Capacite d’allergologie – Immunologie

1.1 Définition et classification des hypersensibilités

Hypersensibilité – réaction disproportionnée / exagère suite à l’exposition a un antigène (substance étrange su

soit) actuellement employé pour désigner les manifestations allergiques et non allergiques.

- hypersensibilité allergique (IgE-dépendantes ou non IgE-dépendantes) donc mecanisme immunologique

démontre eu fortement suspectée, Classification de Gell et Coombs (cf tabel en anexe.)

- hypersensibilité non allergique – mecanisme allergique non retenue.

1.2 Physiopathologie de l’hypersensibilité immédiate

Les réactions d’hypersensibilité immédiate (ou anaphylaxie ou réactions de type I selon

la classification de Gell et Coombs) sont déclenchées par l’interaction, a la réexposition, entre un antigène et des
anticorps de classe IgE qui lui sont spécifiques, fixés sur des cellules (mastocytes, basophiles…).

Comme l’immunitaire physiologique, la réponse immunitaire allergique peut se décomposer en 2 phases 1)

immune primaire / sensibilisation -> 2) réponse secondaire / phase effectrice (aussi bien dans les réactions
d’hypersensibilité immédiate que par celles d’hypersensibilité retardée)

=> 1) sensibilisation vis-à-vis de l’antigène, cliniquement muette, qui conduit à la synthèse des IgE spécifiques.
Elle implique une reconnaissance de l’antigène suivie de sa captation puis de son apprêtement par des cellules
présentatrices d’antigène, suivie d’une présentation des peptides antigéniques aux lymphocytes T ;
=> 2) phase effectrice, survenant lors de la réintroduction de l’antigène, et mettant en œuvre principalement
les mastocytes.

• immédiate car elle survient dans les minutes qui suivent cette réintroduction antigénique +/-une réaction
tardive survenant 2 à 8 heures après l’exposition Ag.

L’hypersensibilité immédiate met en jeu plusieurs acteurs -> inflammation

a) Des antigènes :
=> De très nombreux antigènes peuvent être en cause dans ces réactions, ce sont les allergènes
environnementaux :
- pneumallergènes ou allergènes inhalés
- trophallergènes ou allergènes ingérés
- des médicaments (allergènes directement ou sous la forme d’haptènes)
- allergènes bactériens, parasitaires venins d’insectes

* Les fragments immunogéniques à l’intérieur de ces allergènes sont dits épitopes B et sont en général
conformationnels.

b) Des anticorps :

=> Les anticorps (Ac) anaphylactiques sont essentiellement chez l’homme les immunoglobulines E (IgE). Ils
reconnaissent les épitopes B des allergènes.
=> Lors de la réponse immunitaire primaire, les plasmocytes sécrètent des IgE spécifiques de l’antigène
présenté. Ces anticorps se fixent sur leurs récepteurs spécifiques, de haute affinité (FcεRI) et de faible affinité
(FcεRII ou CD23), portés non seulement par les mastocytes et les basophiles mais aussi par d’autres types
cellulaires (éosinophiles, macrophages, cellules de Langerhans…).
=> Lors de la réponse immunitaire secondaire, les antigènes vont se fixer sur leurs récepteurs spécifiques. Le
pontage d’au moins 2 IgE va délivrer un signal destiné à la cellule porteuse qui va être activée et pourra libérer
ses médiateurs.

3) Des cellules cibles :

=> Les cellules cibles de la réaction anaphylactique (= l’hypersensibilité immédiate) sont essentiellement
les mastocytes et les basophiles portant les IgE spécifiques de l’antigène. Ces cellules sont remplies de
granulations contenant les médiateurs préformés (histamine, protéoglycanes, protéases neutres…).

=> L’activation des mastocytes entraîne leur dé-granulation avec libération dans les tissus des médiateurs
préformés qui induisent une contraction des fibres musculaires lisses (bronchiques, intestinales…), une
augmentation de la perméabilité vasculaire (génératrice d’oedème), une augmentation de la sécrétion des glandes
à mucus (hypersécrétion bronchique, écoulement nasal…), une irritation des terminaisons nerveuses (prurit), un
effet chémoattractif sur les autres cellules de l’inflammation allergique (éosinophiles, lymphocytes,
macrophages…) en induisant notamment l’expression par les cellules endothéliales de molécules d’adhérence.

4) La libération de médiateurs :

=> Hormis les médiateurs préformés déjà évoqués, les mastocytes libèrent dans un 2 ème temps, des médiateurs
néoformés à partir des phospholipides membranaires (PAF-acéther, métabolites de l’acide arachidonique comme
les prostaglandines et les leucotriènes) + cytokines (IL1, IL3 à IL6, IL8, IL13, TNFα, GM-CSF…).
=> Les cellules recrutées sur le site de l’inflammation allergique sécrètent elles aussi leurs médiateurs sous
l’effet de leur activation :

- radicaux libres de l’oxygène, EPO, ECP, MBP, LTC4… (éosinophiles) ;

- radicaux libres de l’oxygène, hydrolases, protéases, PGD2… (macrophages).

1.2 b Phase tardive de l’hypersensibilité immédiate (sujet tombe a plusieurs reprises)

Contrairement à la phase précoce de l’hypersensibilité immédiate qui est dominée par des phénomènes
spasmogènes et vaso-actifs, la phase tardive (ou late phase reaction des anglo-saxons) survient inconstamment
dans les 2 à 8 heures suivant le contact antigénique. Elle est caractérisée par un infiltrat cellulaire inflammatoire
à polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles) et à cellules mononucléées (lymphocytes T et mono-macrophages).

Cet afflux cellulaire est secondaire à la libération par les mastocytes, lors de la phase précoce, de

- médiateurs phospholipidiques (LTB4, PGD2, PAF…)

-  cytokines qui sont soit chimioattractives (IL1, IL8, TNFα), soit des facteurs de croissance hématop (IL3, IL4,
IL5, IL6, GM-CSF).

Ces nombreux médiateurs libérés par les mastocytes induisent également l’expression de  molécules
d’adhérence, notamment par les cellules endothéliales (P-sélectine, VCAM-1…), permettant ainsi le
recrutement des cellules sur le foyer inflammatoire. Les cellules recrutées, entre autres les éosinophiles, vont
pouvoir libérer leurs médiateurs cytotoxiques (radicaux libres de l’oxygène, EPO, ECP, MBP, LTC4…)
aggravant alors les lésions tissulaires et pérennisant l’inflammation.

Dans l’asthme allergique, la réaction tardive survient chez environ 50% des adultes asthmatiques et plus
fréquemment encore chez l’enfant. Elle se traduit par une réapparition ou une aggravation des symptômes, à la
3ème ou 4ème heure, qui ont une intensité souvent plus importante que la crise initiale et est maximale entre la
8ème et la 12ème heure. Elle peut s'accompagner d’une éosinophilie sanguine ainsi que d’une hyperréactivité
bronchique spécifique (de l’allergène) mais aussi non spécifique (à l’histamine ou aux cholinergiques). Cette
réaction peut se répéter pendant les jours suivants.

1.3 Physiopathologie de l’hypersensibilité retardée

L’hypersensibilité retardée (ou réaction de type IV selon la classification de Gell et Coombs) est une
réaction à médiation cellulaire dépendante des lymphocytes T spécifiques d’antigènes qui libèrent des cytokines
pro-inflammatoires déterminant l’attraction et l’accumulation sur le site inflammatoire des cellules
mononucléées (lymphocytes, mono-macrophages…).

L’hypersensibilité de type IV est dite retardée, car elle survient 24 à 48 heures après le 2 ème contact
antigénique lors de la réponse immunitaire secondaire chez un sujet préalablement sensibilisé à cet antigène.
Elle se déroule donc en deux phases : une 1ère) phase d’induction de la sensibilisation et 2) phase effectrice dite
aussi phase de révélation.

Seuls les antigènes de poids moléculaire élevé, ou dont le poids moléculaire est augmenté par une
combinaison spontanée, dans l'organisme, avec des molécules porteuses de poids moléculaire élevé (haptènes),
sont susceptibles d'induire une sensibilisation de type cellulaire. Ainsi, certaines substances chimiques simples
de faible poids moléculaire, comme le chrome ou le nickel sont capables d'induire une sensibilisation de type
cellulaire et des réactions d'hypersensibilité retardée en se combinant avec les protéines et glycoprotéines de la
peau.

L’induction de la sensibilisation des lymphocytes T est due à la reconnaissance de l’antigène par les

cellules dendritiques lors de la réponse immunitaire primaire. Les fragments immunogéniques de ces
antigènes sont dits épitopes T. Ils sont linéaires, faits de 10 à 20 acides aminés dérivés de protéines endocytées
et protéolysées dans les phagolysosomes des cellules présentatrices de l’antigène, pour être présentés aux
lymphocytes T en association avec des molécules HLA de classe II . Cette réaction présente la particularité
d’être transmissible expérimentalement d’un animal sensibilisé à un animal non sensibilisé par les lymphocytes
T mais pas par le sérum. Les rc retardées sont principalement des réactions cutanées qui se traduisent par un
érythème induré parfois associé à une spongiose et à la formation de vésicules, comme dans le cas des eczémas
de contact :

=> elles sont caractérisées par une réaction inflammatoire localisée au point d’introduction de l’antigène,
débutant à la 6ème heure et atteignant son maximum entre la 24 et 48 ème heure ;
=> faites d’un infiltrat cellulaire constitué de cellules mononucléées (essentiellement macrophages) et de
polynucléaires avec oedème et dépôts de fibrine.

L’hypersensibilité retardée n’est pas nécessairement l’expression d’un phénomène pathologique, elle peut
n’être que l’expression d’une réponse à médiation cellulaire protectrice pour l’organisme, témoin en est
l’hypersensibilité tuberculinique dans laquelle un test cutané à la tuberculine va détecter une sensibilisation
préalable, résultant parfois d'une infection tuberculeuse, mais le plus souvent d'une vaccination par le BCG ; on
la retrouve également au cours de tous les états infectieux dus à des agents à multiplication intracellulaire
(mycobactéries, listeria, virus ourlien, candida, leishmanies…) ; les dermatoses de contact aux végétaux…

L’hypersensibilité retardée peut être l’expression d’un phénomène pathologique, comme dans le cas de
certaines éruptions maculo-papuleuses médicamenteuses et de l’eczéma de contact, dans lequel les
substances sensibilisantes sont des haptènes qui se lient par liaison covalente avec des protéines de la peau et
deviennent ainsi antigéniques. Ces haptènes peuvent être des médicaments mais aussi des substances ubiquitaires
rencontrées fréquemment dans la vie quotidienne ou professionnelle (cosmétiques, colorants, nickel, chrome,
formol, résines de synthèse…).

En plus  les rc. d'hypersensibilité retardée du type cytotoxique s'exercent généralement à l'encontre des
antigènes portés sur la membrane de cellules vivantes et jouent donc un rôle important dans les réactions de
défense contre les infections virales, dans les réactions de rejet d'allogreffe et de défense anti-tumorale, ainsi que
dans certaines maladies auto-immunes (hépatites, diabète insulinodépendant,...). Les lymphocytes T sensibilisés
et activés spécifiquement produisent des cytokines diverses, et notamment de l'IFNγ, qui induisent la génération
de lymphocytes T cytotoxiques capables de reconnaître spécifiquement les antigènes portés par les cellules
étrangères (greffes) ou anormales (cellules infectées par des virus, cellules tumorales), et de détruire ces cellules.

1.4 Cellules présentatrices d’antigène : phénotype, propriétés, fonction

Le mécanisme par lequel un antigène va déclencher une  réponse immune adaptative nécessite avant tout
que cet antigène soit présenté aux lymphocytes T. L’étape de présentation d’antigène est une étape clé du
contrôle de la réponse immunitaire primaire et secondaire.
La présentation d’un antigène aux lymphocytes T (CD4 ou CD8) requiert, dans la majorité des cas, que cet
antigène soit :

=> capturé puis internalisé par la cellule présentatrice ;

=> apprêté (processing des anglo-saxons), c’est à dire découpé en petits peptides hautement
immunogènes représentant les épitopes antigéniques ;
=> exprimé à la surface cellulaire sous forme de peptides portés par des molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH) ou molécules HLA de classe I ou II.

Les cellules présentatrices d’antigène reconnaissent la plupart des substances exogènes qu’elles vont avoir
à présenter via des récepteurs PRR (Pattern Recognition Receptors), dont les récepteurs TOLL like (TLR), qui
reconnaissent de façon non spécifique des motifs moléculaires tels que des séquences d’acide nucléique, des
lipides, des sucres ou des liposaccharides tels que les LPS (lipopolysaccharides bactériens).

La collaboration entre les cellules T et B aboutit à l’activation et la différenciation des lymphocytes B et
à la production d'anticorps. Ce mécanisme est initié par la reconnaissance d’un peptide antigénique présenté à la
surface d’une cellule présentant l’antigène par des molécules HLA du soi (règle de la restriction syngénique).
Les lymphocytes T peuvent aussi être activés en dehors de toute présentation antigénique par des molécules
appelées superantigènes. Ces molécules vont favoriser l’interaction entre la molécule de classe II du CMH et
certains récepteurs du lymphocyte T (TCR Vβ) en liant la molécule du CMH et le TCR par des sites différents de
ceux impliqués dans la reconnaissance du peptide porté par la molécule de classe II.

Ces cellules présentatrices d’antigène se distinguent en :

=> Cellules présentatrices professionnelles :

- les cellules dendritiques  (dont le prototype est la cellule de Langerhans de l’épiderme),
- les lymphocytes B,
- les cellules de la lignée monocytes-macrophages.

=> Cellules présentatrices non professionnelles qui sont des cellules pouvant présenter l’antigène aux cellules T
dans certaines conditions seulement :
- les mastocytes,
- les lymphocytes T activés,
- les cellules épithéliales et endothéliales stimulées par l’IFNγ,
- les entérocytes des villosités intestinales,
- les cellules épithéliales de la muqueuse respiratoire…

Les cellules dendritiques immatures ont la capacité de capturer et d’apprêter l’antigène. La présentation de
l’antigène aux lymphocytes T nécessite une migration associée à une maturation des cellules dendritiques

Initialement L’antigène va ensuite être phagocyté, soit directement, soit après avoir été recouvert par des
fractions du complément activé par la voie alterne, soit encore (après primo-immunisation) après être recouvert
d’anticorps spécifiques et de complément activé par la voie classique et la voie des lectines. Ce phénomène
d’opsonisation facilite la fixation de l’antigène sur la membrane de la cellule phagocytaire qui possède des
récepteurs pour le complément et pour les immunoglobulines.

1.5 Circulation et domiciliation des cellules immunitaires – molécules d’adhérence – Chimiokinés

Les cellules participant à l’inflammation, principalement d’origine hématopoïétique, sont attirés sur le site
inflammatoire suite à l’action des molécules d’adhérence. Le homming / la domiciliation est ensuite facilitée par
l’action des chimiokines. Les molécules d'adhérence sont à la base des processus qui permettent la circulation
des cellules du système immunitaire dans l'ensemble des organes. Le phénomène d'inflammation localisé au site
de lésion ou d'infection attire les cellules immunitaires compétentes (les leucocytes tels que monocytes,
lymphocytes et granulocytes) nécessaires au déclenchement de la réparation tissulaire et de la lutte contre les
agents pathogènes. En effet, au niveau du site d'inflammation, les leucocytes quittent la circulation sanguine et
s'infiltrent dans le tissu enflammé.

Cependant, au site de l'inflammation, les cellules endothéliales relarguent des chémokines. Ces
molécules ont pour rôle d'immobiliser les leucocytes roulants et de favoriser leur traversée de l'endothélium.
Pour cela elles activent, grâce à un signal intracellulaire, les intégrines, autres molécules d'adhérence présentes
à la surface des leucocytes. Une fois dans le tissu, les leucocytes assurent deux rôles ; reconstruire le tissu
endommagé et en cas de lésion septique, éliminer les agents pathogènes.

L’étude de la recirculation des lymphocytes a permis de montrer que chaque lymphocyte a sa localisation
préférentielle. Ainsi, un lymphocyte provenant des ganglions mésentériques retournera vers le tissu lymphoïde
rattaché aux intestins. Ce phénomène d’écotaxie sélective ou de domiciliation (homing des anglo-saxons) est
un phénomène physiologique qui permet à un lymphocyte de se rendre là où il doit aller. Ce phénomène est
précoce, il débute dès la 10ème semaine de vie embryonnaire et permet d’expliquer qu’un lymphocyte pré-B
n’ira pratiquement jamais dans le thymus, contrairement aux lymphocytes pré-T et que dès la 14ème semaine de
vie embryonnaire, un lymphocyte T émergeant du thymus va se diriger vers la zone para-corticale des ganglions
d’un territoire bien spécifique.

La domiciliation des lymphocytes est rendue possible grâce à la présence de molécules d’adhérence :
=> sur les cellules endothéliales des veinules post-capillaires comme les E-sélectines (ELAM1 ou CD62E) ; les
P-sélectines (LECAM3 ou CD62P) ; le CD34 (ligand des L-sélectines) ;
=> sur les leucocytes comme les L sélectines (LAM1 ou CD62L), exprimées sur tous les leucocytes et sous
forme soluble dans le sérum ou encore comme les molécules CD44 dont il existe de multiples isoformes et qui
sont également exprimées par les cellules endothéliales.

Chacune de ces molécules d’adhérence (sélectines, intégrines…) a une spécificité relative rattachée à sa
sphère d’influence.

Les cellules de l’inflammation

1. Cellules présentant l’antigène : l’étape de présentation de l’antigène est une étape clé du contrôle de la réponse
immunitaire.
2. Lymphocytes T
3. Lymphocytes B
4. Mono-macrophages
5. Polynucléaires : ils sont tous d’origine médullaire. Après un passage sanguin, ils migrent dans les tissus. Ils
ont non seulement un rôle de phagocytose, mais ils libèrent également de nombreux médiateurs participant à la
réaction inflammatoire.
a) Neutrophiles :
=> Pour être correctement reconnues et internalisées, les bactéries doivent être recouvertes d’opsonines
telles que des IgG spécifiques et des facteurs du complément (C3b) pour lesquels les neutrophiles
possèdent différents récepteurs -> internalisation -> digestion par les neutrophiles, digestion identique à
celui des macrophages.
b) Eosinophiles
c) Basophiles

6. Mastocytes
7. Cellules endothéliales : elles ont un rôle important dans la réaction inflammatoire.
8. Autres cellules :
a) Les cellules de structure comme les cellules épithéliales, les fibroblastes et myofibroblastes,
b) Les plaquettes 
c) Les fibrocytes : recrutés sur les sites inflammatoires lésionnels -> de réparation et fibrose

L’adhérence cellulaire est une fonction indispensable, physiologique, permettant la formation de tissus,
d’organes… nécessaires à la survie de l’individu. Les cellules constituant ces tissus, ces organes, se fixent entre
elles ou dans le substrat de la matrice extracellulaire par l’intermédiaire de molécules d’adhésion, permettant
ainsi de définir la forme, la structure et la fonction des tissus. Ces interactions sont donc nécessaires au maintien
de l'intégrité structurale des cellules et à la réorganisation des tissus en régulant la croissance cellulaire, la
division, la différenciation, le déplacement des cellules, la prolifération et la mort des cellules.
Les molécules d’adhérence interviennent aussi bien dans des conditions physiologiques que pathologiques
qui vont du développement embryonnaire à la formation de métastases, en passant par la circulation
lymphocytaire, la formation d’un foyer inflammatoire, la croissance de tumeurs et pour ce qui concerne
l’immuno-allergologue, les réponses immunitaires immédiates ou retardées et la réaction
inflammatoire allergique.

Trois différents types de syndrome de déficit d’adhésion des leucocytes ont été identifiés. Ce sont des
déficit immunitaires primaires dont la transmission est autosomique récessive. Ils diminuent la capacité des
leucocytes à migrer hors du compartiment intravasculaire.

Les systèmes d’adhérence cellulaires en place comprennent :

=> en adhérence indirecte : la matrice extracellulaire ;
=> en adhérence directe : les molécules d’adhérence et les jonctions intercellulaires.

Ces molécules sont exprimées à la surface cellulaire, de façon constitutive pour certaines d’entre elles (comme
VCAM-1 sur les cellules présentatrices de l’antigène), mais pour la plupart, leur expression par les cellules
est sous la dépendance de nombreux médiateurs et facteurs libérés au cours des réponses immunitaires et des
réactions inflammatoires et allergiques : cytokines, histamine, leucotriènes, PAF-acéther…

Les principales molécules d’adhérence actuellement connues sont regroupées, en fonction de leur structure, en

4 grandes familles :
=> les sélectines,
=> les molécules de la superfamille des immunoglobulines,
=> les intégrines,
=> les cadhérines.

Les chimiokines sont des protéines de 8 à 10 kDa, comportant 4 cystéines [C] et ayant un fort pouvoir
chémotactique. Ce sont en général des médiateurs pro-inflammatoires secondaires, c’est-à-dire induits par
l'action de cytokines sur de nombreuses cellules.

Les chimiokines agissent en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques (CXCR ou CCR) portés
par les cellules cibles. Les récepteurs des chimiokines ont une structure commune et se composent d’une chaîne
glycoprotéique comportant 7 domaines trans-membranaires et dont la signalisation s’effectue par l’intermédiaire
des protéines G.

Deux sous-groupes principaux sont identifiés :

1) Les chimiokines α ou CXC, dans lequel les 2 premières cystéines sont séparées par un acide aminé [X].
2. Les chimiokines β ou CC dans lequel les 2 premières cystéines sont adjacentes. Ce sous-groupe inclut :
3) Deux autres groupes de chimiokines sont décrits : les chimiokines XC (SCM-1) et CXXXC (fractalkine).

1.6 Le système immunitaire en action / réponse anti-infectieuse et réponse vaccinale

1.7 Immunité innée, allergie et inflammation.
L’immunité représente l’ensemble des mécanismes de défense d’un organisme contre des agents étrangers,
qu’ils soient infectieux, allergéniques, tumoraux… Ces mécanismes de défense peuvent être distingués en 1)
immunité innée et 2) immunité adaptative ; cependant, il n’y a pas de dichotomie entre ces deux systèmes, mais
une interaction étroite

L’immunité innée, ou naturelle ou encore naïve, est une réponse immédiate, non spécifique de l’agent
pathogène, qui survient chez tout individu en l’absence d’immunisation préalable. Elle constitue la première
barrière de défense vis-à-vis de divers agents pathogènes et assure un rôle de sentinelle vis-à-vis de l’apparition
de tumeurs.
 La réponse de l’immunité innée est immédiate, inflammatoire et repose, en attendant que l’immunité
adaptative se mette en place, sur des mécanismes :

=> Humoraux qui sont le système du Complément, la sécrétion de cytokines, les protéines de phase aiguë de
l’inflammation.
=> Cellulaires : ce sont des cellules à fonction phagocytaires ou cytotoxiques telles les polynucléaires
neutrophiles, les lymphocytes NK, les macrophages, les cellules lymphoïdes de l'immunité innée

Les cellules lymphoïdes de l'immunité innée sont des cellules immunitaires ne possédant pas les récepteurs
immuns spécifiques d'antigènes, issues d'un précurseur commun Id2 (inhibitor of DNA binding 2) dépendant et
synthétisant des cytokines identiques aux lymphocytes T helper. Elles participent au remodelage tissulaire, à la
lutte immédiate anti-infectieuse et à l'inflammation en général et allergique en particulier.

Réponse vaccinale

Plusieurs facteurs peuvent influencer la réponse immunitaire induite par la vaccination. La nature et
l’intensité de la réponse varieront en fonction de facteurs liés au vaccin et de facteurs liés à l’hôte.

Pour les vaccins vivants les particules virales se disséminent rapidement dans l’organisme, se multiplient
et activent l’immunité innée puis l’immunité adaptative, comme lors de l’infection naturelle. Les réactions
inflammatoires locales sont rares et sont liées plus au volume injecté qu’à la composition du vaccin. L’infection
est habituellement non apparente. Elle peut être accompagnée de symptômes systémiques atténués (ex. : fièvre,
malaises, éruption) après la période nécessaire à la réplication virale (de 7 à 21 jours selon le vaccin). Le temps
nécessaire à l’induction d’anticorps (de 2 à 3 semaines) reflète la durée de différenciation des lymphocytes B
dans la rate et les ganglions.
Pour les vaccins inactivés la réponse immunitaire est variable selon les antigènes des vaccins. Les Ag
vaccinaux sont prises en charge par les cellules dendritiques. Celles-ci provoquent l’activation des cellules T ->
cascade inflammatoire classique -> déclenchent la réaction locale. Les cellules dendritiques migrent également
vers les ganglions régionaux et peuvent y déclencher de l’inflammation. Cette période dure de 2 à 3  semaines,
produisant un pic d’anticorps environ 1 mois après la vaccination.
Les plasmocytes responsables de cette réponse immunitaire primaire meurent rapidement par la suite, entraînant
une baisse rapide du taux d’anticorps, d’où la nécessité d’administrer 1 ou plusieurs doses additionnelles, qui
entraîneront une réponse anamnestique secondaire. On distingue plusieurs types de vaccins inactivés :

 Inactivés polysaccharidiques;
 Inactivés polysaccharidiques conjugués à une protéine;
 Inactivés entiers ou inactivés à protéines purifiées;
 Inactivés à ARN messager;
 Inactivés à protéines recombinantes;
 Inactivés à vecteur viral.

1.8 Immunité adaptative (acquise) – sous populations lymphocytaires ( type 1, type 2, type 17, Treg)
Le système immunitaire adaptatif ou acquis, repose sur un immense répertoire de récepteurs codés par des
segments de gènes réarrangés, et synthétisés par les lymphocytes. Cette réponse est spécifique d’antigène avec
mémorisation d’une immunisation primaire. 

La mise en œuvre de l’immunité adaptative est plus lente que celle de l’immunité innée et apparaît donc plus
tardivement. Elle se décline en :

=> réponse immunitaire primaire, lors de la première rencontre entre les cellules de l’immunité (lymphocytes) et
l’antigène. Elle se déroule dans les organes lymphoïdes associés aux muqueuses.
=> réponse secondaire qui est plus rapide et survient lors de l’exposition ultérieure avec le même antigène.

Elle résulte de l’activation des lymphocytes mémoires à longue durée de vie induits lors de la réponse primaire.
Les cellules de l’immunité adaptative sont les lymphocytes T et B :
=> les lymphocytes T sont responsables des réponses cellulaires de régulation ou de cytotoxicité,
=> les lymphocytes B sont responsables de la réponse humorale par la sécrétion d’anticorps.

* les cellules NK (Natural Killer) / lymphocytes NK possédant une activité cytolytique naturelle, vis-à-vis
de cellules infectées ou tumorales, sans nécessiter d’immunisation préalable.

La production d’anticorps monoclonaux dirigés contre les antigènes de surface a conduit à une
classification immunophénotypique des lymphocytes.

La détermination du pourcentage des sous-populations lymphocytaires T (CD4 et CD8), B et NK sur

sang périphérique fait partie de l'évaluation globale du système immunitaire.  = La détermination du pourcentage
des sous-populations lymphocytaires T (CD4 et CD8), B et NK sur sang périphérique fait partie de l'évaluation
globale du système immunitaire. 

Sous populations des lymphocytes T = le support de l’immunité à médiation cellulaire

Les lymphocytes T sont des cellules-clé de la réponse immunitaire. Comme pour tous les lymphocytes,
leur origine est médullaire à partir d’une cellule souche lymphoïde commune. Leur passage obligatoire par le
thymus, dès le 3ème mois de vie embryonnaire, leur confère la thymo-dépendance. C’est dans le thymus que les
lymphocytes T se différencient en lymphocytes TCD4 ou TCD8 et acquièrent leur récepteur spécifique, le TCR.

L’engagement du TCR par le complexe peptide-HLA est l’évènement initial de la réponse immunitaire.
En fonction du contexte de cette présentation de l’antigène, le lymphocyte T va choisir son orientation Th1, Th2,
Th17 ou T régulatrice. Cette décision va prendre en compte les cytokines présentes et produites par la cellule
présentatrice :

=> l’IL-12 et l’IL-18 vont induire la différenciation Th1,

=> la production d’IL-10 et/ou d’indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) induisent la différenciation en
Treg,
=> tandis que la production de TGF-beta et d’IL-6 induit les Th17.
=> Concernant les lymphocytes Th2, l’IL-4 est nécessaire, provenant probablement entre autres des
lymphocytes NKT.

  En parallèle avec la production de cytokines, l’orientation des lymphocytes T dépend de l’engagement de

corécepteurs entre les lymphocytes T et les cellules dendritiques -> la différenciation des lymphocytes T se fait
dans un sens pro-inflammatoire (Th1, Th2, Th17) ou anti-inflammatoire (Treg). Les lymphocytes CD8+ sont
activés par les Th1.

Ce récepteur spécifique, qui se compose de 2 chaînes, α et β (TCR2) ou γ et δ (TCR1), liées de façon non
covalente au complexe CD3 (TCR/CD3), est la structure de reconnaissance des peptides antigéniques présentés
par les cellules présentatrices d’antigène en association à des molécules HLA de classe I (pour les TCD8) ou de
classe II (pour les TCD4). Au sortir du thymus, les lymphocytes vont se localiser, par un mécanisme
physiologique de domiciliation, sur un site lymphoïde prédéterminé où pourront lui être présentés les peptides du
non-soi. Les lymphocytes T naïfs vont se différencier selon leur environnement cytokinique au moment de leur
activation :

=> la présence d’IL12 oriente vers les Th1,

=> la présence d’IL4 oriente vers les Th2,
=> le TGFβ oriente vers les Treg,
=> la présence de TGFβ + d’IL6 oriente vers les Th17.
=> D’autre part, la présence d’IL4 inhibe la différenciation vers les Th1, celle d’IL12 la différenciation vers les
Th2.
=> Chaque lignée de lymphocyte T dépend de l’expression d’un facteur de transcription spécifique :

La présentation antigénique va déclencher l’activation du lymphocyte T, activation qui peut se définir

comme étant le passage d’une cellule de l’état de repos vers un état transcendé où la cellule peut alors exprimer
toutes ses fonctions et se différencier :

=> en lymphocyte T effecteur, sécréteur de cytokines, ou cytotoxique ;

=> en lymphocyte T mémoire, à longue durée de vie, qui acquiert de nouvelles capacités migratoires permettant,
grâce à une recirculation incessante entre les organes lymphoïdes périphériques, la transmission de
l’information spécifique d’antigène.

Sous populations des lymphocites B - le support de l’immunité adaptative humorale. Ils ont trois grandes
fonctions:

=> sont capables de reconnaître l’antigène par leurs récepteurs membranaires spécifiques d’antigènes

(BCR) et reconnaissent en particulier les épitopes antigéniques ayant une structure conformationnelle,
contrairement au TCR qui ne reconnaît que de courtes séquences d’acides aminés linéaires ;
=> sont capables de présenter l’antigène aux lymphocytes T;
=> sont capables, après activation, de se différencier en cellules productrices d’anticorps, les
plasmocytes. Certains lymphocytes B n’atteignent pas le stade de plasmocyte et rejoignent un pool de
cellules B mémoires à longue durée de vie.

1.9 Rôle du complément dans les réactions d'hypersensibilité

Le système du complément représente la forme la plus primitive des mécanismes humoraux de défense
anti-infectieuse, il fait partie de l’immunité innée. Il est, avec les anticorps, l’élément essentiel de cette défense
anti-infectieuse et dans l’élimination des complexes immuns, mais aussi dans le contrôle des réponses
inflammatoires et la modulation des réponses immunes spécifiques. L’action du complément aboutit au contrôle
de processus cellulaires clés et participe à un large éventail d’états pathologiques. Il est reconnu que les fonctions
du complément, bien au-delà de la simple protection contre les agents pathogènes envahisseurs, sont activement
liées au contrôle des processus physiologiques clés et sont donc essentiels à l’homéostasie des cellules et des
tissus. Le complément est constitué de plus d’une trentaine de protéines :

=> circulantes (environ 5% des protéines plasmatiques)

=> et membranaires (récepteurs des différentes fractions du complément, protéines régulatrices), dont la
connaissance, compte tenu de leur complexité, est nécessaire avant d’aborder l’étude de l’activation du
complément.
 Ces différentes protéines du complément ont la capacité d’interagir entre elles et avec les membranes
biologiques en une véritable cascade d’activation aboutissant à un grand nombre d’effets biologiques :

=> lyse des cellules et des agents infectieux ;

=> réaction inflammatoire avec stimulation du chimiotactisme et de la phagocytose des polynucléaires ;
=> stimulation de la production d’histamine par les mastocytes ;
=> élimination des complexes antigène-anticorps…

L’activation du complément peut emprunter trois voies qui aboutissent toutes trois à un complexe terminal
commun, le complexe lytique, complexe d’attaque membranaire qui détruit la cible par lyse osmotique :

=>  voie classique, activée par les complexes antigène-anticorps (fragment Fc des immunoglobulines agrégées).
Elle nécessite donc la présence d’anticorps.
=> voie alterne, activée par certains polysaccharides bactériens. Elle se fait en l’absence d’anticorps et représente
le moyen de défense immédiat de l’organisme contre les agents infectieux, avant toute mise en place d’une
immunité spécifique.
=> voie des lectines, activée par les structures carbohydrates des micro-organismes. Elle a une grande similitude
avec la voie classique.

L’activation du complément entraîne la formation de nombreux produits capables de provoquer :

=> une cytolyse, notamment des micro-organismes ;
=> diverses interactions cellulaires favorisant la phagocytose et l’élimination de complexes immuns ou encore
entraînant une inflammation locale.

1. Activité lytique
=> L’activation du complexe lytique par les trois voies provoque la lyse de certains types cellulaires (hématies,
plaquettes, leucocytes…) et de micro-organismes (bactéries, parasites, virus).
=> Le complément constitue ainsi une des premières défenses de l’organisme vis à vis d’un agent infectieux :

- en l’absence d’anticorps, grâce aux possibilités d’activation directe de la voie alterne par des micro-
organismes ;
- après émergence d’une réponse immune spécifique, le complément participe à la réponse immunitaire,
importante speciallement dans les Rc de type II et III de la classification du Gell and Coombs

2. Opsonisation des micro-organismes, des cellules étrangères, élimination des complexes immuns
=> Les cellules phagocytaires (mono-macrophages, polynucléaires neutrophiles) 

3. Activité inflammatoire=> Cette activité est principalement liée à la libération, lors de l’activation du
complément, des fragments C3a et C5a (anaphylatoxines).
4. Interactions cellulaires
=> De nombreuses cellules expriment des récepteurs pour le complément dont les lymphocytes B et certains
lymphocytes T qui -> Participation à la présentation de l’antigène aux lymphocytes B par les cellules
dendritiques portant les CR1, CR2 et CR3.

Complément dans les reactions d’hypersensibilité selon Gell et Coombs 

- l'hypersensibilité de type I, ou immédiate, causée par la dégranulation des mastocytes induite par des
anticorps IgE spécifiques, entraînant la libération de médiateurs vasoactifs ;-
- l'hypersensibilité de type  II causée par la reconnaissance d’antigènes à la surface de cellules ou de composants
tissulaires de l'organisme par des anticorps, entraînant une cytolyse par ADCC (IgG) ou activation du
complément (IgM ou IgG) ;
- l'hypersensibilité de type  III, ou semi-retardée, causée par le dépôt de complexes antigènes-anticorps
(IgM ou IgG) produits en grande quantité et qui ne peuvent être éliminés par les macrophages ou d’autres
cellules de système réticulo-endothélial, entraînant une activation du complément et de l’inflammation ;
- l'hypersensibilité de type IV, ou retardée, causée par la sécrétion de cytokines de type Th1 ( ?? Th2 ??),
entraînant un recrutement et une activation des macrophages.
1.10 Mécanismes généraux de la tolérance - Régulation des réponses immunes
Les lymphocytes sont les cellules pivot du système immunitaire adaptatif. Ce sont les cellules qui initient la
réponse immunitaire par la reconnaissance d’un antigène présenté par une cellule présentatrice
d’antigène (CPA). Ce sont aussi les cellules qui décident ou non d’accepter ou de rejeter tout xénobiotique et
celles qui mémorisent l’information. Le processus induisant une tolérance à un antigène donné s'appelle
la tolérogenèse. Elle n'est possible que dans un organisme immunocompétent sous certaines conditions. On
identifie entre autres certaines cellules immunitaires relativement en amont du processus : les tTreg, les pTreg,
les iTreg.
La tolérance est l'absence ou le faible niveau de réaction inflammatoire face à un antigène. Son contraire
est l'anaphylaxie. On distingue  la tolérance centrale et la tolérance périphérique, relative aux lymphocytes B
et T matures dans le système lymphatique périphérique ainsi qu'à leur faible activation en cas d'absence de
promoteur de la réaction inflammatoire, ou en présence de facteurs de régulation (diminution) de la réaction
inflammatoire.

Les lymphocytes T CD4 et CD8 peuvent être définis par la particularité qu’a leur récepteur spécifique (le
TCR), de ne reconnaître des antigènes étrangers que s’ils sont portés par des molécules HLA (le TCR reconnaît
pour 2/3 la molécule HLA et pour 1/3 le peptide présenté par la molécule HLA). Les TCR qui sont formés
ont la capacité de reconnaître n’importe quel peptide qu’il soit du soi ou du non-soi, et présentés par n’importe
quelle molécule HLA qu’elle soit du soi ou du non-soi. Il est donc indispensable de mettre en place des
phénomènes de selection / tollerance immune.

1. Sélection positive => Un pro-lymphocyte T migrant dans le thymus pour achever sa maturation, va synthétiser
des TCR capables de reconnaître les différentes molécules HLA qui lui sont présentées par les cellules
dendritiques intra-thymiques. Cette reconnaissance ne peut être donc que restreinte aux molécules HLA portées
par l’individu en question
2. Sélection negative => Les lymphocytes ayant subi la sélection positive migrent du cortex vers la médulla
thymique où ils continueront leur maturation et subiront la sélection vis-à-vis du peptide dite ‘’sélection
négative’’. ils sont mis en présence de peptides du soi (auto-peptide).

Mécanismes de la tolérance ( du soi ou du non-soi) – délétion clonale, tolérance périphérique, apoptose

thymique,
anergie clonale, ignorance clonale, acquisition de tolérance versus rupture de tolérance

Auto- immunité et control des réactions immunes.

La présence de LT ou LB autoréactifs est une caractéristique physiologique de tout organisme normal,

ils ont échappé aux mécanismes de tolérance centrale de délétion négative mais ils ne sont pas dangereux car ils
sont contrôlés par les mécanismes de tolérance périphérique).
Les lymphocytes T autoréactifs sont présents chez tous les individus, ils portent des TCR de faible
affinité pour les auto-antigènes. Ils peuvent être activés dans certaines circonstances et conduire à des MAI.
Les lymphocytes B autoréactifs conduisent à la production d'auto-anticorps dits naturels, i.e. présents
chez tout le monde, Les auto-anticorps naturels représentent une part importante des immunoglobulines
circulantes, ils sont polyréactifs, ne dépendent pas d’une immunisation préalable (ils sont issus de la génération
aléatoire du répertoire des récepteurs des LyB). Ce sont des anticorps de type IgM, polyspécifiques (ils
reconnaissent une large batterie d'antigènes) mais de faible affinité donc non dangereux. Il semble qu'ils aient un
rôle dans la réponse contre les infections car comme ils sont polyspecifiques certains de leurs déterminants vont
être capables de reconnaître des composants de l'agent pathogène. Ils pourraient aussi avoir un rôle dans
l'élimination des GR sénescents.

1.11 IgE : structure, fonction, synthèse, récepteur

L’immunoglobuline E (IgE) est le principal anticorps impliqué dans le déclenchement de la réaction allergique
immédiate (type I de la classification de Gell et Coombs).  La structure des IgE est semblable à celle des autres
immunoglobulines. Elles possèdent, pour assurer leurs fonctions, 2 sites fonctionnels :

=> l’un (fragment Fc), servant d’attache aux cellules effectrices par l’intermédiaire de récepteurs
spécifiques, assurant la fonction de cytophilie des IgE ;
=> l’autre (fragments Fab), servant de site de fixation de l’antigène, donnant à l’IgE son rôle dans
l’immunité.
Structure - Toutes les immunoglobulines ont une même structure de base, composée de 4 chaînes
polypeptidiques, identiques 2 à 2 : 2 chaînes lourdes et deux chaînes légères dont la nature définit la classe
(ou isotype) d’anticorps : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE, avec des sous-classes pour certaines d’entre elles. Comme
toutes les immunoglobulines, les IgE sont des glycoprotéines riches en sucres (12% du poids de la molécule).
Leur poids moléculaire est de 190 kDa et leur constante de sédimentation de 8,2 S et elle sont composées de 2
chaînes lourdes ε (ce sont les chaînes H) et de 2 chaînes légères (ou chaînes L), de type κ ou λ (sur une molécule
donnée, les deux chaînes légères sont toujours du même type, κ ou λ).

Synthèse et récepteur spécifique.

Comme toute molécule d’immunoglobuline, l’immunoglobuline E (IgE) a des récepteurs spécifiques pour son
fragment Fc qui lui permettent d’assurer ses fonctions de cytophilie. L’IgE se combine à ses récepteurs
membranaires cellulaires sous forme libre ou sous forme complexée à l’antigène. Il existe 2 sortes de récepteurs
membranaires pour l’IgE :

=> le FcεRI  - est exprimé par les mastocytes, les basophiles dans sa forme complète activable tétramérique (α,
β, γ2),
=> le FcεRII (ou CD 23) - est exprimé par les mêmes cellules que celles exprimant le FcεRI. La forme
constitutive (CD23a) est exprimée seulement par les lymphocytes B ; la forme inductible (CD23b) est portée par
les lymphocytes B mais aussi par l’ensemble des cellules dendritiques, les mono-macrophages, les plaquettes,
voire les lymphocytes T.

Fonction – rôle physiologique et pathologique

1. A l’état physiologique, l’immunoglobuline E (IgE) intervient dans la capture de l’antigène de la réponse
immunitaire secondaire. Celle-ci se produit lors du 2ème contact de l’organisme avec le même antigène et se
traduit notamment :

=> par un temps de latence réduit par rapport à celui de la réponse primaire (1er contact avec un antigène
donné) ;
=> par des taux d’anticorps sériques plus élevés et plus durables.

2. Les IgE interviennent dans de nombreux états pathologiques :

- Dans les réactions d’hypersensibilité immédiate allergique (type I de la classification de Gell et Coombs) et
l’atopie 
=> choc anaphylactique,
=> manifestations atopiques (asthme allergique, rhinite allergique, conjonctivite allergique, certaines urticaires et
allergies alimentaires…),
=> dans la dermatite atopique (combinaison de réactions de type I et IV) les IgE ont un rôle par leur fixation sur
les récepteurs spécifiques portés par les cellules de Langerhans de la peau et leur capacité à capter les aéro-
allergènes et à induire une réponse T-spécifique.

-Dans les infections:

=> Parasitaires, principalement celles qui s’accompagnent d’une phase tissulaire, il existe une réponse
immunitaire à IgE intense, souvent supérieure à celle retrouvée dans l’atopie. Les parasitoses connues pour
élever les taux d’IgE sont Strongyloides, Toxocara, Trichuris, Ascaris, Echinococcus, ankylostomes, filaires et
Schistosoma. Cette réaction à IgE est, paradoxalement, plus une réaction immunitaire de défense qu’un
phénomène immunopathologique qui vise à prévenir la réinfection parasitaire ou à en limiter ses effets
pathologiques. Le dosage (anciennement par RAST, actuellement par ELISA) des IgE spécifiques anti-
parasitaires présente, dans ce contexte, un grand intérêt diagnostique et pronostique, permettant de juger de
l’efficacité de la thérapeutique instituée.
=> Virales : chez l’enfant, les infections à VRS (virus respiratoire syncythial) et à virus para-influenzae
s’accompagnent de la production d’IgE spécifiques antivirales et comportent un risque évident d’évolution
ultérieure vers l’asthme ou l’atopie :

-Dans des déficits immunitaires comme:

=> le syndrome de Buckley ou syndrome d’hyperimmunoglobulinémie E, très rare, qui est un déficit
immunitaire congénital lié à une mutation du facteur de transcription STAT3. Il associe une
hyperimmunoglobulinémie E, un eczéma atopique surinfecté et des abcès profonds. Il existe des formes frustres
de ce syndrome sans abcès profonds ;
=> le syndrome de Netherton, maladie autosomique récessive associant DA sévère, anomalies des poils
(Trichorrhexis invaginata) et susceptibilité accrue aux infections ;
=> le syndrome de Wiskott-Aldrich ;
=>Dans le myélome à IgE, très rare également.

- Autres états avec taux élevés d’IgE totales :

Phase aiguë de la réaction du rejet du greffon par l’hôte dans les greffes de moelle osseuse.
Maladies inflammatoires comme le syndrome de Churg et Strauss ou la maladie de Kimura (hyperéosinophilie et
hyper-IgE chronique inflammatoire).

1.12 Mastocytes et basophiles : structure, activation, médiateurs

Les mastocytes et les polynucléaires basophiles sont des cellules métachromatiques, d'origine médullaire,
dont le cytoplasme contient de très nombreux granules (pouvant représenter jusqu'à 40% du volume cellulaire)
renfermant les différents médiateurs sécrétés. Leur production est sous la dépendance de plusieurs cytokines,
entre autres IL3, IL4 et GM-CSF.

Si l'origine des mastocytes et des polynucléaires basophiles présente la particularité de dériver de la même

cellule souche primitive et s'ils ont en commun la sécrétion, lors de leur stimulation, de médiateurs communs
préformés (histamine, chondroïtine sulfate, héparine, protéases neutres) ou néoformés (dérivés lipidiques comme
les LTB4, LTC4, PGD2, PAF-acéther ; des cytokines comme les IL4, IL13, TNFα …), leurs différences sont
nombreuses tant au plan histologique qu'au plan de leur maturation, de leur localisation dans l'organisme ou de
leurs sécrétions.

Ces cellules jouent un rôle clé dans la défense immunitaire, capables d'envoyer des signaux au système
immunitaire lorsqu'elles sont en présence d'un signal extérieur anormal. Elles sont, chronologiquement, les
premières cellules intervenant dans les réactions d’hypersensibilité immédiate grâce à l’expression à leur surface
du récepteur de forte affinité pour les immunoglobulines E (FcεRI). Mais leur rôle va bien au-delà, ces cellules
intervenant aussi bien dans l’inflammation allergique chronique qu’en pathologie non allergique.

Les mastocytes sont les cellules-clés de l’hypersensibilité de type I selon la classification de Gell et
Coombs : l’interaction entre le FcεRI, les IgE et l’antigène détermine une activation des mastocytes et des
basophiles qui vont alors libérer brutalement leurs médiateurs préformés (principalement l’histamine, les
mastocytes et les basophiles étant les rares cellules de l’organisme capables de la synthétiser et de la stocker),
puis, secondairement, des médiateurs néoformés dérivés pour la plupart de la dégradation des phospholipides
membranaires. Les cytokines libérées lors de cette activation sont en partie préformées et en partie
synthétisées de novo.
Plus récemment, un rôle a été attribué aux mastocytes dans la présentation de l’antigène aux lymphocytes
T. Ils peuvent de plus, ainsi que les basophiles, interagir avec les lymphocytes B et pourraient intervenir, en
dehors de leur capacité à sécréter de l’IL4, dans la régulation de la synthèse d’immunoglobulines E spécifiques.

L’activation des mastocytes peut être IgE dependante et non-IgE dependente ; Le mastocyte, lors de son
activation, a la possibilité de libérer de nombreux médiateurs contenus dans ses granulations et dans des
vésicules apparentées aux lysosomes.

1. Histamine
2. Protéases neutres
a) Tryptase=> La tryptase est libérée plus tardivement que l’histamine. C’est une molécule
beaucoup plus complexe.
* Son dosage sérique présente l’intérêt d’être un bon marqueur d’une réaction anaphylactique.
Il a un intérêt pour l’allergologue mais aussi un intérêt médico-légal.
b) Chymase
c) Carboxypeptidase
 d) Cathepsine G
e) Hydrolases acides
3. Protéoglycanes

1.13 Eosinophiles : structure, activation, médiateurs

Les polynucléaires éosinophiles (PNE) représentent environ 3% des leucocytes sanguins et ont une origine
médullaire. Elles jouent un rôle essentiel dans la pathogénie de diverses affections réactionnelles, d’hémopathies
et de processus tumoraux. Ils sont ainsi classiquement associés aux maladies allergiques et parasitaires, parfois
sous forme d’hyperéosinophilie ou de syndromes hyperéosinophiliques.

Leur rôle dans la défense immunitaire, comme phagocytes et régulateurs des réponses inflammatoires et
notamment dans la réaction antiparasitaire et la réaction allergique de type I (selon la classification de Gell et
Coombs) est étroitement lié :

=> à la grande variété de récepteurs membranaires qu’ils sont capables d’exprimer à leur surface, leur
permettant ainsi d’interagir avec les immunoglobulines, le complément, de nombreuses cytokines…
=> à la libération, après stimulation, de leurs médiateurs cytotoxiques, lipidiques et des cytokines.

Leur hétérogénéité cytologique et fonctionnelle explique leur rôle dans divers autres mécanismes
immunopathologiques. Le dosage de certains de leurs médiateurs (notamment de l’ECP) de même que le
comptage des éosinophiles dans le sang ou l’expectoration induite sont possibles mais non recommandés
largement dans le suivi de l’asthme.

L’activation des PNE entraîne leur dégranulation avec libération de leurs médiateurs cytotoxiques, mais
aussi production de cytokines et de médiateurs lipidiques. Cette sécrétion est modulée en fonction de l’agent
activateur.

A. Médiateurs cytotoxiques Ces médiateurs sont au nombre de 4 (MBP, EPO, ECP, EDN). Ils sont contenus
dans les granules intracytoplasmiques de la cellule :

1) MBP ou protéine basique majeure : la plus importante, représentant 25% des protéines totales de l’éosinophile
et 50% des protéines granulaires.
=> puissante toxicité vis à vis des parasites et de certaines bactéries (E. coli, Staphylococcus aureus…) ;
=> cytotoxicité surtout vis à vis des cellules épithéliales trachéales, intestinales et épidermiques ;
=> provoque une histaminolibération par les mastocytes et les basophiles, calcium dépendante ;
=> active les plaquettes et les polynucléaires neutrophiles.
2) ECP ou protéine cationique des éosinophiles :
=> toxicité antiparasitaire 10 fois plus puissante que la MBP ;
=> action histaminolibératrice sur les mastocytes et les basophiles.
3) EDN ou neurotoxine dérivée de l’éosinophile :
4) EPO ou peroxydase de l’éosinophile :
=> actions bactéricide, antiparasitaire, anti-tumorale, histaminolibératrice
=> cytotoxicité à l’encontre des cellules épithéliales bronchiques.

B. Médiateurs lipidiques
La dégradation des phospholipides membranaires des PNE entraîne la production par la voie des
phospholipases A2, d’acide arachidonique, de lysophospholipides et bientôt de Paf-acéther, facteur
chimiotactique et d’activation pour les éosinophiles, les neutrophiles, les macrophages. Il augmente la
perméabilité vasculaire. L’acide arachidonique est alors dégradé selon 2 voies :
=> par la voie de la cyclo-oxygénase ce qui conduit à la formation de prostaglandines (PGE1, PGE2), et de
thromboxane B2 (TxB2).
=> par la voie de la lipo-oxygénase, il aboutit à la formation de 5HETE et de leucotriènes (principalement
LTC4, le LTB4 n’étant pratiquement pas synthétisé par les éosinophiles).

1.12 b L’hyperéosinophilie
 Définition (l’hyperéosinophilie sanguine) - présence, dans le sang circulant, d’un taux de PNE > à 500
éléments/mm3  ( a plusieurs reprises) :

=> Hyperéosinophilie légère : 500 à 1 500 / mm3 (0,5 à 1,5 x109 / l).

=> Hyperéosinophilie modérée : 1 500 à 5 000 / mm3 (1,5 à 5 x 109 / l).
=> Hyperéosinophilie sévère : plus de 5 000 / mm3 (> 5 x 109 / l).

Une hyperéosinophilie est fréquemment associée à des lésions d’organe ; cependant, des patients avec une
hyperéosinophilie persistante peuvent ne pas avoir de lésions d’organe et inversement, des patients avec une
éosinophilie modérée peuvent présenter des lésions d’organe.

Physiopathologie - les mécanismes d’une hyperéosinophilie sanguines peuvent être :

=> L’expansion polyclonale d’éosinophiles secondaire à l’hyperproduction d’IL-5 par les lymphocytes Th2
et les cellules lymphoïdes de l’immunité innée (ILC2) dans le cadre d’une infestation par helminthes, une
exposition allergénique chez le sujet sensibilisé de type I ou IVb, dans certaines maladies spécifiques d’organes
comme la granulomatose à éosinophiles avec polyangéite (syndrome de Churg et Strauss), les troubles
éosinophiliques gastro-intestinaux, la polypose naso-sinusienne éosinophilique, mais aussi par des cellules
cancéreuses de certaines tumeurs.
=> L’expansion monoclonale d’éosinophiles, moins fréquente, par anomalie des cellules souches
hématopoïétiques comme par exemple la leucémie éosinophilique chronique ou certaines mastocytoses
sytémiques.

Les mécanismes physiopathologiques des lésions d’organe hyperéosinophiliques sont multiples et liés à
la libération de médiateurs par l’éosinophile :
=> Cytotoxiques (MBP, ECP, EDN, EPO) : lésions des cellules épithéliales et neurotoxicité.
=> Lipidiques : tels les leucotriènes LTC4 et le Paf-acéther qui ont une action sur la contraction des muscles
lisses et sur le recrutement des cellules inflammatoires.
=> Cytokiniques : comme de nombreuses interleukines, le GM-CSF, les TGFα et β… impliqués dans le
remodelage tissulaire et la fibrose.

  Etiologies des hyper éosinophilies - Le degré d’éosinophilie peut aider à approcher des diagnostics
différentiels mais ne suffit pas à établir un diagnostic. Par exemple, une hyperéosinophilie sévère (> 5000/mm 3)
peut se rencontrer lors d’une hypersensibilité médicamenteuse ou d’une hémopathie mais il est peu probable
qu’elle soit associée à un asthme, une rhinite allergique ou une dermatite atopique. Causes – allergies, infections,
troubles immunologiques, néoplasies, autre causes rares.

  Diagnostic - toute hyperéosinophilie doit être explorée à la recherche d’un syndrome hyperéosinophilique.
La cause d’une hyperéosinophilie est bien souvent rapidement identifiée grâce à :

=> l’anamnèse : séjour dans une région à risque parasitaire, antécédents personnels ou familiaux d’allergie… ;
=> l’examen clinique complet, cardio-vasculaire, pulmonaire, abdominal, du revêtement cutané…, à la
recherche d’une dyspnée, de troubles digestifs, de lésions cutanées, de signes de vascularite…

L’anamnèse et l’examen clinique orienteront les examens paracliniques :

=> radiographies du thorax / scanner à la recherche d’infiltrats pulmonaires ;
=> examen parasitologique des selles ;
=> tests cutanés d’allergologie ;
=> bilan sanguin orienté (numération et formule sanguine, sérologies parasitaires, bilan inflammatoire…) ;
=> éventuellement, cytologie des sécrétions bronchiques, nasales, oculaires avec dosage des médiateurs des
PNE (MBP, ECP, EPO…).

Rarement, et ce malgré des examens répétés, le bilan n’orientera vers aucune étiologie alors que
l’hyperéosinophilie est modérée à sévère (> à 1500 éléments/mm3) et persistante (plus de 6 mois). Dans ce cas,
on évoquera un syndrome d’hyperéosinophilie essentielle tout en restant vigilant dans l’attente de l’apparition de
signes évocateurs d’une pathologie mieux définie. Les lésions d’organe surviennent surtout quand l’éosinophilie
dépasse 1500 éléments/mm3, cependant elles peuvent également survenir pour des taux inférieurs, ce qui veut
dire que le taux d’hyperéosinophilie sanguine ne reflète pas nécessairement le risque de lésions d’organe et
qu’une lésion d’organe ne peut être exclue devant une éosinophilie normale.

Devant la coexistence d’une hyperéosinophilie et d’une dyspnée, on peut évoquer :

=> l’asthme : l’hyperéosinophilie est habituellement corrélée à la sévérité de l’asthme mais elle n’y dépasse
que rarement 1000 éléments/mm3 ; elle signe l’inflammation T2 (allergique ou non) souvent associée à une
rhino-sinusite et donc un endotype particulier de la maladie ;
=> en cas d’asthme associé à une hyperéosinophilie, > à 1500 éléments/mm3, il faut savoir évoquer d’autres
diagnostics tels :

- le syndrome de Churg et Strauss ou granulomatose à éosinophiles avec polyangéite,

- la maladie de Carrington ou pneumopathie/pneumonie chronique idiopathique à éosinophiles,
- l'aspergillose broncho-pulmonaire allergique ;

=> un poumon éosinophile dont les étiologies sont variées (parasitaire, médicamenteuse, mycosique, avec
composante vasculaire…).
=> L’hyperéosinophilie n’est pas un marqueur de l’asthme allergique car elle est également présente dans
l’asthme non allergique comme par exemple l’asthme par hypersensibilité à l’aspirine ou syndrome de Fernand
Widal. Dans ce cas précis, l’hyperéosinophilie accompagne la rhino-sinusite qui précède souvent de plusieurs
années la survenue de l’asthme puis de l’intolérance / hypersensibilité à l’aspirine.

1.14 Métabolisme de l’acide arachidonique : prostaglandines, leucotriènes, PAF = (métabolisme

d’eicosanoides)

Les phospholipides sont les principaux constituants des membranes cellulaires. L’acide arachidonique
(acide eicosatétraénoïque) est un acide gras polyinsaturé de la série n-6 (ω-6), est lié de façon covalente aux
phospholipides membranaires. Suite à une stimulation, l’acide arachidonique (AA) est libéré des phospholipides
membranaires par la phospholipase A2. => L’AA libre, métabolite en quantité limitante, est rapidement soumis
aux 2 types de mécanismes d’oxydation, source des eicosanoïdes :

* non enzymatique, c’est la peroxydation lipidique radicalaire ;

* enzymatique, qui donne naissance à la cascade métabolique de l’AA et conduit à la production des
eicosanoïdes (dérivés de l’acide eicosatétraénoïque), substances biologiquement très actives :

- les leucotriènes issus de la voie des lipo-oxygénases (LO) ;

- les prostaglandines issues de la voie des cyclo-oxygénases (COX).

->Les inhibiteurs des enzymes de ces voies métaboliques ont une grande importance en pharmacologie : ainsi,
les inhibiteurs de la cyclooxygénase (les antiinflammatoires non stéroïdiens = AINS), comme l’acide
acétylsalicylique (Aspirine)

Chez l’homme, les sources d’AA sont, d’une part, la consommation d’aliments contenant de grandes
quantités d’AA comme les œufs, les poissons gras comme le saumon ou le thon, la viande maigre et les graisses
animales, et d’autre part la consommation d’acide linoléique, un acide gras essentiel abondant dans les huiles
végétales comme les huiles de soja, de tournesol, de maïs, de noix. L’AA est retrouvé incorporé dans les
structures phospholipidiques des membranes cellulaires, dans les corps lipidiques intracytoplasmiques les
leucocytes associés à l’inflammation. La concentration d’AA libre sérique est très faible

Il existe plusieurs voies métaboliques différentes à partir de l'acide arachidonique. Sous l'action de la
lipooxygénase, celui-ci sera transformé en leucotriènes B 4, C4, D4 E4 acide 15-S-hydroxyeicosatétraénoïque (15-
S-HETE) et en lipoxines A4 et B4.Une autre voie est celle des époxygénases (cytochrome P-450) qui entraîne la
formation d'acides époxyéicosatriénoïques. Les métabolites produits envoient des signaux aux cellules
adjacentes de façon paracrine ou pour stimuler la cellule émettrice de façon autocrine . La faible portée de ces
signaux est attribuée à la courte durée de vie de ces eicosanoïdes.
 La voie qui nous intéresse est celle de la cyclooxygénase qui conduira à la production de divers
prostanoïdes et thromboxanes (fig. 43). L'acide arachidonique est libéré des membranes plasmiques sous
l'action de la phospholipase A2 sur la phosphatidylcholine . Ensuite, la cyclooxygénase transforme l'acide
arachidonique sur deux sites distincts et en deux étapes successives. Comme nous l'avons déjà vu, la
première étape est une dioxygénation permettant la formation de PGG 2, la seconde est une peroxydation
qui transforme la PGG2 en PGH2.
La PGH2 est hautement instable, et son isomérisation ou réduction permet la production de divers métabolites.
Sous l'action de la PGI2 synthétase, il se forme la PGI 2 ou prostacycline, la TxA2 synthétase conduit à la
formation du thromboxane A2 (TxA2) dont la demi-vie est de l'ordre de la seconde et qui rapidement modifié en
thromboxane B2 (TxB2). La PGH2 est également à l'origine de la formation de la PGD 2 sous l'action de la PGD
synthétase, de la PGF2α par la PGF synthétase et de la PGE 2 par la PGE isomérase (Kuehl F.A. et Egan R.W.,
1980). Ce sont ces différents métabolites finaux qui auront un rôle à jouer dans diverses fonctions de
l'organisme.

Les prostaglandines sont des médiateurs biologiques, impliquées dans des processus physiologiques
normaux comme le maintien de l'intégrité de la muqueuse gastro-intestinale (contrôle de
la sécrétion gastrique, du flux sanguin de la muqueuse gastrique, de la production de mucus gastrique) mais
également des processus pathologiques comme l'inflammation, la fièvre, la douleur et la polyarthrite
rhumatoïde (Kargman S. et al., 1996) (fig. 44). Les fonctions différentes des prostanoïdes sont dues aux types et
sous-types de récepteurs existant, pour la PGE 2, ses multiples actions sont expliquées par la grande diversité des
sous-types de récepteur auxquels elle peut se fixer
Lors d'une réaction inflammatoire, il se produit une synthèse rapide de la  COX-2 qui est suivie d'une
production de PGE2 . Cette réaction peut être inhibée par l'emploi de corticoïdes qui bloquent la synthèse de la
protéine tandis que l'emploi d'AINS conduit au blocage de l'enzyme elle-même.

1.15 bases génétiques de l’atopie et des maladies allergiques

Les manifestations liées à l’allergie immédiate sont séparées en affections atopiques et non atopiques. Le
terme ‘‘allergie’’ a été introduit par Von Pirquet en 1906 (αλλοσ : autre, εργου : action) pour désigner un
mécanisme physiopathologique : la capacité de l’organisme à réagir spécifiquement d’une façon différente. Cette
réponse ‘’altérée’’ peut être à la fois protectrice (réponse immune physiologique) et excessive (réponse immuno-
allergique)..

Actuellement, on caractérise l’atopie à l’aide de plusieurs critères :

=> syndrome comprenant l’asthme allergique et/ou la rhinite allergique et/ou l’eczéma atopique… ;
=> de transmission héréditaire ;
=> avec synthèse accrue d’IgE spécifiques (et totales), sériques, envers les allergènes de l’environnement ;
=> présence de tests cutanés positifs à au moins 1 (voire 2) pneumallergènes ;
=> et anomalies pharmacologiques primaires ou secondaires à l’interaction entre les IgE liées aux cellules et les
allergènes dont elles sont spécifiques, se traduisant par la libération par les cellules participant à l’inflammation
allergique de médiateurs responsables des réactions allergiques.

Le facteur de risque le plus prédisposant au développement de l’atopie est l’existence de cas identiques dans
une famille. Cette notion de concentration familiale est connue depuis longtemps, mais ce n'est que récemment
que les progrès des outils statistiques et moléculaires de la génétique ont permis d’approcher certains  gènes de
susceptibilité de l’atopie. L’interaction de facteurs environnementaux et génétiques aboutit à une extrême
hétérogénéité reflétant certainement la réalité clinique avec les nombreux phénotypes de l'asthme que tout
clinicien connait. Ce caractère héréditaire a été démontré par des études familiales et des études sur les jumeaux.

 Différentes analyses en sous-groupes (clusters) ont permis de différentier plusieurs phénotypes => d'asthmes
de l’adulte
- asthme allergique depuis l'enfance, à fonction respiratoire normale et bien contrôlé par peu de médicaments,
- asthme allergique depuis l'enfance, à fonction respiratoire normale et bien contrôlé au prix d'un traitement plus
intense,
- asthme non allergique tardif de la femme volontiers obèse,
- asthme allergique depuis l'enfance, sévère, à fonction respiratoire altérée malgré un lourd traitement ;
=> d'asthmes du nourrisson et de l’enfant :
- asthme pendant les épisodes viraux uniquement,
- asthme atopique, paucisensibilisé, symptomatique, sensible aux corticoïdes,
- asthme atopique, polysensibilisé (aéro et trophallergènes), symptomatique, peu sensible aux corticoïdes,
- asthme non atopique, symptomatique, en surpoids, résistant aux corticoïdes ;

=> d'atopie chez l’enfant : mono ou polysensibilisés, avec/sans sensibilisation aux acariens de la poussière de
maison (Simpson, 2010, Garden, 2013, Lazic, 2013). L’étude de ces phénotypes devrait permettre d’améliorer la
compréhension de la physiopathologie de l’asthme et d’optimiser son traitement