08/04/2021

Sulfamides hypoglycémiants

Présenté par :Dr MERZOUG . S

2020-2021

II-Physiopathologie:

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Le diabète de type 2

Résulte a la fois d’une:

 anomalie de sécrétion de
l’insuline par les cellules ß des îlots
de Langerhans du pancréas
 et résistance périphérique des tissus
à l’action de l’insuline.

IV)-L’approche thérapeutique consiste à :

Stimuler la Sulfamides hypoglycémiants

sécrétion d’insuline

Favoriser l’utilisation
périphérique du glucose et
diminuer sa production
hépatique

Réduire la résorption intestinale des

hydrates de carbones.

L’objectif d’un traitement par les ADO est d’obtenir un taux

d’HbA1c inférieur à 6,5 %.

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V)-Sulfamides hypoglycémiants:
Historique
Monpelier 1942 :JOMBON avait remarqué que le seul
antibiotique utilisé a l’époque dans le traitement de la
salmonelle avait une activité hypoglycémiante et causait ainsi
des comma mortel chez les patients traités en raison de la fièvre
typhoïde

Les 1er essais de JOMBON étaient sur un dérivé

(2 isopropyl-1,3,4 thiadiazole)…….mal toleré

Puis sur le 2 terbutyl -1,3,4 thiadiazol (glybuthiazol)

O
S CH3
H2N S
NH CH3
O N N
CH3

glybuthiazol

LOUBATIERE et son équipe ont remarqué que ces ATB

dérivés des sulfamides provoque chez l’animal:
*une libération d’insuline endogène a partir des cellule B de
langerhans
*une potentialisation de l’action de l’insuline
*une action cytotrophique permettant la création des cellule B
a partir de cellules pancréatiques

Ce qui a poussaient les études sur les autres dérivés

sulfamidés …………NH2-aryle-SO2-NH-héterocycle

Les sulfonylurées ne sont réellement rentrées en application

qu’après plusieurs années depuis leur développement ;aussi
seuls les produits les + récents sont caractérisés par le préfixe
« Gli » contrairement au sulfamides hypoglycémiants de
structure proche aux sulfamides antibactériens qui prennent le
« Gly » comme préfixe.

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Mode d’action des sulfamides

hypoglycémiants 35
Le site d’action des sulfamides à été demontré en utilisant le S
Sur le pancréas

Stimulation
de la
sécrétion
d’insuline
par
les cellules
β du
pancréas

Liaison au S.U.R (Sulfonyl Urée Receptor) situé au niveau

des cellules b du pancréas , apport glucosé

Augmentation ATP intracllulaire = Fermeture des canaux potassiques ATP

dépendantes

Augmentation de [K+] intracellulaire

Création d’une dépolarisation suffisante

Ouverture des canaux Ca++voltage-dépendant

Augmentation de [Ca++] intracellulaire

PA répétitifs Ouverture de canaux K Ca

dépendant = repolarisation

Sécrétion de l’insuline
Effet vasculaire et sanguin:
Provoquent une diminution des facteurs de risue lipidique
Amelioration des signes de microangiopathie

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………Inhibiteurs puissants de l’ ouverture des canaux potassique

ATP dependant

Les classes chimiques

Les sulfamides hypoglycémiants
se divisent en 2 classes

abandonné Les benzenes

sulfonylurée(majorité
des SHG)
Les sulfathiazoles dont
les activités étaient mise
en evidence par
Loubatieres

Glybuthiazol Glyprothiazol Glybuzol

Chef de fil

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Glybuthiazol (DC) non utilisé

 Structure chimique:
2’-(4-aminobenzène sulfonamido)-5‘-
terbutyl-1,3,4-thiadiazol (DS)

O 1’
S CH3
H2N S 2’
4 NH CH3
O N N
CH3

Les benzenes sulfonylurées

 Structure generale:

O
NH NH
R
S R2
O O
R1 radical aliphatique ou cyclanique
grpt benzène sulfonylurée

Le noyau phényle peut comporter des substituant en

para, en méta ou en para et méta, par rapport au groupe
sulfoné.

Preparation:
Action d’une urée substituée, d’un isocyanate ou d’une
cyanamide substituée sur un sulfamide

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 A partir d’une urée substituée

O
O O H
NH2 S
R NH
S NH H
R NH H O O
O NH R2 NH
R1
R1 urée substituée R2

R
S
NH NH R2
+ NH3
O
O
R1

Les principaux représentants

Rappelons la formules générale O
NH NH
R
S R2
O O
R1
SHG de 1ere génération:
R R1 R2 DCI ND
NH2 H -CH2- CH2- CH2- CH3 Carbutamide Glucidoral

Tolbutamide , metabutamide , chlorpropamide

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SHG de 2eme génération:

R R1 R2 DCI ND

H
CH3 H Gliclaside DIAMICRON
H N

CH3 H Gliclamide DIABORAL

Gliclazide : Diamicron*

Identification: PE 2000
Par IR par rapport au SCR
Point de fusion:180-182°C
Peu soluble dans l’alcool et insoluble dans l’eau
Essai:
Substances apparentées par HPLC
Dosage:
Titrage par l’acide perchlorique en milieu acétique ;le point
de fin titrage détecté par potentiomètrie
Forme et dosage :
 cp 80mg
SHG nouveaux:
Ont la particularité ayant 2 poles de fixation sur le « SUR »
(sulfonyl urée receptor) la molécule ainsi aura un double
accrochage au niveau de son site d’action ce qui rend ces
nouveaux SHG plus actifs par apport a la 1ere et 2eme
génération

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Glimépiride (AMAREL)

Structure: isomère trans qui est actif

CH3 O
CH3
N N
H
O

O
CH3 SSO2 NH NH

Identification: USP 2007

IR
Point de fusion: 207°C
Essai:
Détermination de cis isomère par HPLC(en ½
méthylène chloride)
Dosage: par HPLC

Glibenclamide: (DAONIL)

Structure:

O
Cl
O
NH NH NH
S
O O O
CH3

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 Propriétés physicochimiques
Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche
Pratiquement insoluble dans l’eau et l’ether
Assez soluble dans le chlorure de methylene
Soluble dans l’alcool a 1/330.,
Point de fusion:172°C-174°C
Forme et dosage:
Cp 1.25mg,2.5mg,5mg.

Glipizide (MINIDIAB)
Structure:
distance d
O
N O
NH NH NH
S
O
H3C N O

Propriété physicochimiques
Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche
Pratiquement insoluble dans l’eau et l’alcool

Formes et dosages:
Cp 5mg

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Relation structure activité

Nécessité de [Ar-SO2-NH-CO-NH- ] + H sur l’N voisin
du sulfonyle (siteA) pour Sulfamides bacteriostatiques
et hypoglycémiants 1ere géneration

R2: peut etre strictement O

NH NH
lipophile(alkyl ou cycloalkyl tel R
S R2
que N-butyl et le cyclohexyl, O O
R1 radical aliphatique ou cyclanique
grpt benzène sulfonylurée
R:sur le noyau aromatique été simple au debut et
ensuite sont apparus les reste R1 plus long ex
5-methyl pyrrazine pour glipizide
et 5-chloro,2-methoxyphenyl pour glibenclamide

L’étude des relations structure activité avance l’idée

d’un double site de liaison au récepteur ;il s’agit d’un
2eme site (site B) qui correspond à l’hydrogene de la
fonction amide des composés les plus récents;
Ce modèle bipolaire explique les différences
d’activité entre les anciens et nouveaux
hypoglycémiants ex
Site A
H3C
Tolbutamide O
NH NH
CH3

S
O O

Site B Site A
O

Glibenclamide Cl
NH
O
NH NH
S
O O O
CH3

Distance d

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L’activité anti diabetique est prononcée d’avantage quand la

distance d entre les 2 atomes d’azotes est plus grande

Pour ces nouveaux SHG plus la forme en U est

prononcée plus le composé est plus puissant ex
Amarel
Interactions hydrophobes

*****Il existe une correlation entre

Blocage cannaux k atp dependant,
Affinité site de fixation
Reponse pharmacologique

******1 generation moin actif 50-100umol/l CP

2 generation 50-100 nmol/l CP

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Indication des SHG:

 Seul de DNID constitue une indication a l’usage des sulfonyl
urée à condition qu’elle existe une certaine aptitude du
pancréas a sécréter de l’insuline
Le test classiquement utilisé étudie l’accroissement de production
du peptide C en réponse a une injection de glucagon
Le traitement par une sulfonyl urée apparaît capable d’exercer
divers effets bénéfiques
 Normalisation de la glycémie
 Amélioration de la libération de l’insuline
 Amélioration de l’action de l’insuline
 Les sulfonyl urée diminuent la résistance périphérique l’insuline
sans doute en accroissant la disponibilité de l’hormone et par
réduction de l’hyper glycémie; cet effet ne s’exerce pas dans le
DID
contre indication:Insuffisance rénales,et hépatiques
graves

Posologie:
 Posologie prudente, progressive et contrôlée
DCI ND ½ vie posologie
Glibenclamide DAONIL 5 à 10 h 1/2 à 3 cp/j (cp à
5 mg)

Diamicron Gliclazide 10 à 12 h 1 à 3 cp/j (cp à

80 mg)

Glimépiride Amarel 5à8h 1 à 2 cp/j en

une seule prise
(cp de 1,2,3ou
4mg)

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Effets secondaires:
 Malaises hypoglycémiques
 Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées,
douleurs épigastriques et abdominales (entraînant rarement
l’arrêt du traitement)
 Hypersensibilité (prurit, urticaire, éruptions cutanées);
photosensibilisations; vascularites
 Allergies croisées avec les sulfamides antibactériens
 Troubles hématologiques : thrombopénie, anémie,
leucopénie, agranulocytose
 Rare: augmentation des enzymes hépatiques, ictère,
hépatite
 Prise de poids : hyper-insulinisme relatif

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