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RESUMEN ABSTRACT
Uno de los campos de la medicina que más expecta- One of the fields of medicine that has raised the
tivas ha levantado en los últimos años es la terapia celu- most expectations in recent years is cell therapy with
lar con células madre. El aislamiento de células embrio- stem cells. The isolation of human embryo cells, the
narias humanas, la aparente e inesperada potencialidad apparent and unexpected potentiality of adult stem
de las células madre adultas y el desarrollo de la terapia cells and the development of gene therapy lead us to
génica nos lleva a imaginar un futuro esperanzador para imagine a hopeful future for a significant number of
un importante número de enfermedades actualmente diseases that are at present incurable. In this article
incurables. A lo largo de las siguientes páginas vamos a we will sketch out the panorama of stem cell
tratar de dibujar el panorama de la investigación con research, describing the main achievements in this
células madre, describiendo los principales logros en este field as well as some of the questions that await an
campo así como algunas de las preguntas pendientes de answer. In spite of the great expectations, it is essen-
responder. A pesar de las grandes expectativas, es funda- tial that we maintain a critical and realistic spirit
mental que mantengamos un espíritu crítico y realista a la when it comes to analysing the scientific advances in
hora de analizar los avances científicos en este área. this area.
Palabras clave. Celulas madre. Terapia celular. Key words. Stem cells. Cell therapy. Transdifferen-
Transdiferenciación. tiation.
ósea para producir células secretoras de embrionarias como las adultas (células
insulina18,19. En cualquier caso, una de las madre de médula ósea, células madre neu-
principales limitaciones con cualquiera de rales) son capaces de diferenciarse a neu-
los tipos celulares descritos es que el por- ronas dopaminérgicas. Sin embargo, no
centaje de células secretoras de insulina esta claro hasta que punto dichas células
que se pueden obtener es muy pequeño, lo son capaces de restablecer los circuitos
cual limita su aplicación terapéutica. A neuronales destruidos en la EP y por tanto
pesar del enorme interés en esta área de eliminar los síntomas de la enfermedad.
investigación, no existe ningún estudio clí- Las lesiones medulares, principalmente
nico publicado utilizando células madre en secundarias a traumatismos, son una de las
pacientes con diabetes tipo I aunque las causas más frecuentes de patología neuro-
expectativas sean enormes. lógica en edades jóvenes. No existe un tra-
tamiento curativo para esta enfermedad
Terapia celular en enfermedades incapacitante, por lo que la posibilidad de
neurológicas utilizar células madre para restablecer las
conexiones axonales aparece como una
Las células madre tienen un enorme estrategia especialmente atractiva. Estu-
potencial como células capaces de recons- dios recientes sugieren que las células
truir las neuronas y estructuras dañadas madre embrionarias poseen la capacidad
en enfermedades como la enfermedad de de diferenciarse a neuronas motoras y faci-
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, litar la recuperación motora en animales
enfermedad de Alzheimer, esclerosis en con lesiones espinales24,25. Sin embargo,
placas, infartos cerebrales o las lesiones parece que el mecanismo por el cual dichas
medulares por mencionar algunas. El siste- células contribuyen a restablecer las neuro-
ma nervioso central añade una dificultad nas motoras estaría relacionado con la libe-
adicional a la terapia celular. Al ser un ración de factores de crecimiento que con-
órgano con una sofisticada organización tribuirían al recrecimiento de los axones
estructural, las células implantadas han de destruidos. Otros tipos celulares, como las
ser capaces no solo de injertarse, sino asi- células de la glía envolvente o las células
mismo de establecer nuevas conexiones mesenquimales (o estromales) de la médu-
sinápticas e integrarse con el resto del teji- la ósea también han demostrado su capaci-
do circundante. dad para favorecer el recrecimiento de los
La enfermedad de Parkinson (EP) es axones tal como se ha demostrado en
una enfermedad neurodegenerativa que modelos animales26-28.
afecta a más del 2% de la población mayor La esclerosis múltiple es una enferme-
de 65 años. Se caracteriza por una degene- dad neurodegenerativa caracterizada por
ración progresiva de las neuronas dopami- la degeneración de las células productoras
nérgicas de la sustancia negra20 que origina de mielina (oligodendrocitos) y que se
la aparición de los signos y síntomas manifiesta por una afectación motora y
característicos de la enfermedad. A pesar sensitiva como consecuencia de la desmie-
del tratamiento farmacológico, la evolu- linización de los axones. La posibilidad de
ción de la enfermedad conlleva complica- favorecer la formación de mielina median-
ciones motoras y psiquiátricas que dismi- te la utilización de células madre capaces
nuyen la calidad de vida de los pacientes y de diferenciarse a oligodendrocitos ha
dificultan su manejo clínico. La utilización sido explorada en modelos animales. Un
de células con capacidad de sintetizar y estudio reciente, ha podido demostrar en
liberar dopamina y restablecer los circui- un modelo de esclerosis múltiple en ratón
tos neuronales dañados se perfilan como (más concretamente de encefalitis autoin-
nuevas expectativas en el tratamiento de mune experimental), que la inyección de
la EP21. En la EP se han utilizado células de neuroesferas (células madre neurales),
origen fetal en ensayos clínicos en huma- tanto de forma intravenosa como intrate-
nos con resultados cuando menos contro- cal, promueve la remielinización multifo-
vertidos22,23. Estudios in vitro e in vivo han cal. Indudablemente, estos resultados
demostrado que tanto las células madre están muy lejos de justificar experimentos
en pacientes, en una enfermedad, que aun- lleva a la formación de una cicatriz fibrosa.
que incapacitante, tiene una supervivencia Dependiendo del área a la que afecte esta
prolongada29. cicatriz, y debido a los mecanismos que
Por la gran incidencia y el elevado coste condicionan el remodelado ventricular, el
económico y humano que generan, los infarto puede llevar a una disminución pro-
accidentes cerebrovasculares son uno de gresiva e irreversible de la función cardia-
los objetivos más atractivos para la terapia ca que conduce al síndrome de la insufi-
celular. Las evidencias recientes que indi- ciencia cardíaca (IC). La prevalencia de la
can la presencia de un proceso de neurogé- IC en la población general en EEUU o el
nesis tras producirse una isquemia cere- Reino Unido es del orden del 1% y en los
bral han estimulado el interés por utilizar mayores de 75 años oscila entre el 5 y
células madre para suplementar la regene- 10%35. En los últimos años se han desarro-
ración autóloga que se produce espontáne- llado nuevos tratamientos para la fase
amente30,31. El beneficio de la terapia celular aguda del infarto de miocardio (fibrinoli-
con células madres podría deberse al apor- sis, angioplastia primaria) que han tenido
te exógeno de células con capacidad de un gran impacto en el pronóstico de estos
neurogénesis o de angiogénesis, o debido a pacientes pero, que desgraciadamente no
la modulación del microambiente, estimu- han conseguido detener la evolución de la
lando la supervivencia y diferenciación de enfermedad que prosigue hasta el desarro-
las células residentes en el tejido dañado. llo de la IC terminal. Para su tratamiento el
El trasplante de células madre neurales en único recurso real del que disponemos en
modelos de rata ha demostrado ciertos la práctica clínica es el trasplante cardía-
beneficios y de hecho se han realizado co, cuyas limitaciones más importantes
pequeños estudios en humanos utilizando son la desproporción entre el número de
neuronas obtenidas a partir de una línea donantes y receptores potenciales, así
celular de teratocarcinoma32-34. Estudios como la necesidad de tratamiento inmuno-
realizados en animales sugieren que las supresor de por vida.
células de médula ósea son reclutadas a las La posibilidad de utilizar células madre
zonas de infarto cerebral y que contribu- para regenerar el músculo cardíaco des-
yen a la mejoría funcional cuando son truido ha abierto enormes esperanzas
inyectadas focalmente e incluso intraveno- para un número muy importante de
samente. La inyección de células se asocia pacientes. Es probablemente en este
con la formación de nuevos vasos, libera- campo donde la experiencia clínica es
ción de factores tróficos así como con la mayor, habiéndose publicado en la actuali-
expresión de marcadores neurales por dad más de 20 ensayos clínicos de terapia
parte de las células implantadas. celular en pacientes con infarto de miocar-
dio. Por limitaciones de espacio nos limita-
No son éstas las únicas enfermedades
remos a detallar los tipos de células emple-
neurológicas susceptibles de beneficiarse
adas y algunos aspectos concretos de los
de la terapia celular con células madre
resultados obtenidos (se han publicado
pero sí las más frecuentes o las que repre-
excelentes revisiones recientes en este
sentan un paradigma, como es el caso de
sentido)36-40.
la enfermedad de Parkinson.
Diversos estudios, inicialmente en
modelos experimentales y posteriormente
Terapia celular en enfermedades
en humanos, han utilizado las células
cardiovasculares madre del músculo para regenerar el mús-
La cardiopatía isquémica es una de las culo cardíaco en pacientes con infarto de
causas más importantes de mortalidad y miocardio (mioblastos esqueléticos)41. La
morbilidad en el mundo occidental y un plasticidad de las células de músculo
problema de salud pública. Dentro de ésta, esquelético junto con su capacidad de res-
el infarto de miocardio tiene una especial ponder a estímulos eléctricos sugieren la
trascendencia ya que el músculo cardíaco posibilidad de que células musculares indi-
posee una limitada capacidad de regene- viduales (mioblastos) puedan ser converti-
rarse, por lo que la necrosis de una región dos en fibras musculares capaces de pro-
peración funcional completa. En estos estudios hasta el día de hoy es muy escaso
casos la curación de la lesión podría ser (menor del 1%). Una de las principales limi-
mejorada aumentando la regeneración de taciones para el éxito de la terapia celular en
fibras musculares e inhibiendo la fibrosis. pacientes con distrofias musculares es la
El trasplante de células progenitoras mus- escasa supervivencia de las células una vez
culares podría curar esas importantes implantadas a pesar de que el implante se
lesiones. Muchos de los esfuerzos de los realice directamente en el músculo74, así
investigadores que trabajan en patología como el hecho de que el tratamiento se ten-
muscular se centran en determinar la dría que realizar entre un donante y un
forma de corregir miopatías congénitas receptor no idénticos y por tanto supedita-
tales como la distrofia muscular de do a problemas de rechazo inmunológico.
Duchenne, enfermedad caracterizada por
la ausencia de expresión de distrofina, una Terapia celular en traumatología
proteína de membrana imprescindible El organismo tiene una importante
para mantener la integridad estructural de capacidad de reconstruir los huesos, cartí-
las miofibras. A lo largo de la vida del lagos y tendones dañados, gracias a la
enfermo se produce una destrucción cró- capacidad regenerativa de las células pro-
nica del tejido muscular y aunque inicial- genitoras presentes en las estructuras
mente, las células satélites son capaces de lesionadas. Por ahora estamos lejos de
regenerar el músculo, progresivamente conocer el origen y características fenotí-
van agotando su capacidad de proliferar. El picas de estas células progenitoras y los
objetivo del tratamiento sería conseguir factores que gobiernan la formación y
células musculares con genoma normal remodelación de los huesos. A pesar de
capaces de formar miofibras que se injer- este desconocimiento, ha sido posible la
ten y regeneren el músculo atrofiado. utilización de células maduras como forma
Se han utilizado modelos experimenta- de contribuir a la regeneración de tejidos
les de enfermedad de Duchenne, más con- óseos y cartilaginosos, y concretamente la
cretamente en ratones mdx1 (ratones trans- utilización de células de cartílago cultiva-
génicos deficientes en distrofina) para das es un ejemplo de cómo el autotras-
determinar la capacidad de distintos tipos plante de células maduras puede ser un
de células madre de contribuir a regenerar tratamiento eficaz para la reparación de la
el músculo esquelético. De forma análoga a superficie articular75.
la regeneración cardíaca, los primeros estu- Más atractiva resulta la posibilidad de
dios en modelos de distrofia muscular se utilizar células madre con capacidad de
realizaron con mioblastos esqueléticos, es diferenciarse hacia tejidos de estirpe
decir células progenitoras musculares. Aun- mesenquimal como el hueso o el cartílago.
que los resultados iniciales en los año 90 no Las células madre mesenquimales (MSC)
fueron positivos, permitieron determinar se pueden obtener a partir de médula ósea
una serie de aspectos como la importancia pero también de grasa e incluso otros teji-
de la inmunosupresión y la forma de admi- dos. Son capaces, in vitro, de autorreno-
nistración de células que posteriormente varse y proliferar extensamente, sin per-
han sido de gran utilizada a la hora de dise- der su capacidad de diferenciarse hacia
ñar estudios nuevos71. De forma más recien- osteoblastos, condrocitos, adipocitos o
te, distintos grupos han utilizado otras fuen- incluso músculo esquelético según las
tes de células madre con la esperanza de condiciones en las que se cultivan. Estas
poder utilizar una vía sistémica de adminis- cualidades han permitido su utilización
tración72,73. En estos estudios se ha podido para la reparación de lesiones óseas exten-
demostrar que utilizando células obtenidas sas normalmente utilizando algún tipo de
de médula ósea de ratones, un pequeño soporte en la colocación de las células.
número de células contribuyen a formar Igualmente también se han utilizado para
fibras musculares con expresión de distrofi- tratar defectos cartilaginosos y lesiones
na. A pesar de intentos posteriores, el grado traumáticas, pudiendo substituir a los
de contribución de las células de médula injertos de condrocitos, con la ventaja de
ósea que se ha observado en los distintos su mayor capacidad proliferativa y de
madre bien caracterizada como las células les que tuvieran la capacidad de diferen-
madre mesenquimales pueden contribuir a ciarse a células renales maduras. Las célu-
la regeneración hepática. Como hemos las madre de origen embrionario, trasplan-
mencionado anteriormente la principal tadas en ratones inmunodeficientes, son
fuente de células madre mesenquimales es capaces de desarrollar teratomas que con-
la médula ósea, si bien es posible derivar tienen estructuras de todas las capas
dichas células a partir de otros tejidos embrionarias, incluyendo glomérulos y
como la grasa. Son células no hematopo- túbulos renales. Ya que todo el riñón
yéticas de origen mesodérmico en las que excepto su aporte neural es de origen
al menos in vitro se ha podido demostrar mesodérmico, se puede pensar que se ori-
su capacidad de diferenciarse a hepatoci- gina a partir de una célula riñón específica
tos maduros y funcionales82. El potencial in derivada de una célula madre embrionaria.
vivo de esta población de células madre no Si tal célula existe, estaría localizada en
esta definido en la actualidad. algún lugar del mesodermo intermedio en
una fase de la embriogénesis. Aunque tal
célula madre renal exista y pueda ser iden-
Terapia celular en enfermedades
tificada, conseguir que se divida y sea
renales capaz de originar los precursores capaces
Un objetivo primordial de la terapia de organizarse en un riñón adulto, es evi-
regenerativa es la reposición, reparación o dentemente mucho más complejo que
mejora de la función biológica de tejidos u derivar de una línea de células madre
órganos dañados. En el caso del riñón esto embrionarias un tipo celular cualquiera.
puede suponer una tarea extraordinaria.
Por un lado el riñón posee una estructura CONCLUSIONES
muy compleja, en la que se pueden detec-
tar hasta 26 tipos de células terminalmen- A lo largo de las páginas anteriores
te diferenciadas, que a su vez derivan de 4 hemos tratado de presentar una perspecti-
tipos celulares surgidos en el mesodermo va general, quizá un poco superficial, de lo
intermedio durante el desarrollo embrio- que la terapia celular y las células madre
nario. Además, a diferencia de otros órga- podrían representar en el futuro. No tene-
nos en los que se ha demostrado la exis- mos ninguna duda de que las posibilidades
tencia de células con características de son enormes, pero, sin embargo, es muy
pluripotencialidad y capacidad regenerati- importante que seamos conscientes de que
va, en el riñón adulto no se ha podido estamos todavía muy lejos de alcanzar el
demostrar de forma concluyente la exis- objetivo de utilizar clínicamente esta nueva
tencia de células madre. Maeshima y col herramienta. Este es el mensaje más impor-
han demostrado recientemente la existen- tante que queremos trasmitir: a pesar de
cia en el riñón, de unas células denomina- las enormes expectativas que existen para
das LRC (label-retaining cells) por su capa- pacientes con enfermedades incurables es
cidad para permanecer marcadas por la imprescindible eludir el optimismo exage-
bromodeoxiuridina durante periodos pro- rado y continuar desarrollando una investi-
longados de tiempo83. Las células que pro- gación de calidad científica que nos permi-
liferan durante el proceso de regeneración ta alcanzar nuestros objetivos.
tubular parecen ser derivadas de esta
No sabemos si la terapia celular llegará
población LCR. Si estas células constitu-
a curar la diabetes o la enfermedad de Par-
yen auténticas células madre renales y par-
kinson, pero si lo hace, seguro que no será
ticipan en el proceso de recuperación que
en los próximos 5 años, ni con células
sigue al daño isquémico del riñón, el des-
madre adultas ni con células madre
cubrimiento de agentes capaces de esti-
embrionarias. Los obstáculos existentes
mular su diferenciación podría constituir
son enormes, y es responsabilidad de los
un avance en el tratamiento de las enfer-
médicos e investigadores no manipular no
medades renales.
trasmitir esperanzas erróneas e infunda-
Otra vía de actuación posible sería la das a los pacientes, que a la larga se volve-
utilización de células madre pluripotencia- rán contra nosotros.
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