Département de pharmacie- Batna

Cours de Toxicologie Toxicologie Médicamenteuse

Les Antiépileptiques
INTRODUCTION
GENERALITES
I. Définition de l’épilepsie
II. Étiologies
III. Physiopathologie
IV. Classification
LES MEDICAMENTS ANTIEPILEPTIQUES (MAE)
A. Définition
B. Mécanismes d’action
C. Classification
D. Pharmaco/Toxico-cinétique
E. Etude des principaux MAE
F. Suivi thérapeutique
G. Détection et dosage
CONCLUSION

Fait par : Dr S.BOUKHERBACHE

A/U : 2020 - 2021

INTRODUCTION
• Approximativement 1% de la population mondiale souffre de l'épilepsie
• Des millions de personnes ont l'épilepsie non contrôlée.
• Thérapie standard est utilisée pour le contrôle de l’épilepsie dans 80% des patients
• Traitement par les antiépileptiques est un traitement symptomatique, préventif

GENERALITES

I- Définition de l’épilepsie :
• Le terme «épilepsie» dérive du grec «epilepsia» qui veut dire : saisir, prendre par surprise.
• L'épilepsie est une affection chronique, elle peut se définir comme un trouble paroxystique
récidivant de la fonction cérébrale et est caractérisée par des crises brutales et brèves
d'altération de la conscience, d'activité motrice, de phénomènes sensoriels ou de comportement
inadaptés, symptômes isolés ou associés, selon les différents types d'épilepsie.
• La genèse de l'épilepsie est une augmentation de l'excitabilité d'un foyer du cerveau, due à une
dépolarisation excessive qui peut ensuite se propager ou non à l'ensemble du cerveau. En effet
il existe normalement un équilibre entre les milliards de neurones excitateurs et inhibiteurs qui
peuplent le cerveau. Or, la rupture de cet équilibre a pour effet de déclencher la décharge
simultanée de toute une population de neurones.
• Le diagnostic d’épilepsie est fait à partir des antécédents du patient, de la nature des crises et de
l’aspect du EEG.

II- Etiologies des crises d’épilepsie :

Les causes de l'épilepsie sont des plus diverses, p. ex.:
 Atteinte cérébrale consécutive à un traumatisme obstétrical ou à une attaque,
 Lésions cérébrales,
 Tumeur,
 Maladie vasculaire,
 Anomalies métaboliques ou intoxications…
 L'épilepsie n'est héréditaire que dans un faible pourcentage de cas. A peu près 10% des
enfants prédisposés sur le plan héréditaire deviennent épileptiques. Mais dans la moitié des
cas, les causes de la maladie restent inconnues.

III- Physiopathologie des épilepsies :

Le mécanisme physiopathologique admis des crises épileptiques est l’activité excessive, spontanée
et hyper synchrone d’une population de neurones (notion de foyers épileptogenes).
On connaît actuellement plusieurs neuromédiateurs cérébraux qui peuvent être impliqués
directement dans l physiopathologie de l’épilepsie, le GABA et le glutamate, représentent
respectivement les principaux neurotransmetteurs inhibiteurs et excitateurs de la transmission
synaptique dans le cerveau des mammifères.

Théorie Mécanisme
*Hypothèse GABA ergique Un défaut d’inhibition GABAergique pourrait être
 -Inhibitrice : l’acide gamma amino-butyriqueimpliqué dans la genèse de certaines crises épileptiques

1
 (GABA) est considéré comme le principale en particulier les crises focales.
inhibiteur cérébrale,
*Acides aminés excitateurs  L’acide glutamique ou glutamate, est un AA
dicarboxilique, il se lie au récepteur de glutamate et au
récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate).
*Des mécanismes cellulaires (Métabolisme, Plasticité neuronale) sont probablement
également impliqués.

IV- Classification des épilepsies :

Epilepsies L’absence La plus commune des crises non convulsives, se manifestent

Généralisées  « Petit Mal » par une rupture de contact brève. Caractérisée par une brève
Crises généralisées fixité du regard, papillotement des yeux, absence de
d’emblée mouvements. Apparaît le plus souvent dans l’enfance.

Les crises Des secousses rapides symétriques et arythmiques des

myocloniques extrémités du corps.

Les crises Perte du tonus musculaire et peuvent aboutir à une chute.

atoniques

Les crises Surviennent à tous les âges, débutent par un accroissement

généralisées du tonus musculaire (rigidité), suivie par des mouvements
convulsives cloniques persistants quelques minutes, elles peuvent
tonico-cloniques s’accompagner de cris, de cyanose et d’incontinence urinaire
« Grand mal » et/ou fécale, une phase de tension et de fatigue.

Epilepsies Les crises partielles Conscience intacte avec des signes moteurs, symptômes
Partielles  simples  psychiques.
Début focal⇨
Les crises partielles Conscience altérée durant 30 minutes, avec soit :
peuvent se
complexes *début partiel simple suivi par une altération de la
généraliser
conscience.
secondairement.
*conscience altéré dés le début.
Les crises
partielles peuvent
être simples et/ou
complexes 

LES MEDICAMENTS ANTIEPILEPTIQUES « MAE » 

A- DEFINITION : Médicaments dont l'objectif est de diminuer la fréquence des crises

d'épilepsie. Il s'agit essentiellement des barbituriques, des benzodiazépines, de la carbamazépine,
de la phénytoine sodique, du valproate et plus récemment de la gabapentine, de la lamotrigine, du
vigabatrin, de l'oxcarbazépine, du topiramate et du tiagabine.
- Certains sont des médicaments de première intention : ils peuvent être prescrits d'emblée et
comme seul traitement (en monothérapie) chez un patient nouvellement diagnostiqué.

2
- D'autres sont des médicaments de deuxième intention : ils ne sont prescrits qu'après échec d'un
premier traitement et sont utilisés soit en substitution de ce premier traitement (monothérapie), soit
en association avec ce premier traitement (bithérapie).

B- MECANISMES D’ACTION DES MAE :

Les MAE agissent sur plusieurs cibles. La plupart possèdent plusieurs modes d’action. Cependant,
pour un médicament donné, un mécanisme d’action est souvent prépondérant.
1- Action sur les canaux Na+ voltage dépendant :
Les canaux sodiques voltages dépendants sont essentiels à la conduction de l’influx
nerveux.l’hyperactivité de ces canaux est à l’origine de décharges nerveuses à haute fréquence lors
de certaines crises d’épilepsie. Le blocage (par un médicament) du canal sodique limite les
décharges nerveuses à haute fréquence.
Exp : Carbmazépine, phenytoine, valprote, ethosuximide.
2-Action sur les canaux calciques :
L’ion calcium joue un rôle dans le contrôle de l’excitabilité neuronale. Un type particulier de canal
calcique, particulièrement abondant dans la région du cerveau appelé thalamus est impliquée dans
la survenue de crises d’épilepsie de type absence. L’inhibition de son fonctionnement représente
sans doute le mécanisme principal des MAE qui contrôlent les absences.
Exp : phénobarbital, phénytoine, ethosuximide.
3-Action sur la transmission glutamergique :
La réduction de la transmission excitatrice grâce à certains MAE permet également de protéger les
neurones contre les effets délétères à long terme d’une stimulation excessive.
Les MAE peuvent agir comme antagoniste du récepteur à glutamate (2 s/types NMDA et non
NMDA).
Exp : felbmate : bloque les récepteurs NMDA.
Topiramate : agit sur les récepteurs AMP akvavit=non NMDA.
-la lamotrigine, la phénytoine et le phenobarbital inhibent la libération de glutamate par action sur
les récepteurs Na+ voltage-dépendants.
4-Action sur la transmission GABA ergique :
Le renforcement de l’action du GABA est donc aussi un mécanisme d’action des MAE, on
distingue :
a- Action agoniste sur les récepteurs GABA.A :
Progabide est un analogue du GABA,agit bien sur les récepteurs GABA.A avec augmentation de
l’entrée des Cl-,mais également sur les récepteurs GABA.B.

b- Action sur les sous unités du récepteur GABA.A :

-les BZD (clonazepam,diazepm,clobazam),se fixent à un site récepteur spécifique au niveau du
complexe récepteur GABA.A/canal ionique Cl-,facilitant ainsi les effets électrophysiologiques du
GABA.
-les BRB : phénobarbital agit de façon comparable aux BZD, seulement le site récepteur n’est pas
le même.
c- Action sur le métabolisme du GABA :
c-1- Inhibition des enzymes de dégradation du GABA :
Donc augmentation de la concentration du GABA cérébrale.

3
Exp :
-vigabatrin=sabril*:inhibiteur irréversible sélectif du GABA-transaminase.
-l’acide valproique : inhibe le GABA –transaminase et la semialdehyde succinique
deshydrogénase.
c-2 - Stimulation des enzymes de synthèse :
-gabapentine : augmente la disponibilité de l’acide glutamique en tant que précurseur pour la
synthese du GABA, stimule l’activité glutamate décarboxylase « GAD ».
-valproate de Na+ : peut activer la GAD.

d- Inhibition de la recapture présynaptique du GABA :

exp :tiagabine :inhibe la capture du GABA au niveau neuronale et gliale.

NB : D’autres MAE possèdent d’autres mécanismes d’action, les épilepsies sont très diverse dans
leurs origines et leurs mécanismes, il en est donc pas étonnant que les MAE soit très variés.

C- CLASSIFICTION :

4
 Chimi
que
Classification des
L’ordre
Mécanism
antiépileptiques :
Indications
chronolo
(première, Le type
e d’action gique
Effica deuxième de
(impact d’appariti
cité  ou l’épilepsi
pharmacol on
⇨ Classification selon le Mécanisme troisième
D’action e
ogique)
Les Sodiques qui agissent sur les canaux sodiques:
(générati
intention)
Oxcarbazépine, carbamazépine, felbamate, acide valproïque ;ons).
Les Gabaergiques qui agissent sur le système GABAergique:
Vigabatrin, Gabapentine, Tiagabine, benzodiazépines ;
Les Calciques qui agissent sur les canaux calciques :
Ethosuximide, zonisamide.
Les Glutamatergiques qui agissent sur le système glutamergique:
Lamotrigine, topiramate 

⇨ Classification en fonction de leur efficacité :

 MAE majeurs : suppriment la majorité des crises lorsqu’ils sont employés seuls
(monothérapie) ; Exp : phénobarbital, phénytoine, valproate.
 MAE mineurs : ils peuvent agir seuls, mais le plus souvent en association avec d’autres :
Exp : vigabatrin, lamotrigine.

⇨ Par génération selon l’ordre d’apparition :

On peut classer ces médicaments en 4 catégories :
- Médicaments de première génération : disponibles depuis plus de 50 ans :
phénobarbital, phénytoïne.
- Médicaments de seconde génération : apparus dans les années 1950 et 1960 :
Médicam
(jusqu’a présent, la majorité des prescriptions) :benzodiazépines, ents
éthosuximide, carbamazépine, valproate
classique
- Médicaments nouveaux : (3ème et 4ème Générations) : vigabatrin, gabapentine, lamotrigine,
tiagabine, topiramate, felbamate…
s
- Médicaments adjuvants : il s'agit de médications qui sont en général prescrites en association
avec un médicament antiépileptique classique, dans des indications particulières.

⇨ Par famille chimique :

Classe Exemples

Les hydantoines la phénytoine(1938), la méphénytoine, ethotoine.

Les barbituriques phénobarbital=gardénal*, desoxybarbituriques (primidone).

Les carboxamides carbamazépine, oxcarbazepine.

5
 Les succinimides ethosuximide=tarontin*, phensuximide.
Les benzodiazépines clonazépam=rivotril*, clorazépam=tranxene*, diazépam, Lorazepam.
Les acides gras valproate de sodium.
Autres gabapentine, lamotrigine, felbamate…..etc.

D- PHARMACOCINETIQUE DES MAE :

- Les anticonvulsivants de première génération présentent des caractéristiques pharmacocinétiques
éloignées de celles d'un anticonvulsivant idéal, et en tous cas des produits de deuxième génération.

- Les aléas cinétiques des anciens produits sont les suivants :

1) cinétique non linéaire (ex : phénytoïne) ; 5) interactions pharmacocinétiques
2) forte liaison protéique ; nombreuses ;
3) autoinduction de leur propre métabolisme 6) cinétique variable selon l'âge (enfant, sujet
hépatique ; âgé).
4) présence de métabolites actifs ;

- Ces aléas expliquent le recours systématique, chez le malade, au monitoring plasmatique

(TDM), à la recherche de concentrations plasmatiques considérées comme optimales (fourchette
de concentration), variables selon les médicaments. A ce titre, les nouveaux anticonvulsivants
représentent un progrès (le monitoring plasmatique est inutile).  

E- ETUDE DES PRINCIPAUX ANTIEPILEPTIQUES :

1. Désoxybarbituriques =

6
Primidone :
Prodrogue du phénobarbital, possède des effets antiépileptiques avant qu’elle ne subisse son
métabolisme.
- Efficace dans le traitement des crises partielles et tonico-cloniques.
- Bonne résorption, liaison protéique faible.
- Pic plasmatique: 3 heures après ingestion.
- 1/2 vie plasmatique:5-15 heures.
- Élimination : urinaire.
- Mécanisme d'action voisin du Phénobarbital.

Toxicité :
L’intoxication aigue est à l’origine de coma dont les caractéristiques sont proches de celles
induites par les barbituriques.
Traitement :
- Lavage gastrique, charbon activé, ventilation assistée en cas de coma.
- Diurèse osmotique alcaline

2. Hydantoines =
Phénytoine
 Diphénylhydantoine , découverte en 1938.
 Le premier antiépileptique non sédatif à être utilisé en thérapeutique
 Diminue l'intensité des névralgies faciales et s'oppose à certains troubles du rythme
cardiaque.
 La phénytoïne est active pratiquement dans l'ensemble des épilepsies (généralisées
motrices, partielles, partielles complexes) sauf les absences.
Mécanisme d’action :
Blocage des canaux Na+voltage dépendant donc il y aura réduction de la vitesse de récupération
de l’activité de ces canaux : prévention des décharges répétitives et prolongés.
Toxicocinétique :
Absorption orale lente.
- Pic plasmatique:3-12heures.
- Fixation protéines plasmatiques: 90 %.
- Métabolisme et élimination:
• 5% de la Phénytoine est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• Le reste est métabolisé au niveau hépatique: le principal métabolite est le parahydroxyphenyl
(inactif) excrété essentiellement au niveau de la bile ensuite au niveau urinaire sous forme
glucuroconjuguée.

7
 • la cinétique de disparition de la phénytoïne varie en fonction de la dose.
- Inducteur enzymatique.
Demi-vie : 20-60 heures.

 pharmacocinétique non linéaire (à partir d'un certain seuil l'augmentation minime de la dose
entraîne une brutale élévation du taux plasmatique entraînant des signes d'intoxication),
 effets cosmétologiques marqués ((hypertrophie gingivale, hirsutisme…)
 puissant effet inducteur enzymatique.
 possible effet délétère à long terme sur la fonction cérébelleuse et les facultés cognitives.
 Administrée à la femme enceinte, la phénytoïne augmente le risque de malformations,

Toxicité :
Dose toxique:
Dose toxique: adulte=1g enfant=0.01g/kg.
Dose thérapeutique: 0,2-0,5 g
Intoxication aigue :
Troubles digestifs : nausées , anorexie, douleur gastrique, hyperplasie gingivale…
Troubles neurosensoriels:
- Nystagmus, troubles visuels, mydriase (20ug/ml).
- Ataxie, vertige (30µg/ml).
- Trouble de conscience, agitation, hallucinations et confusion.
- Le coma s’accompagne de signes pyramidaux.
- Troubles cardiovasculaires.
- Dépression respiratoire.
Intoxication chronique :
- Troubles hématologiques : 3 lignées d’origine médullaire.
- Ostéomalacie, hypocalcémie, induction métabolique de la vit D (diminution de l’absorption
intestinale de Ca2+)
- Troubles endocriniens :
* Hyperglycémie: diminution de la sécrétion d’insuline.
* Effet diurétique: diminution de la sécrétion d’ADH.

Traitement
Évacuateur:  Lavage gastrique.
 Charbon activé.
 Ventilation assistée en cas de coma.
Symptomatique:  Diazépam en cas de convulsions.
 Lactate ou bicarbonate de Na+ en cas de
Épurateur: trouble de conduction.
Diurèse forcée et hémodialyse peu efficaces.

3. Succinimides =
L’éthosuximide :

8
Avec ses substituants alkyl est le plus efficace des succinimides dans le traitement des crises
d’absence
Mode d’action :
Diminue le courant Ca++ « courant T » au niveau thalamique, impliqué dans la genèse de
l’absence.
Toxicocinétique :
Absorption: rapide et complète
(le pic plasmatique : 3h).
- Liaison aux protéines plasmatiques: non significative.
- Métabolisme: hépatique ; dérivé hydroxyéthyl inactif.
- Élimination: urinaire , sous forme -
glucuronoconjuguée et métabolite hydroxyéthyl.
- 25% sous forme inchangée.
- 1/2 vie plasmatique: 40-50 heures.
Toxicité :
Doses toxiques: Adulte : 4g
Enfant : 0.05g/kg.
- Troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements).
- Plus rarement s’observent des manifestations neurologiques (somnolence, céphalées, ataxie).
- Psychiques (irritabilité, troubles psychotiques) ou hématologiques (leucopénie).

4. Iminostilbènes =
Carbamazépine : Tégrétol : 1964
Médicament de base dans le traitement des crises partielles et
tonico-cloniques. Carbamazépine
a- Relation structure-activité :
Chimiquement proche de la structure des antidépresseurs tricycliques (déhydrodibenz-oazépîne),
c’est un dérivé d’iminostilbéne avec un groupement carbamyl en position 5, la présence de ce
groupement est indispensable pour l’activité anticonvulsivante du tégretol*.
b- Toxicocinétique :
-Absorption : la concentration plasmatique efficace de carbamazépine est de 4 à 8 mg/L. Son
absorption digestive est lente et variable selon les individus.
-Distribution : fortement lié aux protéines plasmatiques (75%), distribution rapide dans tous les
tissus.
-Métabolisme : Elle est transformée presque complètement au niveau hépatique en carbmazépine
10-11 époxyde qui est lui-même un produit actif (majeur). Et il y a également formation par
hydrolyse d’un carbamazépine 10-11 trans dihydrodiol inactif (mineur). La demi-vie plasmatique
du tégretol va de 13 à 17 heures et celle de son métabolite époxyde de 5 à 8 heures. Il est inducteur
enzymatique et peut accélérer le catabolisme de certains médicaments.
Certains macrolides comme l'érythromycine inhibent le catabolisme de la carbamazépine dont la
concentration plasmatique s'élève.
-Elimination : urinaire sous forme inchangé ou époxyde et glucuroconjugué.
c- Mécanisme d’action :

9
Blocage des canaux Na+voltage dépendant, cette action est sélective quand [LCR] tegretol= [sg]
thérapeutique, La carbamazépine possède en plus une action antidiurétique associé à une
diminution de la concentration de l’ADH.

d- Effets secondaires :
 Neurosensoriels : diplopie, vue brouillée, somnolence, ataxie, vertiges
 Sanguins : leucopénie, thrombopénie demandant une surveillance de la formule
numération sanguine
 Cutanés : pigmentation, rash et épidermolyse bulleuse toxique.
 Réactions d'hypersensibilité avec divers troubles : éosinophilie, arthralgies, hépatite.
 Rétention hydrique, avec une hyponathrémie plus particulièrement chez les sujets âgés
présentant une pathologie cardiaque.
e- Toxicité :
* Doses toxiques : adulte=3g, enfant=0.03g/kg.
* Toxicité aigue :
-Coma qui peut être profond et s’accompagne de signes extrapyramidaux et anticholinergiques.
-Convulsions.
-Dépression respiratoire peut être importante.
-Troubles cardiaques.
* Traitement :
-lavage gastrique, charbon activé.
-intubation en cas de coma/dépression respiratoire.
-BZD si convulsions.
-solutés hypertoniques de sel de Na+ en cas de troubles de conduction intra ventriculaire.

5. Acides gras =
Valproate de Na+ :1967
a) Relation structure –activité :
CH3CH2CH2
CH-COOH « acide valproique »
CH3CH2CH2
Les propriétés anticonvulsivantes de l’acide valproique ont été découvertes de façon fortuite alors
qu’il était employé comme excipient dans d’autres composés testés pour leur activité
anticonvulsivante.
L’acide valproique est le dipropyl n.acétique, c’est un acide carboxylique simplement ramifié,
lorsque le nombre d’atomes de carbones augmente jusqu’à 9, les propriétés sédatives deviennent
importantes.
-les acides à chaînes non ramifiés n’ont pratiquement pas d’effets.
-l’amide de l’acide valproique est =2 fois plus actif que la molécule mère.
b) Toxicocinétique :
-Absorption : L’absorption digestive est quasi complète. Pic de [ ] 1-4h.
-Distribution : Il existe une forte liaison protéique (80 à 94 %).
-Métabolisme : glucuronoconjugaison, la quantité restante est oxydée par le système
mitochondrial (B oxydation) qui peut donner à des métabolites aussi actifs :2 propyl 2pentenoique

10
et le 2 propyl 4 pentenoique ;il semble que le dérivé 2 éne valproique s’accumule de manière
significative au niveau plasmatique.
L’acide valproique est un inhibiteur enzymatique, il diminue le métabolisme de lamotrigine et
inhibe légérement celui de la tiagabine et zonisamide.
1/2vie=8-15h.
-Elimination : la quantité éliminée de l’acide valproique au niveau des urines/selles est
pratiquement nulle.

c) Mécanisme d’action :
L'acide valproïque, antiépileptique mixte, inhibe l'entrée de sodium dans la cellule par les canaux
sodium voltage-dépendants et favorise l'entrée de chlorure par effet GABA-mimétique. Par ces
deux mécanismes complémentaires, il augmente la polarisation de la cellule et diminue son
excitabilité. Son effet de type GABA-mimétique prédomine sur son effet sur les canaux sodium
voltage-dépendants.
d) Effets secondaires :
- Prise de poids liée à un effet orexigène, tremblement d'attitude dose dépendante, perte de
cheveux inconstante et réversible.
- Hépatopathie grave, exceptionnelle survenant dans les premiers mois après l'institution du
traitement ; le diagnostic est à évoquer devant des troubles digestifs, une recrudescence des crises
et des troubles de la conscience.
- Hyperamoniémie modérée constante très rarement symptomatique.
e) Toxicité :
* Doses toxiques : adulte=3g, enfant=0.05g/kg.
*Aigue :
- Dose toxique: 1800mg/Jr ou 200mg/kg
- Signes cliniques: - Neurologiques: somnolence, syndrome confusionnel, coma profond
hypotonique…
Convulsions, altérations hémodynamiques, collapsus, bradycardie…
Anomalies métaboliques: baisse du TP, hyperammoniémie, hyponatrémie, acidose métabolique,
-Association avec autres antiépileptiques ou psychotropes : coma profond, des convulsions si
surdosage
Traitement  :
Évacuateur: Lavage gastrique, Charbon activé
Symptomatique: Ventilation assistée, benzodiazépines
Épurateur:Hémodialyse
Antidote: L- carnitine : normalise les voies métaboliques de l’acide valproique et diminue la
formation de métabolites potentiellement hépatotoxiques.

*Chronique :
-Hépatite fulminante souvent mortelle, c’est une complication rare qui atteint principalement des
sujets prédisposés (pathologies associés), âgés de moins de 2 ans en cas d’association ; l’examen
anatomopathologique met en évidence une stéatose micro vésiculaire.

11
L’incidence diminue considérablement lorsque le valproate est utilisé en monothérapie, ce qui
laisse suggérer les autres antiépileptiques, augmentation du taux de certains métabolites actifs (4
éne valproique hépatotoxique).

6. Antiépileptiques nouveaux =
De nombreuses nouvelles molécules antiépileptiques ont été proposées ces dernières années, avec
une efficacité au moins superposable à celle des anciens antiépileptiques, ces nouveaux produits
ont dans l’ensemble une pharmacocinétique plus simple et une meilleure tolérance clinique avec
moins d’interactions médicamenteuses, leur dosage est inutile sauf exception et ils sont sans effets
sur les contraceptifs oraux sauf oxcarbazepine et topiramate.
(Voir annexe)

F- SUIVI THERAPEUTIQUE DES MAE :

Dosage
a. Buts Du Suivi Thérapeutique: Le concept du suivi thérapeutique est basé sur l’idée que l’état
clinique est mieux corrélé aux taux plasmatiques qu’aux doses administrées
des L’optimisa
(variations interindividuelles , variation importante de la capacité métabolique du foie,
concentr la physiopathologie dution
coprescriptions, sujet,des
la compliance du traitement)
Améliorer
ations modalités
l’état
plasmati de prise
clinique des
ques de de leur
b. Indications patients
leurs Du Suivi Thérapeutique : traitemen
 Les épileptiques en début de traitement : ajuster la dose administrée.
médicam t. est rebelle aux médicaments prescrits.
 Les épileptiques non stabilisés : L’épilepsie
Le contrôle est particulièrement important chez les épileptiques graves, soumis à une polythérapie.
ents
 Les épileptiques dont la situation se modifie : Affections intercurrentes, hépatiques, rénales,
grossesse, prescription d’autres médicaments susceptibles de modifier le métabolisme des
anticonvulsivants.

G- DETECTION ET DOSAGE :
1- Les prélèvements :
- En cas de surdosage :

12
Les recherches toxicologiques en urgence sont, en général, effectuées sur le sang, les urines et les
liquides de lavage gastrique
prélèvement est effectué lors de la survenue des signes cliniques d’intoxication.
- Dans le cadre du suivi thérapeutique :
• sur sérum ou sur plasma hépariné.
• Pour faciliter le suivi thérapeutique de certains antiépileptiques (comme la carbamazépine)
chez les jeunes enfants, la salive est préconisée.
• Le prélèvement doit être réalisé à l'état d'équilibre pharmacocinétique, obtenu après 5 demi-
vies,

2- Recherche des AE dans les milieux biologiques :

a- Extraction :
Applicable à l’urine, au liquide gastrique ou aux produits suspects.
a-1-Extraction acide : par l’éther diethylique, concerne le phénobarbital, valproate de
Na+,phénytoine et éthosuximide.
a-2-Extraction alcaline : par le dichlorométhane, concerne la carbamazépine et benzodiazépines.
b- Analyse chromatographique sur CCM :
-évaporation à sec d’une partie de l’extractum acide/alcalin dans une capsule en porcelaine.
-récupérer l’extracum après évaporation par l’éthanol.
-spoter sur les plaques CCM et laisser migrer dans les cuves de migration (acide/alcaline).
c- Mise en évidence :
Réactions colorés :
-phénobarbital : réaction de Pari, fondée sur la formation de complexes métalliques avec les sels
de cobalt. En effet le nitrate de Co en milieu anhydre et alcalin donne une coloration violette.
La confirmation de ces réactions colorés se fait par la CCM : Rf Lemaire=oxyde jaune de Hg eau
H2SO4, qui donne un spot blanc sur fond noir. Rf=0.5.
-phénytoine :
 Rf de liberman : coloration rouge orangé.
 NO3Hg : coloration noire.
 Koppamy-Znikker : violet. Rf=0.3.
-acide valproique :
 réaction avec FeCl3 : coloration orange.
 Rf Lemaire : spot blanc après séchage de la plaque.
-carbamazépine : donne fluorescence jaune avec le phosphocérique et H3PO4. Rf=0.73.
-benzodiazépines :(clonazépam, clorazepam)
Résidu+HCl 2N → spectrophotometrie UV
 2 pics d’absorption à 240 et 285 nm.
CCM en gel de silice, après migration dans un solvant approprié :
*fluorescence jaunâtre en UV avec l ’Ac.phosphoriq.
*coloration gris violacé avec l ’iodoplatinate.
Ces 2 réactions sont peu sensibles et peu spécifiques.

- Ethosuximide : Coloration violette avec le test de Koppanyi-Zwikker

13
3- Dosage des AE :
Il est important de vérifier que les concentrations du médicament sont dans les fourchettes
thérapeutiques.
Ce dosage est d'autant plus utile que la limite entre les concentrations toxiques et thérapeutiques
est proche (index thérapeutique étroit).
Méthodes de dosage :
-Méthodes immunologiques (RIA, EMIT) sont très rapides mais représentent beaucoup
d’interférence.
-Méthodes chromatographiques HPLC/CPM, sont plus précises mais plus longue à réaliser.

CONCLUSION :

le traitement préventif prolongé par les antiépileptiques doit être parfaitement suivi pour être
efficace.
Les antiépileptiques “anciens”, restent très utilisés pour leur efficacité mais aussi en partie en
raison de leur prix faible, cependant ils sont peu utiles dans certaines formes épileptiques
réfractaires et présentent beaucoup d’effets secondaires d’où le recours aux « nouveaux »
antiépileptiques qui ont une efficacité incontestable et qui présentent moins d’interactions
médicamenteuses et d’effets indésirables.

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Annexe : Caractéristiques des nouveaux MAE

Vigabatrin (Sabril*)
Toxicocinéti La résorption est bonne (60 à 80%) et la cinétique reste linéaire dans la fourchette
-que thérapeutique. Il n’y a ni métabolisme, ni liaison aux protéines, ni induction enzymatique

Mode analogue structural du GABA

d’action inhibiteur irréversible de la GABA transaminase (GABA-T) et augmente le taux de GABA
dans le LCR de deux à trois fois
Indications spectre d’action étroit traitement des épilepsies rebelles, particulièrement les épilepsies
partielles.
Toxicité La dose toxique est estimée de 7,5 à 30 g chez l’adulte
données d’intoxications aiguës sont pauvres

Gabapentine (Neurotin*)
Posologie 800 à 2400 mg/j

Cinétique - Bien absorbée.

- Non métabolisée
- Excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Mode d’action Analogue structural du GABA
Augmente la libération du GABA par un mécanisme non élucidé.
Indications Épilepsies partielles en monothérapie de première intention
Effets indésirables Œdèmes des membres inférieurs
Toxicité Les données d’intoxications aiguës sont pauvres.

Felbamate (Toloxa*)
Ses propriétés pharmacocinétiques sont quelque peu complexes
Pharmacocinétique
( varie si pris en monothérapie ou en association).
Les modes d’action ne sont pas encore tous connus,
Inhibition au niveau des canaux Na+et Ca2+
Mécanisme d’action
action inhibitrice au niveau du système glutaminergique.
Potentialisation des effets GABAergiques.
Aux Etats-Unis, le felbamate a été approuvé en monothérapie et en adjonction à un
Indications traitement existant pour traiter chez l’adulte les crises partielles secondairement
généralisées

Outre les effets classiques induits par les anticonvulsivants (insomnie, irritabilité,
Effets indésirables nausées, anorexie), l’utilisation du felbamate est limitée par la survenue d’anémies
aplasiques et d‘insuffisance hépatique aiguë.

A des doses allant de 4000 à 12000 mg/jr, on observe des effets indésirables sévères.
Toxicité Au delà de 40000 mg, les signes d’intoxication sont plus importants. Les données sont
rares.
Tiagabine (Gabitril*)
La cinétique est linéaire. La tiagabine est absorbée à 89% et est fortement liée aux
Pharmacocinétique protéines (96%);
Demi-vie : 5 à 8 heures mais n’est plus que de deux à trois heures s’il existe une co-

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 médication avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques
Presque totalement métabolisée par voie hépatique, pour finalement être éliminée dans
les selles.
Ni inducteur, ni inhibiteur. 
Elle agit par facilitation de la transmission GABAergique et ce en réduisant la
recapture du GABA (au niveau neuronal et glial) par inhibition du transporteur
Mécanisme d’action
spécifique du GABA.
C’est la seule substance qui agit sur le transport du GABA !
Elle est utilisée comme adjuvant en polythérapie des crises partielles, rarement
Indications
utilisée en monothérapie.
La dose toxique est estimée à 300 mg.
Toxicité Nausées et douleurs abdominales ; Vertiges ; Nervosité ; Tremblements ; Difficultés
de concentration ; Dépression ; Asthénie ; Psychose ; Eruptions cutanées.

Lomotrigine (Lamictal*)
Adultes et enfants > 12 ans

 Avec valproate  Sans valproate

Posologie
 25 mg, 1 jour sur 2 : en une prise les 2   50 mg/j les 2 premières semaines   100 mg/j
premières semaines   Posologie : 100 à les 2 semaines suivantes   Posologie : 200 à
200 mg/j 500 mg/j
Métabolisme Éliminations rénale et hépatique
Demi-vie en
29 heures
monothérapie
(1) blocage des canaux sodium voltage-dépendants
Mécanisme d’action
(2) inhibition du relargage du glutamate
Indications Épilepsies partielles et généralis ées en monothérapie de première intention
Antiépileptiques inducteurs : Dihydan®, Tégrétol®, Gardénal®, augmentent le
Interactions
métabolisme de la lamotrigine
médicamenteuses
Dépakine® : diminue l’élimination urinaire de la lamotrigine
Contre-indications Hypersensibilité à la lamotrigine
Effets indésirables Effets indésirables cutanés graves

Topiramate (Epitomax*)
50 mg/j pendant 1 semaine puis augmentation de 50 mg par semaine Posologie : 100 à
Posologie
200 mg/j en 2 prises
Métabolisme Élimination rénale et hépatique Liaison aux protéines : 13 à 17 % Métabolisé à 20 %
Demi-vie en 21 heures

16
 monothérapie
Mécanisme d’action 2 hypothèses : blocage des canaux sodium Augmentation de l’activité GABA

Indications Épilepsies partielles et généralisées, en monothérapie de 2e intention

Interactions
Concentration diminuée par : phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine.
médicamenteuses
Contre-indications Pas de données
Effets indésirables Lithiase urinaire phosphocalcique

Oxcarbazépine (Trileptal*)
Posologie 300 mg à 1800 mg/j en 2 prises

Métabolisme Élimination par voie rénale

Demi-vie en
9 heures
monothérapie
Mécanisme d’action Blocage des canaux sodium

Indications Épilepsies partielles en monothérapie de première intention

Interactions Pas d’association aux IMAO
médicamenteuses Inefficacité des contraceptifs oraux
Contre Indications Hypersensibilité connue à l’OXC

Effets indésirables Hyponatrémie (< à 125 mmol/l)

Prégabaline (Lyrica*)
Posologie 150 à 600 mg/j en 2 prises Augmentation par paliers de 150 mg/semaine

Métabolisme Élimination rénale Liaison aux protéines : 0 %

Demi-vie en
5 à 7 heures
monothérapie
Mécanisme d’action Blocage des canaux calciques
Indications Épilepsies partielles en association

Interactions
Potentialisation des effets de l’éthanol et du lorazépam
médicamenteuses

Contre-indications Pas de données

La toxicité aiguë de la prégabaline est faible.
Effets indésirables : étourdissement, vertiges, somnolence, augmentation de l’appétit, prise
de poids, troubles de l’érection et troubles de la vision.
-  toxicité centrale (psychiatriques ): hallucinations, confusion, dépression, psychoses,
difficulté à la concentration, labilité émotionnelle ; une atteinte du système nerveux avec
Effets indésirables ataxie, troubles de la mémoire, paresthésies;
- toxicité musculaire avec douleurs, crampes, contractions, arthralgies et rhabdomyolyse;
- toxicité cardiaque avec tachycardie, bloc auriculo-ventriculaire, arythmie.

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Levetiracetam (Keppra*)
500 mg en 2 prises/j Augmentation par paliers de 500 mg toutes les 2 semaines
Posologie
Posologie : 1 à 3 g/j
Métabolisme Élimination par voie rénale
Demi-vie en
7 heures
monothérapie
Mécanisme d’action Inconnu

Indications Épilepsies partielles En monothérapie de 2nde intention

Interactions
Absence
médicamenteuses
Contre Indications Hypersensibilité connue au LVT

Effets indésirables Somnolence et asthénie (> à 10 %)

Zonizamide (Zonergan*)
Posologie Adultes : 300 à 500 mg/j

Métabolisme Éliminations par voie rénale et hépatique

Demi-vie en
60 heures
monothérapie
Blocage des canaux calciques et sodiques Inhibe le relargage du glutamate et renforce
Mécanisme d’action
l’activité GABA
Indications Épilepsies partielles avec ou sans généralisation
Interactions
Absence
médicamenteuses
Contre-indications Hypersensibilité connue au zonisamide

Effets indésirables Somnolence, vertiges, anorexie, éruption cutanée et lithiases rénales

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