:
Progesterona VO no activa micronizadas, tópicas, etc.
Sintéticos activos VO
Algunos profármacos
Metab: Hepático, intestinal y otros
Eliminación: renal, heces
Concentracc ↑
Acciones neuroend y estruct sex:
Modulan liberac gonadotropinas hipofis Suprimen lib LH
Débil acción antialdosterón ↑ peso Suprimen ovulación
.....
Potenciado
Otras Acciones: x estrógenos
Metabólicas, cardiovasculares, SNC, Antitumorales
 Progestágenos
Indicaciones:
- Dosis ↓ ambos
Sus efectos son potenciados x estrógenos - Toxicidad ↓
Ppal:
-Anticonceptivos (solos / estrógenos)
-THS (+ estrógenos)
Otras:
- HBP - Ca endometrial, Ca mama
- Menopausia - Reproducción asistida
- Alt ciclo - Endometriosis
- .....
A. Adversos:
Monoterapia: ↓ tiempo y vol sangrado menst amenorrea
Alt lípidos, alt agregación plaq, ↓ líbido, depresión
+ Estrógenos: (Ver anticoncept)
Antiprogestágenos
Mifepristona, Gestrinona
Acciones:
Mifepristona (En 1ªs sem gestación)
↓ Progest
↑ PGs Eliminación blastocito
↑ Sensibilidad miometrio a PGs Indicaciones:
Gestrinona Inducción aborto 1er Tri
↓ Progest y estrógenos A. Adversas:
↓ nº receptores Dolor abdm y ↑ hemorr.
Inh ovulación Nauseas, vómitos, diarrea
Atrofia endometrial Anorexia, fatiga
Indicaciones:
Endometriosis A.. Adversos: Leves y transitorios
 Anticonceptivos Hormonales
Ideal:
Menor dosis efectiva
Control aceptable ciclo
Bien tolerado
Mínimo efecto metab lípidos, HdC, hemostasia
Clasificación:
Unitarios
Poscoitales
Combinados VO
Combinados transdérmicos
Anticonceptivos Horm. Unitarios
Solo 1 progestágeno
Eficacia ↓ que combinados (40% ovulación)
Otros mec acción: Inh crecim endom
↑ viscosidad moco
↓ migración esperma
VO diario: Desogestrel
Parenteral (IM. Depot / 3 meses): Medroxiprogesterona
Implantes subcut: 6 meses – 7 años: Varios fcos.
Indicación: Si contraindicación anticp. combinados
A. Adversos: ≈ todos
Alt menstr, cefaleas, ↑ peso, acné 20-25% abandonos
 Anticonceptivos Horm.: Combinados VO
Etinilestradiol + progestágeno
• Monofásico: = Dosis todo el ciclo
• Bifásico: Días 1-7 EE + ↓ Progest
Días 8-21 ↓ EE + ↑ ↑ Progest
• Trifásico: Días 1-6 ↓ EE + ↓ Progest
Días 7-11 ↑ EE + ↑ ↑ Progest
Días 12-21 ↓ EE + ↑ ↑ ↑ Progest
Efectividad: 99.9%
M. Acción: Impiden ovulación
+ Acciones progest (moco cervical y endometrio)
Anticonceptivos Horm.: Combinados VO
A. Adversos
Leves: Náuseas, edema, cefalea, depresión
↑ Peso, acné, hirsutismo
Sangrado intermenst
Cloasma
↑ Enzimas hep
Graves:
- Cardiov: ↑ IAM (fumadoras > 35 años, ↑ Trigl)
↑ Tromboembolia venosa (< embarazo, ↓ levonorgestrel)
- Neoplasias: Protegen Ca ovario y quistes
↑ Riesgo Ca endometrio (> estrógenos solos)
 Anticonceptivos Horm.: Combinados VO
Contraindicaciones
Relativas: Absolutas:
> 35 años y/u obesas y/o > 15 cigarr Tromboembolia
HTA Ca mama o endometrio
Migrañas Tumores / alt hepáticas
Alt biliares Embarazo, Lactancia
Hiperlipidemias < 2 semanas postparto
Cirugía con inmovilización ↑
Diabetes
Interacciones
ACH ↓ Eficacia anti-hipertensivos y anticoagulantes
Inductores enzimát (Rifamp, DFH, CBZ, Barbit, Griseofulvina)
↓ Eficacia ACH Recom. otro método
Anticonceptivos Horm. Poscoitales
2 dosis (12h) 100 µg etinilestradiol + progestágeno
2 dosis (12h) 750 µg levonorgestrel
≈ Eficacia
A. Adversos: Náuseas y vómitos
↓ toxicidad
Margen: 72 h (↑ Eficacia en 1ªs 12h)
M. Acción: Impiden implantación y desarrollo cigoto
 Anticonceptiv Horm. No orales
Implante subcutáneo (3 años) Etonogestrel
Dispositivo intrauterino (DIU) (5 años) Levonorgestrel
Anillos vaginales (1 mes) Etinilestradiol + Etonogestrel
Inyección intramuscular (3 meses) Medroxiprogesterona
Parches transdérmicos (3 sem) Etinilestradiol + Norelgestromina