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Nutrition clinique et métabolisme 20 (2006) 85–94

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e
VI Symposium nutrition
« Intervention nutritionnelle : de la prévention à la thérapeutique » - Brest, octobre 2005

Micro-organismes probiotiques et régulation immunologique :


le paradoxe

Probiotic micro-organisms and immune regulation: the paradox


Martine Heyman *, Élise Heuvelin
Inserm EMI0212, faculté Necker–Enfants-Malades, 156, rue de Vaugirard, 75730 Paris, France

Disponible sur internet le 14 juin 2006

Résumé

Les probiotiques sont des micro-organismes vivants, qui, ingérés en quantité adéquate, sont susceptibles d’améliorer certains aspects de la
santé de l’hôte, les effets sur le système immunitaire étant prépondérants. Deux types d’effets paradoxaux sont décrits en fonction du statut
immunologique initial de l’hôte : d’une part, certains probiotiques peuvent stimuler une réponse immunitaire innée (phagocytose, cytokines)
chez l’individu sain, raccourcissant ainsi l’évolution d’épisodes infectieux (notamment les gastroentérites virales chez l’enfant) ou augmentant
les anticorps protecteurs lors de vaccinations. D’autre part, une littérature importante démontre un effet anti-inflammatoire de souches probioti-
ques définies, dans certaines maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, en particulier les rectocolites hémorragiques. Les mécanismes
impliqués commencent à être mieux caractérisés. L’effet immunostimulant engage des constituants de paroi bactérienne reconnaissant des récep-
teurs invariants (récepteurs toll-like) sur les cellules épithéliales et/ou immunitaires et l’effet anti-inflammatoire pourrait impliquer des composés
sécrétés (butyrate, NO) ou des constituants bactériens (acides lipoteichoïques, CpG-oligodeoxynucléotides). Les mécanismes de l’effet anti-
inflammatoire sont moins bien caractérisés.
© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Abstract

Probiotics are living microorganisms that promote beneficial health effects when ingested, the effects on the immune system being predomi-
nant. It appears clearly that two paradoxical effects are reported according to the initial immunological state of the host: on the one hand,
probiotics can stimulate innate immunity (phagocytosis, cytokine release) in healthy individuals, a property likely to help in shortening the course
of infectious diseases (gastroenteritis in infants) or in the efficacy of vaccination. On the other hand, an anti-inflammatory effect is reported with
selected strains of probiotics, in inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis. The mechanisms involved in dual properties are now
better understood: the immunostimulant effect is due to bacteria cell wall compounds which interact with invariant receptors (toll-like receptors)
on epithelial and/or immune cells. The anti-inflammatory effect might involve bacterial metabolites such as butyrate or NO, or bacterial com-
pounds such as lipoteichoic acids and CpG-oligodeoxynucleotides. The mechanisms sustaining anti-inflammatory capacity are less characterized.
© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Bactéries lactiques ; Immunité ; Inflammation ; Probiotiques

Keywords: Lactic acid bacteria; Immunity; Inflammation; Probiotics

* Auteurcorrespondant.
Adresse e-mail : heyman@necker.fr (M. Heyman).

0985-0562/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.nupar.2006.04.003
86 M. Heyman, É. Heuvelin / Nutrition clinique et métabolisme 20 (2006) 85–94

1. Introduction organismes probiotiques sont en majorité des bactéries lacti-


ques Gram (+) [lactobacilles, bifidobactéries, streptocoques]
Les aliments fermentés sont depuis des siècles considérés utilisées dans la production de produits lactés fermentés, mais
comme sains et bénéfiques pour la santé. Les probiotiques, mi- peuvent aussi être des levures (Saccharomyces boulardii).
cro-organismes vivants affectant positivement la santé de Alors que chez les rongeurs, les lactobacilles font partie de la
l’hôte, ont connu durant la dernière décennie un regain d’inté- flore dominante, chez l’homme, les lactobacilles sont présents
rêt, matérialisé par une explosion des publications scientifiques dans l’écosystème microbien intestinal, mais en quantité faible
et sous-tendu par le partenariat avec l’industrie agroalimentaire. et très variable en fonction des individus (0 à 106 UFC/g). Les
Leur utilisation, initialement fondée sur des observations empi- bifidobactéries en revanche, font partie de la flore dominante
riques, est aujourd’hui plus rationnelle. Les probiotiques sont (> 108 UFC/g), bien que les espèces soient différentes en fonc-
souvent des bactéries lactiques (lactobacilles, bifidobactéries) tion de l’âge de l’individu. Les nouveau-nés sont rapidement
introduites dans l’alimentation sous forme de produits lactés colonisés par Bifidobacterium breve et Bifidobacterium infan-
fermentés ou de suppléments alimentaires, et qui, sans s’im- tis, surtout s’ils sont allaités, alors que les adultes hébergent
planter vraiment dans le tube digestif, peuvent interagir avec plutôt Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium bifidum
la flore intestinale, les cellules épithéliales intestinales et dans ou Bifidobacterium longum. Il convient de noter que les bacté-
une moindre mesure les cellules immunitaires situées dans la ries probiotiques ingérées ne s’implantent pas de façon perma-
lamina propria de l’intestin grêle et du côlon pour les bactéries nente dans le tractus digestif puisqu’elles disparaissent en quel-
qui franchissent l’épithélium. Ces interactions conduisent géné- ques jours lorsque l’apport cesse. En effet, il existe un profil de
ralement à une stimulation de l’immunité innée et acquise, no- flore spécifique à chaque individu, qui, au moins pour la flore
tamment chez l’individu sain, mais peuvent aussi induire un dominante, est extrêmement stable dans le temps. La flore ré-
effet anti-inflammatoire dans certaines maladies inflammatoires sidente est complexe et comprend plus de 400 espèces bacté-
de l’intestin telles que les rectocolites hémorragiques et les po- riennes, elle peut être transitoirement modifiée par des supplé-
chites (inflammation de la poche iléoanale après résection co- ments alimentaires favorisant la croissance de certains genres
lique). La notion de probiotiques a été popularisée par R. Fuller bactériens, par exemple les prébiotiques induisant le dévelop-
[1] qui les décrit initialement comme des suppléments micro- pement de bifidobactéries. Ces bactéries qui font partie de la
biens affectant positivement la santé de l’hôte en améliorant flore dominante chez l’homme, sont souvent considérées
l’équilibre de sa microflore. Cette définition a par la suite évo- comme bénéfiques, même si les niveaux de preuve sont assez
lué et s’étend maintenant à d’autres effets tels que l’immuno- faibles.
modulation. Parallèlement, l’intérêt s’est porté sur certains oli-
gosaccharides non digestibles définis comme prébiotiques, qui 3. Effet des probiotiques sur l’immunité
favorisent le développement d’une flore spécifique enrichie en
bifidobactéries et qui sont aussi utilisés seuls ou en combinai- Il faut distinguer deux types distincts d’effets sur l’immu-
son avec les probiotiques (symbiotiques). nité, selon que l’on s’adresse à l’individu sain ou à des patients
La recherche concernant les effets biologiques des probioti- atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MI-
ques et leurs mécanismes d’action est longtemps restée médio- CI). En effet, s’il est assez bien prouvé que chez l’individu
cre, du fait de l’absence d’études expérimentales solides ou sain, les probiotiques ont un effet immunostimulant, chez les
d’essais cliniques en double insu contre placebo, rendant individus atteints de pathologies digestives inflammatoires, cer-
compte de l’intérêt de l’utilisation de ces micro-organismes tains probiotiques atténuent l’inflammation, diminuent les
pour différents effets santé. Aujourd’hui, essais cliniques et symptômes et/ou retardent les rechutes surtout lorsqu’ils sont
études expérimentales mieux ciblés ont permis d’objectiver utilisés en complément de traitements médicamenteux.
les effets bénéfiques de certains probiotiques et de mieux com-
prendre les interactions moléculaires entre bactéries– 3.1. Effet de probiotiques chez l’homme sain :
composants bactériens–cellules épithéliales intestinales et cel- stimulation de l’immunité innée
lules du système immunitaire, à la base des effets observés.
L’immunité innée utilise des mécanismes visant à éliminer
2. Nature des micro-organismes probiotiques des micro-organismes pathogènes de façon non spécifique et
rapide, et constitue l’une des premières lignes de défense lors
Les probiotiques sont des micro-organismes pour la plupart d’une infection. Les cellules immunitaires impliquées sont les
issus de la microflore intestinale humaine, et qui doivent rem- macrophages, les polynucléaires neutrophiles, les cellules den-
plir de nombreuses conditions, expliquant que seules quelques dritiques, les lymphocytes NK ainsi que les cellules épithéliales
dizaines de souches sont actuellement utilisées. Ces souches intestinales, maintenant considérées comme de véritables cellu-
doivent être inoffensives, résister aux sels biliaires et à l’acidité les de l’immunité innée. La phagocytose de bactéries pathogè-
gastrique, adhérer aux cellules épithéliales pour persister suffi- nes par les macrophages s’effectue via la reconnaissance de
samment longtemps dans le tube digestif, produire des substan- motifs bactériens hautement conservés appelés « PAMPS »
ces antimicrobiennes, moduler les réponses immunitaires et ré- pour « Pathogen Associated Molecular Patterns ». Les récep-
sister aux traitements technologiques industriels. Les micro- teurs impliqués dans la reconnaissance de ces motifs bactériens
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Fig. 1. La stimulation d’une réponse immunitaire innée s’effectue par la reconnaissance de molécules constantes associées aux pathogènes (PAMPs en anglais, qui
sont aussi communes aux bactéries commensales ou probiotiques) par des récepteurs spécifiques exprimés à la surface des macrophages, des polynucléaires
neutrophiles voire des cellules épithéliales, appelés TLRs (toll-like receptors). Les principaux TLRs impliqués dans la reconnaissance des PAMPs sont les TLR2,
TLR4, TLR5, TLR6, TLR9, reconnaissant respectivement le peptidoglycane des bactéries Gram (+), le LPS des bactéries Gram (–), les acides lipoteichoïques (TLR2
et TLR4), les lipoprotéines (TLR2/TLR1 ; TLR2/TLR6), la flagelline (TLR5) et l’ADN (TLR 9). Le TLR9, localisé sur la membrane des endosomes, est activé par
des motifs CpG non méthylés de l’ADN bactérien. Les domaines intracellulaires des TLRs recrutent MyD88 et une série de protéines adaptatrices conduisant à
l’activation de facteurs de transcription pro-inflammatoires (NFkB). Paradoxalement, l’ADN-PK qui est un autre récepteur CpG pourrait être impliquée dans l’effet
anti-inflammatoire de certains motifs CpG, in vivo, en stimulant la production d’IFN de type I (α−β) [71].

(LPS, acides lipoteichoïques, peptidoglycanes, flagelline, CpG- de la réponse des macrophages en présence d’acides lipotei-
oligodeoxynucléotides), sont les récepteurs toll-like (TLRs), et choïques, composant des membranes de bactéries Gram (+).
leur activation induit une cascade de signaux intracellulaires Les cellules mononucléées périphériques (PBMC) humaines,
conduisant à la translocation nucléaire de facteurs de transcrip- stimulées par Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermo-
tion (dont NFκB) et à la libération de cytokines ou de chimio- philus, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Bifido-
kines pro-inflammatoires (TNFα, IL-8). Le TLR4 est un récep- bacterium sp ou Lactobacillus helveticus sécrètent de l’IL1β,
teur du lipopolysaccharide (LPS), composant majeur des parois du TNFα et de l’IFNγ [3]. La sécrétion non spécifique de
de bactéries Gram (–), TLR2 reconnaît le peptidoglycane et les cytokines (TNFα, IL-6, IL-10) semble plus importante en
acides lipoteichoïques des bactéries Gram (+), TLR3 l’ARN présence de bactéries vivantes qu’en présence de bactéries
double brin, TLR5 la flagelline et TLR9 l’ADN bactérien (mo- tuées [4]. L’intensité de la réponse cytokinique (TNFα et IL-
tifs CpG non méthylés). Il existe aussi des récepteurs cytosoli- 6) stimulée par S. thermophilus est dépendante de la souche et
ques tels que NOD1 et NOD2 qui reconnaissent des motifs de la dose, et est plus intense qu’avec L. bulgaricus, B. adoles-
précis du peptidoglycane bactérien, et qui participent à l’immu- centis ou B. bifidum [5]. L’ensemble de ces études in vitro
nité innée [2]. L’immunité innée est généralement mesurée par indiquent une stimulation de la sécrétion de cytokines pro-in-
le relargage de cytokines, la phagocytose ou l’activation NK flammatoires (IFNγ, TNFα, IL1β) par les cellules immunitai-
sous l’effet stimulant des bactéries (Fig. 1). De nombreuses res, les effets dépendant des souches. Cependant, ces études
études ont démontré une stimulation de l’immunité innée par permettent un contact direct entre bactérie et cellule immuni-
certains probiotiques. Il convient de distinguer les études in taire, une situation peu représentative de la configuration in
vitro dans lesquelles les cellules sanguines mononucléées péri- vivo, où les probiotiques ingérés ne sont pas en contact direct
phériques sont mises en contact avec différentes souches de avec le système immunitaire, mais en sont séparés par la cou-
probiotiques, et les études cliniques, de préférence en double che épithéliale intestinale. De plus, la sécrétion de cytokines est
insu contre placebo. généralement étudiée sur les cellules immunitaires circulantes
et non sur les cellules colonisant l’intestin, ce qui sous-estime
3.1.1. Études in vitro l’effet de l’environnement intestinal, en particulier son tonus
Les parois des bactéries Gram (+) stimulent les monocytes– suppresseur. Des études cliniques de validation sont bien sûr
macrophages via le TLR-2. Il existe en effet une augmentation indispensables.
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3.1.2. Études cliniques 3.2.1. Immunité des muqueuses : IgA sécrétoires


De nombreux essais cliniques non contrôlés ont été publiés, Lorsque des antigènes infectieux, bactériens ou viraux,
mais seuls les études cliniques en double insu contre placebo voire même alimentaires, pénètrent par voie orale, une réponse
devraient être considérées. Divers exemples démontrent in vivo IgA sécrétoire est induite, visant à bloquer l’entrée des agents
une activité immunostimulante. Chez des sujets sains, Lactoba- pathogènes ou des antigènes dans la muqueuse. Lorsque l’on
cillus rhamnosus GG induit un effet immunostimulant (aug- administre une flore intestinale à des souris axéniques, on ob-
mentation de récepteurs de phagocytose CR1 et CR3 et récep- serve l’apparition rapide de plasmocytes à IgA dans la lamina
teurs aux IgG et IgA) alors que chez des sujets présentant une propria intestinale [13]. Il a donc été suggéré que l’administra-
hypersensibilité aux protéines du lait, on observe au contraire tion de probiotiques par voie orale pourrait être utilisée pour
une inhibition de l’expression anormalement élevée de ces activer l’immunité sécrétoire. Chez l’Homme, la plupart des
récepteurs [6]. Cette étude contribue à souligner la notion d’ef- études sont pédiatriques : dans les diarrhées à rotavirus,
fets opposés des probiotiques, selon que l’on s’adresse à une L. rhamnosus GG induit une augmentation de la sécrétion
situation normale ou pathologique. Un essai clinique en double d’IgA antirotavirus [14] plus importante lorsque les lactobacil-
insu contre placebo comportant 25 sujets (60–83 ans) ayant les sont vivants [15]. Chez l’enfant, lors de vaccinations orales
consommé pendant six semaines du lait supplémenté ou non contre le rotavirus, une supplémentation en L. rhamnosus GG
avec Bifidobacterium lactis (1,5 × 1011 UFC/jour) montre une conduit à une réponse IgM antirotavirus plus élevée que chez
sécrétion accrue d’IFNα (sang périphérique), une augmentation les témoins non supplémentés [16]. Deux études cliniques en
de la phagocytose par les polymorphonucléaires (PMN) et une double insu contre placebo, chez l’enfant également, ont rap-
activité bactéricide accrue, 3, 6 et 12 semaines après la fin de porté des résultats contradictoires sur l’effet de probiotiques
l’intervention [7]. Chez 52 volontaires sains recevant L. rham- dans la prévention d’infections nosocomiales à rotavirus.
nosus HN001 (5 × 1010 UFC/jour), l’activité phagocytaire des Saavedra et al. ont rapporté que l’addition de B. bifidum et
PMN augmente de 15 % et l’activité tumoricide NK de plus de S. thermophilus à une formule lactée infantile protégeait les
70 %, ce potentiel bénéfice s’éteignant après arrêt du traitement enfants de la survenue d’une diarrhée à rotavirus [17] alors
[8]. Les mêmes résultats sont obtenus chez 30 volontaires sains qu’une récente étude clinique en double insu a montré l’ab-
consommant du lait écrémé ou du lait écrémé enrichi en B. lac- sence d’effet de L. rhamnosus GG sur l’infection nosocomiale
tis HN019 [9]. Dans le groupe B. lactis, une augmentation du à rotavirus dans un contexte hospitalier [18]. Ces études souli-
nombre des cellules T activées (CD4+ CD25+) et des cellules gnent qu’un effet bénéfique observé avec une souche particu-
NK ainsi qu’une augmentation de la phagocytose et de l’acti- lière ne peut en aucun cas être généralisé à d’autres souches.
Dans une étude menée chez des enfants sains, l’administration
vité NK sont observées [10]. L’effet stimulant de l’activité NK
d’une formule fermentée contenant des bifidobactéries a en-
n’est cependant pas retrouvé pour toutes les souches probioti-
traîné une augmentation significative des IgA fécales totales
ques [11]. Bien que la plupart de ces études suggèrent un ren-
et des IgA antipoliovirus pendant la prise du produit [19].
forcement de l’immunité innée par certains probiotiques, très
Chez des volontaires sains adultes, l’ingestion de lait fer-
peu d’études ont analysé l’impact d’une supplémentation pro-
menté par Lactobacillus johnsonii LA1 et de bifidobactéries
biotique sur la survenue d’épisodes infectieux. Turchet [12] et
pendant 28 jours, jointe à un stimulus infectieux (Salmonella ty-
al. ont cependant étudié 360 personnes âgées, divisées en deux
phi atténuée) a conduit à une augmentation de la concentration
groupes supplémentés ou non pendant trois semaines par un
des IgA sériques spécifiques de Salmonella, celle-ci étant qua-
lait fermenté (S. thermophilus, L. bulgaricus et L. casei DN-
tre fois plus élevée que celle observée chez des sujets ne rece-
114001). Dans le groupe supplémenté, le même taux d’infec-
vant pas de lait fermenté [20]. Cependant, un traitement de
tions hivernales était observé par rapport au groupe témoin,
28 jours par L. johnsonii LA1 n’induisait qu’une faible aug-
mais la durée des épisodes infectieux était plus courte (7 vs
mentation des IgA totales sériques et aucune modification des
8,7 jours) chez les individus supplémentés. Cette notion d’effet
autres Ig [21].
positif sur la durée de l’infection plus que sur la résistance à sa Dans l’ensemble, les résultats indiquent un renforcement de
survenue, semble être actuellement confirmée. l’immunité sécrétoire IgA au niveau de la muqueuse intestinale,
vis-à-vis de pathogènes viraux ou bactériens, par certains pro-
3.2. Effet de probiotiques chez l’homme sain : biotiques (L. rhamnosus GG, L. johnsonii et/ou certains bifides),
stimulation de l’immunité acquise (ou adaptative) mais le nombre d’études reste restreint, surtout chez l’adulte. De
plus, la corrélation existant entre les taux plus élevés d’IgA
L’immunité acquise est spécifique d’un antigène et plus sécrétoires et la prévention des infections reste à définir.
lente à mettre en œuvre que l’immunité innée. Suite à un
contact avec un antigène exogène ou un micro-organisme, le 3.2.2. Vaccination
système immunitaire répond par l’activation de cellules T Il faut distinguer deux stratégies possibles destinées à aug-
CD4+ ou CD8+ spécifiques d’un antigène et par la production menter l’efficacité d’un vaccin par les probiotiques : d’une part
d’anticorps spécifiques protecteurs (IgG, IgA). Cette immunité l’utilisation de probiotiques comme adjuvants lors de vaccina-
acquise peut être locale pour la protection des muqueuses tions par voie orale ou systémique, et d’autre part l’utilisation
(IgA), ou périphérique pour une réponse globale de l’orga- de probiotiques recombinants exprimant un antigène vaccinal,
nisme. cela à l’état expérimental chez l’animal.
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3.2.2.1. Administration de prébiotiques ou probiotiques lors sion différentielle. Ces vecteurs d’expression ont été utilisés
de vaccination : effet adjuvant ?. Probiotiques. Chez la souris, efficacement pour construire des lactobacilles exprimant des
l’administration par voie orale de Lactobacillus reuteri, Lacto- antigènes tels que le fragment C de la toxine tétanique, des
bacillus brevis ou L. fermentum mais pas de cinq autres sou- protéines de rotavirus, ou des sous-unités de l’uréase A et B
ches de lactobacilles (casei, murines, gasseri, plantarum d’Helicobacter pylori [31]. Seuls des essais utilisant L. casei
14917, plantarum NCIB) pendant quatre jours au moment de ou L. plantarum recombinants, chez la souris, se sont avérés
l’immunisation et du rappel trois semaines plus tard, par un prometteurs : dans la vaccination antitétanique, une augmenta-
antigène haptenisé (gamma globulin de poulet-TNP), a permis tion des IgG circulantes et des IgA dans le liquide bronchoal-
une réponse IgG deux à trois fois plus importante, suggérant un véolaire ou les ganglions draînants a été observée [32,33]. Au-
effet adjuvant [22]. Le même type de résultats a été obtenu cun essai clinique chez l’homme n’a été effectué à ce jour.
chez des souris recevant L. rhamnosus, L. acidophilus ou En résumé, l’ensemble des études cliniques chez le volon-
B. lactis lors d’une vaccination antitétanique [23]. Chez le taire sain convergent vers une stimulation de l’immunité innée
jeune chien, l’administration du probiotique Enterococcus fæ- (activation de la phagocytose et de lymphocytes NK) et de
cium (5 × 108 UFC/jour) dans la nourriture pendant dix semai- l’immunité acquise (réponse IgA muqueuse ou vaccination)
nes (de l’âge de deux à quatre mois et demi) a permis d’obtenir par l’administration orale de certaines souches de probiotiques.
une réponse plus forte (IgG, IgA fécales et systémiques) vis-à- Les conséquences réelles sur l’efficacité de la réponse immu-
vis du vaccin CDV (canine distemper virus) chez les animaux nitaire en cas d’infections bactériennes ou sur l’efficacité vac-
supplémentés [24]. cinale ne sont que très peu connues. Si quelques études ont
La seule étude clinique chez l’homme concerne des nourris- montré une diminution de la durée des épisodes infectieux (ro-
sons vaccinés par voie orale contre le rotavirus [16]. L’admi- tavirus), un effet positif sur leur fréquence n’a pas fermement
nistration concomitante de L. rhamnosus GG (5 × 1010 UFC) été démontré. Dans la vaccination, les conséquences sur la ré-
le jour de la vaccination et pendant les cinq jours suivants a sistance aux infections, de taux d’anticorps plus élevés en pré-
conduit à une meilleure efficacité du vaccin, si l’on considère sence de certains probiotiques, ne sont pas facilement mesura-
que 93 % des enfants traités par L. GG contre 74 % des té- bles.
moins ont présenté une réponse systémique IgA spécifique
des antigènes viraux.
3.3. Effet des probiotiques dans les phénomènes allergiques
Prébiotiques. En 2002, une étude randomisée chez le sujet
âgé (> 85 ans) recevant un mélange prébiotique (raftilose 70 %
+ raftiline 30 %) à raison de 6 g/jour, ou un placebo (6 g de L’idée de l’utilisation de probiotiques dans le traitement de
maltodextrines), a montré qu’une vaccination contre le virus de désordres allergiques est fondée sur le fait que cette pathologie
la grippe n’était pas plus efficace chez les sujets supplémentés est associée à une dérégulation des réponses lymphocytaires
en prébiotiques que chez les témoins (IgG, IgA spécifiques des Th1/Th2 et T régulatrices vis-à-vis d’antigènes exogènes. Se-
antigènes viraux influenza B étaient augmentés de façon simi- lon la théorie de l’hygiène, un style de vie moderne et aseptisé
laire) [25]. Une autre étude en double insu chez l’enfant, a pourrait être à l’origine de la recrudescence des maladies aller-
montré une augmentation de la réponse IgG lors de la vaccina- giques. Dans les pays développés en effet, le système immuni-
tion contre la rougeole, chez les enfants recevant une formule taire est moins sollicité par les germes environnementaux voire
aux céréales enrichie en fructo-oligosaccharides par rapport à pathogènes stimulant la réponse Th1 (cytokines pro-inflamma-
ceux recevant la formule non enrichie [26]. Il est cependant toires, IFNγ, IL-12). En théorie, une réponse Th1 peut protéger
difficile de dire si un taux d’anticorps plus élevé est nécessaire contre le développement de maladies allergiques, car les répon-
à la protection vaccinale. Il pourrait l’être chez les individus ses Th1 et Th2 sont considérées comme mutuellement inhibi-
immunodéprimés. trices. En absence de stimuli infectieux et de stimulation Th1,
le système de défense antiparasitaire impliquant les cytokines
3.2.2.2. Administration de probiotiques comme véhicules d’an- Th2 (IL4, IL13) et la sécrétion d’IgE, pourrait être redirigé
tigènes vaccinaux. Les bactéries probiotiques représentent un contre les antigènes alimentaires. Cette théorie ne tient pas
modèle intéressant pour véhiculer une information antigénique compte du fait que d’autres mécanismes, impliquant les cellu-
lors de vaccinations muqueuses et elles peuvent parfois stimu- les T CD4+ régulatrices, sont également impliqués dans la ré-
ler la réponse aux antigènes délivrés par voie systémique [27– ponse immunitaire vis-à-vis d’antigènes exogènes, notamment
29]. La vaccination, au contraire de la tolérance orale, est for- au niveau intestinal. En effet, des lymphocytes T CD4+ régu-
tement dépendante de la nature particulaire ou soluble de l’an- lateurs (TH3, TR1, TR CD4+ CD25+) peuvent inhiber et contrô-
tigène délivré par voie orale [30]. Une immunogénicité plus ler les réponses immunitaires spécifiques, soit par un contact
importante des antigènes délivrés par voie orale est obtenue cellulaire direct, soit par la libération de cytokines suppressives
lorsque l’antigène est présenté au système immunitaire en as- (IL10, TGFβ).
sociation avec des bactéries ou des virus. La production d’an- On dispose de très peu d’études chez l’adulte allergique et
tigènes par des bactéries peut se faire de trois façons différen- elles sont assez contradictoires. Dans une étude clinique en
tes : production intracellulaire, extracellulaire, ou insertion à la double insu contre placebo, l’ingestion pendant cinq mois de
surface bactérienne. Des vecteurs d’expression utilisés pour les L. rhamnosus ATCC 53103 n’a pas eu d’effet chez 18 patients
lactobacilles ont été mis au point pour permettre cette expres- atteints d’allergie au pollen de bouleau et à la pomme [34].
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D’autres études ont montré que chez des enfants allergiques à la fois de la souche probiotique, de l’affection digestive et de
aux protéines du lait de vache, L. rhamnosus GG ou B. lactis l’individu affecté.
Bb-12, administrés en complément du traitement classique à Un effet bénéfique de certaines bactéries lactiques adminis-
base d’hydrolysat total de protéines de lait, pouvait contribuer trées en complément du traitement classique de maladies in-
à diminuer le score des dermatites atopiques [35,36]. Une étude flammatoires de l’intestin a été démontré de façon très convain-
randomisée en double insu contre placebo a aussi démontré cante dans les pochites (inflammation de la poche iléale après
que l’administration de L. rhamnosus GG aux femmes encein- résection colique) [46–48]. Les mécanismes impliqués ne sont
tes atopiques pendant la grossesse, puis aux nouveau-nés et que peu connus et certainement complexes.
aux mères pendant six mois, a conduit à une diminution du En condition normale, il existe une tolérance du système
développement de la dermatite atopique, puisque celle-ci s’est immunitaire vis-à-vis de la flore intestinale commensale, pré-
développée chez 23 % des couples mère–enfant traités et chez venant une réponse agressive vis-à-vis de cette microflore.
46 % des non-traités [37]. Cet effet bénéfique a persisté chez Dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MI-
ces mêmes enfants à l’âge de quatre ans [38]. Chez l’enfant CI), une rupture de la tolérance à la microflore intestinale pour-
présentant une rhinite allergique, l’ingestion de lait fermenté rait être impliquée [49]. L’intérêt de l’utilisation de probioti-
par L. paracasei 33 a induit une amélioration des symptômes ques dans le but de favoriser un retour à l’équilibre dans les
et de la qualité de vie. Cependant, les résultats étaient fondés cas de colites inflammatoires a récemment été examiné chez la
uniquement sur les réponses à un questionnaire, rendant l’étude souris [50,51]. La capacité anti-inflammatoire et protectrice de
très fragile [39]. Enfin, dans une étude contrôlée en double probiotiques (lactobacilles, bifidobactéries, mélanges bacté-
insu, l’ingestion journalière de 200 g de yaourt vivant (mais riens : VSL#3) a d’abord été démontrée dans des modèles d’in-
pas thermisé) pendant un an, a conduit à une diminution du flammation intestinale chez l’animal [50,52,53]. Certains pro-
taux d’IgE totales chez les jeunes adultes (n = 20) et à un degré biotiques ont été proposés comme support thérapeutique dans
moindre chez les personnes âgées (n = 20), mais les taux d’IgE la rectocolite hémorragique (RCH) [46]. En effet, lorsque l’on
spécifiques d’allergènes mesurés n’ont pas été modifiés [40]. compare l’effet de Escherichia coli Nissle 1917 à un traitement
Dans cette étude, seule une évaluation subjective des symptô- anti-inflammatoire standard de la RCH (mésalazine) pour le
mes allergiques a été effectuée ne permettant pas de conclure maintien en rémission, le pourcentage de rechutes après 12 se-
fermement sur un bénéfice clinique. maines n’est pas différent dans les deux groupes (12 vs 16 %)
Certaines études chez la souris ont montré que L. casei ou [54] suggérant un effet intéressant de ce probiotique. Une autre
L. plantarum peuvent inhiber la production d’IgE spécifiques étude comparant E. coli Nissle 1917 et mésalazine, cette fois
d’antigènes [41–43]. Cependant, dans un modèle d’allergie aux dans le traitement de patients présentant une colite active, a
protéines du lait chez le cobaye, l’administration orale de lait montré un pourcentage de rechutes similaire dans les deux
ou de lait fermenté par S. thermophilus et B. breve conduisait à groupes, indiquant une efficacité identique des traitements
la même sensibilisation allergique dans les deux groupes, sug- conventionnel et probiotique [55]. Dans une étude préliminaire,
gérant que le lait fermenté a les mêmes capacités allergisantes 20 malades atteints de RCH et recevant un traitement standard
que le lait [44]. Enfin, l’administration par voie nasale chez la (mésalazine, 3 g/jour) ont été supplémentés pendant 12 semai-
souris de L. plantarum recombinant exprimant un peptide nes, soit par un lait fermenté par B. bifidum, B. breve et L. aci-
d’acarien (der p 1) inhibait la production d’IFNγ et d’IL5 (ac- dophilus (100 ml/jour), soit par un placebo. Le groupe recevant
tivateur d’éosinophiles) chez les animaux sensibilisés à der p 1, le lait fermenté a présenté un index d’activité clinique et un
suggérant un effet antiallergique de la bactérie recombinante score histologique significativement diminué par rapport au
exprimant l’allergène [45]. groupe placebo. Les concentrations fécales d’acides gras à
L’ensemble de ces résultats pourrait suggérer que la réponse chaîne courte, incluant le butyrate, étaient plus élevées dans
Th1 induite par les bactéries lactiques induit une suppression ce groupe [56]. Une autre étude utilisant B. longum associé à
un prébiotique (inuline–oligofructose) [2 × 1011 UFC et 6 g de
Th2, confortant la théorie de l’hygiène. Cependant, cette inter-
prébiotique deux fois par jour) administré en plus du traitement
prétation est certainement incomplète car elle n’est pas récon-
anti-inflammatoire classique, a conduit à une amélioration cli-
ciliable avec le fait que certaines bactéries lactiques sont capa-
nique plus importante après un mois du traitement en présence
bles d’atténuer des colites inflammatoires (de type Th1) chez la
du symbiotique, ainsi qu’une diminution d’index de l’inflam-
souris et d’agir positivement dans certaines maladies inflamma-
mation colique telle que les défensines, le TNFα et l’IL1β [57].
toires de l’intestin.
Enfin, dans un essai clinique non contrôlé, sur 32 patients at-
teints de RCH modérée et recevant VSL#3 pendant six semai-
4. Effet des probiotiques dans les maladies inflammatoires nes, 53 % sont entrés en rémission et 24 % ont vu leur score
chroniques de l’intestin inflammatoire s’améliorer [58].

4.1. Rectocolites hémorragiques 4.2. Maladie de Crohn

Chez l’homme, les maladies inflammatoires de l’intestin Si les effets positifs de différentes souches de bifides et de
sont hétérogènes et les éventuels effets bénéfiques dépendent lactobacilles sont bien démontrés dans la RCH, il n’en va pas
M. Heyman, É. Heuvelin / Nutrition clinique et métabolisme 20 (2006) 85–94 91

de même pour le traitement de la maladie de Crohn. Pourtant, commensale (Salmonella non pathogène) est capable d’intera-
une étude chez l’enfant présentant une maladie de Crohn et gir avec les cellules épithéliales intestinales et d’inhiber l’ubi-
traité pendant dix jours par 2 × 1010 UFC/jour de L. rhamnosus quitination et la dégradation de IκB, et en conséquence de di-
GG a montré une augmentation des cellules sécrétant des IgA minuer la translocation nucléaire du facteur de transcription
dirigées contre des antigènes alimentaires (β-lactoglobuline et NFκB et le relargage de cytokines pro-inflammatoires [62]. Ce-
caséine) suggérant un effet protecteur [5]. Également, la culture pendant, les mécanismes impliqués dans l’effet anti-inflamma-
organotypique de biopsies coliques de malades a montré une toire des probiotiques dans les MICI sont peu connus. In vitro,
diminution de la sécrétion de TNFα en présence de L. casei ou les produits de sécrétion de L. rhamnosus GG ont un effet in-
de L. bulgaricus, suggérant également un effet protecteur [59]. hibiteur sur la production de TNFα induite par le LPS, au ni-
Cependant, au moins deux essais cliniques contrôlés utilisant veau de macrophages [63]. Cet effet inhibiteur sur la sécrétion
L. rhamnosus GG n’ont pas conforté ces résultats. Une étude de TNFα est aussi induit in vitro en présence de surnageants de
clinique contrôlée a montré que L. rhamnosus GG n’était pas culture de B. breve et S. thermophilus, l’activité inhibitrice
efficace dans la prévention des rechutes après résection intesti- étant capable de franchir la barrière épithéliale [64]. De façon
nale dans la maladie de Crohn [60]. De même, chez l’enfant, similaire, la sécrétion de TNFα par la muqueuse colique de
une supplémentation du traitement classique avec L. rhamnosus patients atteints de maladie de Crohn placée en culture organo-
GG pendant deux ans n’a pas permis de conclure à un bénéfice typique, est significativement plus faible en présence de L. casei
du probiotique puisque la durée de la rémission était respecti- ou L. bulgaricus [59], même si les essais cliniques sur le trai-
vement de 9,8 et 11 mois pour le probiotique et le placebo tement de la maladie de Crohn par des probiotiques sont déce-
respectivement, le pourcentage de rechutes tendant même à vants. D’autres études indiquent que le NO sécrété par L. farci-
être plus élevé chez les enfants traités par le lactobacille (31 minis pourrait être impliqué comme le suggère son effet anti-
vs 17 %, p = 0,18) [61]. inflammatoire dans la colite à TNBS chez le rat [65]. Le buty-
rate, un produit de fermentation des glucides non digestibles
4.3. Mécanismes impliqués dans l’effet anti-inflammatoire par les bactéries du côlon, est également connu pour réguler
de nombreuses fonctions épithéliales et a été utilisé dans le
traitement de la RCH et d’autres maladies inflammatoires de
Les mécanismes par lesquels les probiotiques améliorent l’intestin. Son efficacité thérapeutique pourrait être liée au fait
certaines MICI sont certainement multiples (Fig. 2). De nom- qu’il représente la source principale d’énergie pour les colono-
breux travaux proposent des mécanismes d’actions expliquant cytes, qu’il induit la prolifération et la différenciation cellulaire,
le rôle protecteur des probiotiques dans certains types d’inflam- et qu’il renforce la barrière intestinale [66]. Une autre piste à
mation. De récentes études in vitro ont montré qu’une bactérie explorer pourrait être l’atténuation de l’inflammation via le
« peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ) »,
une molécule inhibant l’activation de NFκB, qui semble défi-
ciente dans les RCH [67]. Il est intéressant de noter qu’une
bactérie commensale, bactéroïdes thetaiotaomicron, induit un
effet anti-inflammatoire via PPAR-γ [68]. L’effet de bactéries
probiotiques sur ce facteur anti-inflammatoire n’est pas connu.
L’ADN bactérien et ses motifs CpG pourraient aussi avoir
un rôle à jouer dans la suppression des réponses inflammatoi-
res. Dans une étude de cellules mononucléées issues de volon-
taires sains, incubées avec l’ADN bactérien de huit souches
probiotiques ou avec la flore résidente avant et après adminis-
tration de ces probiotiques, l’ADN des probiotiques a induit
une sécrétion d’IL10 par ces cellules. L’ADN extrait de la flore
après traitement probiotique a diminué la sécrétion d’IL1-β et
Fig. 2. Composés et métabolites bactériens potentiellement impliqués dans
augmenté celle d’IL10, suggérant un effet tolérogène et anti-
l’effet anti-inflammatoire de probiotiques.
La composition des acides lipoteichoïques, en particulier leur faible teneur en inflammatoire de ces probiotiques [69]. Dans un modèle de
D-alanine, pourrait être responsable de la capacité anti-inflammatoire, via la colite expérimentale chez la souris (dextran sulfate, DSS), l’ef-
sécrétion d’IL-10, de certaines souches de lactobacilles [76]. Certains motifs fet anti-inflammatoire de VSL#3 était lié à l’ADN bactérien et
CpG de l’ADN issus de probiotiques, pourraient aussi jouer un rôle dans la à l’interaction ADN–TLR-9 [70] qui, en induisant la sécrétion
suppression des réponses inflammatoires. D’autres composés présents dans les
surnageants bactériens et possédant une activité anti-inflammatoire sont encore
d’IFN de type I pourrait présenter un effet anti-inflammatoire
de nature inconnue. Certains métabolites bactériens tels que le NO (65) et le [71]. Les interactions CpG/TLR-9 pourraient aussi induire
butyrate sont capables d’exercer un effet modérateur sur la sécrétion de l’émergence de cellules T CD4+ régulatrices impliquées dans
cytokines pro-inflammatoires dans des modèles expérimentaux de colites. Les la prévention de l’inflammation intestinale chez la souris [72].
principaux mécanismes impliqués dans l’effet anti-inflammatoire des probio-
tiques pourraient impliquer l’inhibition de la translocation nucléaire de facteurs
Une récente étude a pu montrer que la teneur en D-alanine
de transcription de cytokines pro-inflammatoires tels que NFkB et l’induction des acides lipoteichoïques issus des parois de lactobacilles
de la sécrétion d’IL-10. conditionnait leur capacité immunostimulante ou anti-inflam-
92 M. Heyman, É. Heuvelin / Nutrition clinique et métabolisme 20 (2006) 85–94

matoire. En effet, une faible teneur en D-alanine était associée tration que la voie orale sont-elles envisageables, comme le
à une absence de stimulation du TLR2 et à une augmentation suggèrent certaines études chez l’animal ? Beaucoup de ques-
de la sécrétion d’IL-10, cytokine anti-inflammatoire [73]. En- tions restent encore sans réponses, mais la compréhension des
fin, un récent travail [74] a montré que l’interaction de la flore paramètres régulant l’homéostasie intestinale progresse, ce qui
commensale avec les TLRs, au niveau de l’intestin normal, est un atout pour l’analyse des effets probiotiques et l’optimi-
conduisait à la transcription de facteurs cytoprotecteurs tels sation des conditions d’utilisation.
que l’IL-6, une cytokine impliquée dans la production de pep-
tide en trèfle protecteur, ou tels que des protéines de choc ther- Références
mique (HSP25, HSP72), connues pour stabiliser différents ty-
pes cellulaires, en particulier les cellules épithéliales [1] Fuller R. Probiotics in man and animals. J Appl Bacteriol 1989;66:365–
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En résumé, il est indéniable que les probiotiques ont un effet
necrosis factor alpha, interleukin-6, and interleukin-10 is induced by lac-
sur le système immunitaire et que leurs propriétés sont inhéren- tic acid bacteria. Infect Immun 1996;64:5403–5.
tes d’une part à leur composition, et d’autre part à leur méta- [5] Malin M, Suomalainen H, Saxelin M, Isolauri E. Promotion of IgA
bolisme. En effet, divers composants bactériens exposés au mi- immune response in patients with Crohn’s disease by oral bacteriothe-
lieu extérieur (membranes et parfois flagelles) ainsi que rapy with Lactobacillus GG. Ann Nutr Metab 1996;40:137–45.
[6] Pelto L, Isolauri E, Lilius EM, Nuutila J, Salminen S. Probiotic bacteria
d’autres constituants tels que des séquences d’ADN ou des
down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk-hyper-
composés issus de la paroi bactérienne sont reconnus spécifi- sensitive subjects but have an immunostimulatory effect in healthy sub-
quement par des récepteurs du système immunitaire inné (toll- jects. Clin Exp Allergy 1998;28:1474–9.
like receptors). Par ailleurs, certains effets peuvent être liés au [7] Arunachalam K, Gill HS, Chandra RK. Enhancement of natural immune
métabolisme bactérien (lactate, butyrate, NO). Les effets des function by dietary consumption of Bifidobacterium lactis (HN019). Eur
J Clin Nutr 2000;54:263–7.
micro-organismes probiotiques peuvent sembler paradoxaux [8] Sheih YH, Chiang BL, Wang LH, Liao CK, Gill HS. Systemic immu-
puisqu’ils sont à la fois adjuvants de l’immunité et qu’ils peu- nity-enhancing effects in healthy subjects following dietary consumption
vent réduire certaines réponses inflammatoires. Cela pourrait of the lactic acid bacterium Lactobacillus rhamnosus HN001. J Am Coll
s’expliquer par le fait que les interactions entre le micro- Nutr 2001;20:149–56.
organisme probiotique et l’hôte dépendent à la fois des carac- [9] Chiang BL, Sheih YH, Wang LH, Liao CK, Gill HS. Enhancing immu-
nity by dietary consumption of a probiotic lactic acid bacterium (Bifido-
téristiques inhérentes au probiotique mais aussi de l’état immu- bacterium lactis HN019): optimization and definition of cellular immune
nologique initial de l’hôte. Il est crucial de distinguer le rôle responses. Eur J Clin Nutr 2000;54:849–55.
des probiotiques chez l’individu sain et chez l’individu malade. [10] Gill HS, Rutherfurd KJ, Cross ML, Gopal PK. Enhancement of immu-
Certains probiotiques, en association avec des prébiotiques, nity in the elderly by dietary supplementation with the probiotic Bifido-
peuvent influer au moins transitoirement sur la flore intestinale, bacterium lactis HN019. Am J Clin Nutr 2001;74:833–9.
[11] Spanhaak S, Havenaar R, Schaafsma G. The effect of consumption of
l’effet le plus étudié étant l’effet bifidogène. Chez l’homme milk fermented by Lactobacillus casei strain Shirota on the intestinal
sain, la plupart des micro-organismes probiotiques ont un effet microflora and immune parameters in humans. Eur J Clin Nutr 1998;52:
immunostimulant (augmentation des concentrations d’anticorps 899–907.
IgA lors d’infections intestinales, d’IgG lors de vaccinations), [12] Turchet P, Laurenzano M, Auboiron S, Antoine JM. Effect of fermented
mais les conséquences cliniques en termes de protection sont milk containing the probiotic Lactobacillus casei DN-114001 on winter
infections in free-living elderly subjects: a randomised, controlled pilot
peu claires. La corrélation entre les taux d’anticorps et la sur- study. J Nutr Health Aging 2003;7:75–7.
venue d’épisodes infectieux n’est pas fermement démontrée. [13] Moreau MC, Raibaud P, Muller MC. [Relationship between the develop-
En fait, cet effet immunostimulant semble plutôt raccourcir la ment of the intestinal IgA immune system and the establishment of
durée des épisodes infectieux, par exemple dans les diarrhées à microbial flora in the digestive tract of young holoxenic mice]. Ann
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rotavirus chez l’enfant.
[14] Kaila M, Isolauri E, Soppi E, Virtanen E, Laine S, Arvilommi H. Enhan-
Chez l’individu atteint de maladie inflammatoire chronique cement of the circulating antibody secreting cell response in human diar-
de l’intestin telles que les rectocolites hémorragiques ou les rhea by a human Lactobacillus strain. Pediatr Res 1992;32:141–4.
pochites, l’utilisation de certaines souches probiotiques, seules [15] Kaila M, Isolauri E, Saxelin M, Arvilommi H, Vesikari T. Viable vs
pour le maintien en rémission, ou en association avec un trai- inactivated lactobacillus strain GG in acute rotavirus diarrhoea. Arch
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tement médicamenteux classique pour le traitement d’épisodes [16] Isolauri E, Joensuu J, Suomalainen H, Luomala M, Vesikari T. Improved
actifs, semble donner des résultats très encourageants. Il reste immunogenicity of oral D x RRV reassortant rotavirus vaccine by Lacto-
beaucoup d’interrogations, notamment en matière de mécanis- bacillus casei GG. Vaccine 1995;13:310–2.
mes et de « principe actif » impliqués. Il reste aussi à préciser [17] Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA, Yolken RH. Feeding of
l’importance relative de l’utilisation des micro-organismes vi- Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in
hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet
vants par rapport aux micro-organismes inactivés et aux fac- 1994;344:1046–9.
teurs solubles, enfin, les probiotiques agissent-ils différemment [18] Mastretta E, Longo P, Laccisaglia A, Balbo L, Russo R, Mazzaccara A,
de la flore résidente commensale, et d’autres voies d’adminis- et al. Effect of Lactobacillus GG and breast-feeding in the prevention of
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