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INFECTIONS À PNEUMOCOQUE ET À STAPHYLOCOCCUS AUREUS

THÉMATIQUE À TAPER

Les facteurs de virulence


de Staphylococcus aureus
Fanny Vincenota, Maher Saleha, Gilles Prévosta,*

RÉSUMÉ
SUMMARY
L b
La bactérie
té i Staphylococcus
St h l aureus estt responsable
bl de
d nombreux
b types
t
d’infections chez l’homme et compte parmi les agents pathogènes les Staphylococcus aureus virulence factors
plus souvent isolés des infections hospitalières et communautaires. Outre Staphylococcus aureus is responsible for
les nombreuses résistances que cette bactérie peut présenter vis-à-vis numerous kinds of human infections and account
des antibiotiques et des antiseptiques, il peut être étonnant de constater for the most often isolated pathogens from both
combien cette dernière est également armée pour annihiler bon nombre community and hospital infections. Beside the
des défenses que son hôte pourrait lui opposer. C’est en fait une véritable numerous antmicrobial and antiseptic resistances,
ingénierie dont dispose S. aureus pour répondre aux périls d’un hôte hos- the bacteria looks very well armed by a battery
tile qui lui oppose anticorps, phagocytose ou cytotoxicité. L’émergence of virulence factors to escape the different
de souches particulièrement virulentes dans la communauté illustre le defences that host may opposite. S. aureus
brassage génétique de ces dernières via l’homme et ses activités. Ces displays an arsenal to answer to defences such
parades se distribuent en plusieurs groupes de toxines distinctes aux acti- as antibodies, phagocytosis or cytotoxicity.
vités cytolytiques, protéolytiques, superantigéniques ou ADP-ribosylantes. Emerging infections caused by virulent strains
Le plus souvent, chaque groupe de toxines contient plusieurs sérotypes, in the community illustrate the genetic evolution
ce qui pourrait permettre à la bactérie d’échapper aux premières lignes and spreading of such strains via human activities.
de défense de l’hôte. Cette revue propose une description des toxines The staphylococcal weapons can be distributed
sécrétées par S. aureus et tente d’illustrer leur complémentarité. into groups of toxins with cytolytic, proteolytic,
superantigen or ADP-ribosylating activities. In
Staphylococcus aureus – leucotoxines – superantigènes – protéases most cases, several serotypes of toxins are
et anti-protéases – réponse immune – opsonisation – polynucléaires. encountered in each group that may allow the
bacteria to escape first host defence. This review
proposes a study of S. aureus secreted toxins
1. Introduction while illustrating their complementarity.

Staphylococcus aureus occupe encore aujourd’hui, de part Staphylococcus aureus – leucotoxins, superantigens
sa virulence et sa résistance aux antibiotiques usuels, une – proteases – anti-proteases – immune response.
grande importance en pathologie humaine. Cette bactérie
à coloration de Gram positive, appartenant à la famille des
Micrococcaceae, est un commensal de la peau et des
muqueuses de l’homme. Les fosses nasales antérieures
constituent, avec les zones humides de la peau (aisselles,
poignets, périnée), le site réservoir essentiel de S. aureus. et saprophyte, S. aureus constitue l’une des espèces les
Dans la population générale, la prévalence du portage plus couramment isolées en milieu hospitalier avec Esche-
nasal permanent est comprise entre 20 et 25 % tandis richia coli et Pseudomonas aeruginosa. Cette bactérie est
que la colonisation transitoire par cette bactérie affecte impliquée dans la survenue d’infections nosocomiales et
au moins 60 % de la population restante [1]. Ubiquiste représente le deuxième agent pathogène responsable
de ce type d’infections après E. coli, mais son isolement
en milieu communautaire est également de plus en plus
a EA-3432 Physiopathologie des interactions hôte-bactérie fréquent. La symptomatologie est très polymorphe. Les
Institut de bactériologie infections suppuratives superficielles cutanéo-muqueuses
Faculté de médecine – Université Louis-Pasteur telles que les folliculites, les furoncles, les impétigos, les
Hôpitaux universitaires de Strasbourg sinusites et les otites sont les plus fréquentes. Ces infec-
3, rue Koeberlé tions peuvent se compliquer par une diffusion hématogène
67000 Strasbourg de la bactérie ou par une extension loco-régionale de l’in-
fection. La bactérie est alors responsable de septicémies
* Correspondance à l’origine de localisations viscérales pleuro-pulmonaires
gilles.prevost@medecine.u-strasbg.fr (abcès bulleux), cardiaques (endocardites aiguës), ostéo-
articulaires (ostéomyélites) ou urinaires (phlegmon péri-
article reçu le 1er novembre, accepté le 7 novembre 2008. néphrétique). Des infections non suppuratives d’origine
© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. toxinique appelées toxémies staphylococciques sont, elles,

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dues à la diffusion de toxines à partir d’un foyer infectieux
ou à l’ingestion d’une toxine préformée dans un aliment
2. Les facteurs de virulence
contaminé. Ces toxémies regroupent les syndromes cuta-
nés staphylococciques, le choc toxique staphylococcique 2.1. Les toxines formant des pores
(TSS) et les intoxications alimentaires. Les endophtalmies ou « pore-forming toxins » (PFTs)
occupent une place à part, car généralement acquises à Ces toxines cytolytiques ont la capacité de détruire les
la suite d’une effraction, mais elles se compliquent très cellules de la défense de l’hôte [3] en formant des pores au
rarement par une bactériémie. niveau des membranes cellulaires. Les PFTs sont souvent
sécrétées sous forme de monomères [4]. Leur caractéristi-
Plusieurs facteurs expliquent la fréquence et la gravité
que commune est la sécrétion par la bactérie sous forme
des infections à S. aureus. Le caractère ubiquitaire de la
de protéines libres hydrosolubles. En fonction des PFTs,
bactérie, la multirésistance de certaines souches aux anti-
des facteurs lipidiques ou protéiques interviennent ensuite
biotiques, notamment en milieu hospitalier, ainsi qu’une
pour permettre l’interaction de ces toxines avec les mem-
diminution des défenses immunitaires des patients hos-
branes de leurs cibles cellulaires. Une concentration des
pitalisés peuvent expliquer les caractéristiques de ces monomères, appelée oligomérisation, s’effectue alors à la
infections. Mais la pathogénicité de S. aureus est également surface cellulaire [3]. Un pore membranaire hydrophobe se
et surtout à relier à l’expression de facteurs de virulence forme et la virulence de la toxine peut alors s’exprimer.
(figure 1). S. aureus a en effet la capacité de sécréter, Classiquement, on distingue deux grands groupes de PFTs
après invasion, des facteurs d’adhésion, des toxines ou en fonction de leur structure tridimensionnelle [5] :
encore des enzymes. Les composés toxiques peuvent être - les alpha-PFTs, dont la structure secondaire est formée
classés en superantigènes, en toxines formant des pores d’une simple hélice alpha hydrophobe ;
ou « pore forming toxins », protéases et toxines ADP-ribosy- - les bêta-PFTs, où le pore est constitué majoritairement
lantes [2]. Parmi ces toxines, certaines sont responsables de brins bêta s’assemblant en tonneaux bêta.
de syndromes spécifiques. Nous aborderons tout d’abord
dans la revue ces différents facteurs de virulence avant de 2.1.1. Toxines à hélice alpha
nous intéresser plus particulièrement à la relation existant
entre certains facteurs et la symptomatologie clinique. 2.1.1.1. La delta-hémolysine
Ainsi, nous étudierons quelques-uns des éléments toxi- Cette toxine de 26 acides aminés est caractéristique des
ques impliqués dans la virulence de S. aureus. alpha-PFTs [6]. L’oligomérisation se réaliserait en octa-

Figure 1 – Quelques-unes des activités composant la virulence de Staphylococcus aureus.

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mères ou en trimères. Grâce à leur structure amphipathi-


que, chaque monomère crée des interactions pendant la Figure 2 – Séquence des peptides PSM identifiés
formation du pore avec les phospholipides membranai- chez Staphylococcus aureus.
res, notamment la phosphatidylcholine. La majorité des
souches de S. aureus (97 %) synthétise cette toxine. Elle
est produite en fin de phase exponentielle de croissance
et le gène codant son expression fait partie du locus agr
(accessory gene regulator). Elle est capable de lyser de
nombreuses cellules sanguines, ainsi que des vésicules
synthétiques.

2.1.1.2. Les PSM peptides ou « phenol-soluble peptides » Ils sont tous formylés et se présentent sous forme d’α-hélices.
Ils représentent une famille de peptides initialement carac-
térisés chez Staphylococcus epidermidis et composée de
deux sous-groupes : les peptides de type I, d’une vingtaine Figure 3 – Structure des toxines de Staphylococcus aureus
d’acides aminés, sont assez proches de la delta-hémoly- formant des pores à feuillets bêta.
sine, alors que ceux de type II sont deux fois plus longs [7].
Chacun de ces peptides est codé par un gène spécifique,
et possède une structure amphipathique organisée sous
la forme d’hélices alpha. Ces peptides sont produits en
grandes quantités par les souches communautaires, et
participeraient au succès de l’infection par leur capacité
à lyser les polynucléaires neutrophiles.
Les séquences d’acides aminés de la delta-hémolysine et
des PSM sont représentées dans la (figure 2).

2.1.2. Les toxines à brins bêta (bêta-PFTs ou leucotoxines)


Elles peuvent être différenciées, tout comme les alpha-
PFTs, par l’étude de leur structure (figures 3). Leurs cibles
cellulaires majeures sont les leucocytes (polynucléaires
neutrophiles, monocytes, macrophages et lymphocytes),
d’où l’emploi du terme de leucotoxines pour les désigner
[3]. La richesse en brins bêta est élevée, représentant de
65 à 75 % de leur structure. Ces toxines ne contiennent
pas de segments hydrophobes, mais suivent de profonds
remaniements conformationels pour la formation des oli-
gomères et du pore. Le groupe des bêta-PFTs inclut l’al- également induire une augmentation du métabolisme de
pha-toxine ou alpha-hémolysine ainsi que les leucotoxines l’acide arachidonique, elle-même à l’origine de la synthèse
à deux composés formant des pores, et s’étend à des de prostaglandines, de leucotriènes et d’oxyde d’azote par
toxines sécrétées par Bacillus sp., Clostridium perfringens les cellules endothéliales. Cette toxine peut aussi induire
ou Vibrio cholerae. la sécrétion de thromboxane A2 et d’IL-8, et permettre
l’activation de la voie de transduction du signal NF-κB.
2.1.2.1. L’alpha-toxine ou alpha-hémolysine Un mécanisme d'apoptose lymphocytaire a également
Cette toxine de 31 kDa est sécrétée en fin de phase expo- été démontré.
nentielle de croissance par 80 à 90 % des souches de
S. aureus [6, 8, 9, 10, 11]. L’activité hémolytique de l’al- 2.1.2.2. Les leucotoxines à deux composés
pha-toxine a été mise en évidence chez de nombreux Les leucotoxines à deux composés formant des pores
mammifères et notamment chez le lapin. En effet, les chez S. aureus incluent :
globules rouges de lapin sont beaucoup plus sensibles - la gamma-hémolysine (Hlg) ;
à l’action lytique de cette toxine que les globules rouges - LukM-PV + LukF’-PV like, très rare en pathologie humaine
humains. De nombreuses autres cellules peuvent être et plus volontiers identifiée chez des souches de S. aureus
lysées, notamment les lymphocytes T, les plaquettes, isolées de mammites bovines ;
les kératinocytes et les fibroblastes. Les monomères de - LukE-LukD ;
l’alpha-toxine s’oligomérisent à la surface membranaire - la leucocidine de Panton Valentine (LPV).
des cellules cibles et forment alors un pore heptamérique. Ces toxines sont constituées de deux protéines différentes,
Celui-ci induit des perturbations au niveau de la perméa- une protéine de « classe S » (31-32 kDa) et une protéine de
bilité membranaire, notamment des échanges Na+/K+. Les « classe F » (34-35 kDa) [5]. Leur dénomination vient du fait
conséquences cellulaires sont une libération massive de que le composé S (slow eluted) est élué lentement en chro-
molécules pro-inflammatoires. Ainsi, l’interleukine IL-1 matographie échangeuse de cations et que le composé F
est sécrétée par les monocytes mis en contact avec cette (fast eluted) est élué rapidement dans ces conditions [12].
toxine. Après activation calcique, l’alpha-hémolysine peut L’activation synergique de ces deux composés individuali-

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Figure 4 – Mode d’action des leucotoxines à deux composés 2.1.2.2.3. La leucocidine de Panton Valentine
de Staphylococcus aureus. et les pathologies qui lui sont associées
En 1932, Panton et Valentine mettent en évidence la capa-
cité leucotoxique de certaines souches de S. aureus isolées
de furoncles [25]. En 1936, Wright désigne cette toxine par
les noms de ses deux découvreurs. La LPV est la première
leucotoxine à être purifiée et caractérisée. Elle est formée
de deux composés S et F : LukS-PV et LukF-PV [20]. Le
gène codant la LPV est porté par un bactériophage [26] qui
n’est retrouvé que chez 1 à 2 % des souches cliniques de
S. aureus [27, 28, 29]. Le spectre d’activité lytique de cette
toxine est restreint aux monocytes, aux macrophages, aux
polynucléaires neutrophiles et aux métamyélocytes ; les
érythrocytes ne sont pas lysés [5]. Les souches productri-
ces de LPV sont classiquement associées à des infections
cutanées primitives, notamment les furoncles [30, 31]. Il a
été montré que 90 % des souches produisant la LPV sont
issues de furoncles, et inversement que 96 % des cas de
furoncles sont associés à des souches productrices de
LPV. La LPV est également associée, au moins en partie,
à des infections profondes sévères : essentiellement des
sés conduit à la formation d’un pore actif (figure 4). Ainsi,
pneumonies nécrosantes [32, 33, 34, 35, 36], mais aussi
le composé de classe S se fixe en premier à la membrane
des ostéomyélites [37] ainsi que des cas de purpura fulmi-
de la cellule cible, permettant la fixation du composé de
nans [38]. Cette toxine a été identifiée récemment lors d’un
classe F. Il y a ensuite oligomérisation puis formation du
pore octamérique [2, 13]. Les protéines de classe S n’ont cas de pseudo-syndrome de Lemierre [39] et dans un cas
pas toutes le même ligand cellulaire [14]. Chaque protéine de gangrène de Fournier [40]. La LPV a été associée à la
de classe S peut alors former une leucotoxine spécifique survenue de pneumopathies communautaires nécrosantes
lorsqu’elle se combine avec une protéine de classe F, et hémorragiques chez des enfants ou de jeunes adultes
la structure des tonneaux bêta influant sur la spécificité auparavant en bonne santé (voir l’article de Dumitrescu
cellulaire. Les identités de séquences peptidiques varient et al. dans ce numéro) [33, 34]. Les souches productri-
de 55 à 79 % à l’intérieur de chaque classe [15, 16]. Les ces de LPV ont une affinité particulière pour la membrane
réponses cellulaires induites par les leucotoxines à deux basale mise à nue par la desquamation de l’épithélium
composés sont surtout liées à l’activation de la voie calci- cilié pulmonaire, notamment en cas d’infection virale. Le
que. Des facteurs chimiotactiques, tels que le leucotriène diagnostic précoce est très difficile. En effet, cette forme
B4 et l’IL-8, sont sécrétés et exprimés. La production clinique de pneumopathie apparaît initialement comme un
d’histamine, molécule vasodilatatrice, a également été tableau pseudo-grippal. La pathologie peut ensuite évoluer
mise en évidence. Des molécules inflammatoires telles rapidement vers une détresse respiratoire sévère, une leu-
que l’IL-6 ou l’IL-12 ainsi que des enzymes (glucuroni- copénie étant présente dans les formes graves. La létalité
dase, lysozyme) sont sécrétées de manière variable selon est élevée, proche de 37 % [34, 41, 42]. Actuellement,
la leucotoxine [17]. La sécrétion d’espèces réactives de l’émergence de souches communautaires de S. aureus
l’oxygène par les polynucléaires neutrophiles renforce le productrices de LPV et résistantes à la méticilline, désignées
processus inflammatoire. par l’acronyme anglais « CA-MRSA » (community–acquired
meticillin-resistant S. aureus), est décrite dans de nombreux
2.1.2.2.1. La gamma-hémolysine pays. Les CA-MRSA sont isolés lors de cas de pneumo-
Cette leucocidine a été identifiée à partir d’une souche nie nécrosante mais aussi au cours d’infections cutanées
Newman mutée ne sécrétant ni alpha-hémolysine, ni sévères chez des sujets jeunes [43, 44]. Ces souches cor-
gamma-hémolysine, ni LPV, mais possédant une activité respondent à de nouveaux clones différents des clones
leucotoxique résiduelle [22]. La leucocidine LukE-LukD est hospitaliers ; elles ont toutes acquis dans leur génome les
produite par 30 % des souches hospitalières de S. aureus. gènes LukS-PV et LukF-PV codant la leucocidine LPV et la
Elle possède un spectre d’activité assez large de part son cassette SCCmec (staphylococcal chromosomal cassette
action sur les lymphocytes T, les polynucléaires neutro- mec), contenant le gène mecA responsable de la résistance
philes, les monocytes, les macrophages et les cellules à la méticilline. Il existe cinq types de cassette SCCmec et
dendritiques. Le locus correspondant est présent dans les CA-MRSA possèdent majoritairement les types IV ou
près de 90 % des souches, mais il n’est exprimé que dans V [45]. Pour autant, ces souches n’expriment pas toutes la
seulement un tiers des souches. La leucocidine LukE-LukD LPV [46]. Le traitement des infections invasives profondes
a été isolée chez plus de 75 % des souches de S. aureus repose sur une antibiothérapie à fortes doses. L’association
responsables d’impétigo bulleux [23], souches produisant synergique de la clindamycine et du linézolide est la mieux
également les épidermolysines A ou B. Elle a été isolée adaptée pour combattre ces infections. L’efficacité théra-
chez plus de 90 % des souches de S. aureus associées à peutique réside en l’inactivation des toxines responsables
une diarrhée post-antibiotique et productrices également de l’action nécrosante, qui peut persister même après la
d’entérotoxines [24]. disparition de la bactérie.

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2.2. Les toxines à activité protéolytique l’impétigo bulleux et sa forme généralisée appelée syn-
ou anti-protéolytique drome staphylococcique de la peau ébouillantée (SSEE)
ou staphylococcal scaled skin syndrome (SSSS) (figure 7).
2.2.1. Les sérine protéases Si le mode d’action précis de ces toxines reste encore
discuté, les lésions qu’elles induisent sont, quant à elles,
2.2.1.1. La sérine protéase V8 bien connues. Les épidermolysines sont responsables d’un
S. aureus sécrète la V8 sérine protéase. Cette protéase décollement intra-épidermique au niveau du stratum gra-
clive spécifiquement les liaisons peptidiques au niveau nulosum des épithéliums kératinisés. Les épidermolysines
des résidus aspartate et glutamate [47], et peut cliver les atteignent cette zone par diffusion à travers les capillaires
chaînes lourdes des immunoglobulines et le kininogène. du derme. Ainsi, elles induisent une perte d’adhérence
Mais sa liaison à l’α2-macroglobuline rend son impor- cellulaire entre les zones épithéliales du stratum spinosum
tance encore hypothétique, bien qu’elle puisse également et du stratum granulosum, à l’origine du décollement. Le
intervenir dans la régulation de l’extension des biofilms mode d’action récemment établi tient compte de leur
peptidiques. activité enzymatique. Les épidermolysines ETA, ETB et
ETD sont des sérines protéases clivant spécifiquement
2.2.1.2. Les épidermolysines les sites de liaisons du glutamate. Leur cible épithéliale
est une protéine de jonction cellulaire de la famille des
2.2.1.2.1. Structure et mode d’action cadhérines, la desmogléine 1, constituant des desmo-
Le vocable d’épidermolysines est préféré par l’auteur à somes. Les Ets clivent spécifiquement un peptide de la
celui d’exfoliatines (Ets) pour une expression plus phar- région extracellulaire de la desmogléine 1 chez l’homme
macologique de leur action. Ces toxines sont également et chez la souris [52]. Cette perte d’adhérence cellulaire
des protéases à sérine active dont l’activité maintenant facilite l’invasion bactérienne percutanée. Les épidermo-
reconnue est très spécialisée, puisqu’elles hydrolysent lysines auraient également une activité superantigénique
des protéines dont le site est Glu -X-(X)-Phe-Arg-X-Gly induisant une activation lymphocytaire.
[48, 49]. La structure tridimensionnelle de l’épidermolysine L’impétigo bulleux constitue la forme localisée du syndrome
A est représentée dans la (figure 6). La cible majeure de d’exfoliation. Les lésions restent très localisées au lieu
ces toxines (27-29 kDa) est la desmogléine-1, une protéine même de la production toxinique. Des bulles prédominan-
importante des desmosomes du stratum granulosum de tes aux extrémités et à contenu trouble apparaissent. Elles
l’épiderme, expliquant ainsi le décollement observé lors de renferment la souche de S. aureus productrice d’épider-
l’impétigo des jeunes enfants ou du syndrome de la peau molysines. Les étapes menant à la cicatrisation incluent
ébouillantée. Un modèle expérimental peut être constitué l’ouverture des bulles, la formation d’une ulcération puis
par l’injection intradermique de toxines chez le souriceau de croûtes. La guérison de cette affection bénigne appa-
nouveau-né. Trois sérotypes d’épidermolysines ont été raît en général en une semaine grâce à l’utilisation d’une
caractérisés : ETA, ETB et ETD. Elles ont des identités de antibiothérapie orale adaptée.
séquences peptidiques comprises entre 40 et 50 %, mais
présentent la même spécificité et des toxicités voisines,
bien que n’ayant pas ou peu d’antigènes communs. Avec Figure 5 – Mode d’action des superantigènes (TSST-1,
un support bactériophagique pour la première, un support entérotoxines) de Staphylococcus aureus.
plasmidique pour la seconde et une localisation dans un
îlot de pathogénicité bordé par la séquence d’insertion
IS256 pour la troisième citée, ces toxines posent une
véritable interrogation sur le mode de dispersion d’un
gène ancestral.

2.2.1.2.2. Pathologies associées aux épidermolysines


En 1878, le baron Ritter von Ritterhain décrit des cas de
dermatites exfoliatrices chez de jeunes nourrissons. Melish
et Glasgow isolent en 1970 une toxine à activité épider-
molytique chez des souriceaux [48]. Actuellement, quatre
isoformes d’épidermolysines staphylococciques ont été
caractérisées, les épidermolysines A, B, C et D ; les gènes
codant ces toxines, eta, etb et etd, ont été séquencés [50].
Le gène etc a été isolé à partir d’une souche responsable
d’un phlegmon équin, mais sa fonction n’est pas carac-
térisée [51]. Le gène codant l’épidermolysine A est porté
par un bactériophage, tandis que le gène codant l’épider-
molysine B est à transmission plasmidique. Ces toxines
sont majoritairement produites par des souches staphy-
lococciques du groupe phagique II [49]. Deux grandes
pathologies cliniquement différentes et très contagieuses
sont reliées à l’action de ces toxines épidermolytiques :

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Figure 6 – Structures tridimensionnelles
2.2.2. Autres protéases
de l’épidermolysine A et de l’entérotoxine A. Les staphopaïnes A et B sont des protéases à cystéine
actives. L’activité de ces dernières serait inhibée par une
cystatine phosphorylée, un petit peptide dont l’expression
serait diminuée dans les cas de dermatite atopique [55]. Par
ailleurs, une métalloprotéase comme l’auréolysine pourrait
jouer plusieurs rôles : en complément de la coagulase, elle
détruirait des inhibiteurs de protéases, participant ainsi à
la formation de thrombus, et en modifiant les protéines
bactériennes de surface elle participerait à l’essaimage
bactérien à partir de biofilms ou de foyers septiques.

2.2.3. Les inhibiteurs de protéases produits


par Staphylococcus aureus
La « chemotaxis inhibitory protein of Staphylococcus
aureus » CHIPS (15 kDa), produite par 60 % des isolats
cliniques, a la particularité de se fixer aux résidus 10-18 de
l’extrémité N-terminale de l’anaphylatoxine C5a du complé-
ment, ainsi qu’au récepteur du formyl-methionine-leucine-
phénylalanine. La CHIPS a donc une action d’inhibiteur
du chimiotactisme des neutrophiles et des monocytes.
Comme pour compléter son arsenal, la bactérie sécrète
plusieurs inhibiteurs des C3 convertases comme les « sta-
phylococcal complement inhibitor – SCIN », « extracellular
fibrinogen-binding protein – Efb », « extracellular comple-
ment-binding protein – Ecb » ; les deux derniers ayant un
potentiel inhibiteur des C3bBb, C3b2Bb et C4b2aC3b
convertases [56, 57]. Ainsi, et complétant la séquestration
Le syndrome staphylococcique de la peau ébouillantée
des immunoglobulines par la protéine A, ces molécules
(SSSS) représente, comme son nom l’indique, la forme
seraient capables de minimiser l’opsonisation de la bac-
généralisée induite par la diffusion des épidermolysines
térie et la maturation d’une défense immunitaire adaptée,
à partir de foyers primitifs de colonisation ou d’infection
mais aussi de limiter le recrutement des polynucléaires
staphylococcique (figure 5). Lorsqu’il atteint le nouveau-
au site de l’infection. Le SCIN et la CHIPS sont localisés
né, il est appelé syndrome de Ritter von Ritterchain ; le
sur les bactériophages codant la bêta-hémolysine. Efb et
tableau clinique a été décrit précédemment, à savoir celui
Ecb constituent un autre groupe de gènes impliqué dans
d’une dermatite exfoliatrice. Le SSSS est majoritaire-
l’évasion face aux défenses immunes, localisé à proximité
ment retrouvé chez le jeune enfant et plus rarement chez
du gène codant l’alpha-hémolysine.
l’adulte immunodéprimé, les patients insuffisants rénaux
ou diabétiques [53]. Ce syndrome doit être différencié du
syndrome de Lyell, dont l’origine toxique ou allergique 2.3. Superantigènes
induit une nécrolyse épidermique avec décollement pro- En situation normale, les lymphocytes T4 (LT4) reconnais-
fond dermo-épidermique. Les foyers staphylococciques sent les antigènes présentés à la surface d’une cellule
initiaux peuvent être d’origine ORL (rhinites, pharyngites), présentatrice d’antigène par le CMH de classe II. La for-
cutanée (omphalite) ou conjonctivale. À la différence de mation d’un complexe tri-moléculaire (complexe TCR des
l’impétigo bulleux, S. aureus est absent des lésions bul- LT4 + antigène étranger + CMH II) induit par conséquent
leuses. La maladie débute par de la fièvre et une érythro- l’activation ciblée de ces lymphocytes T4.
dermie douloureuse dominant le visage et les régions Un superantigène est une protéine bactérienne capable
péri-orificielles, notamment la région péri-narinaire et les d’établir une interaction entre la molécule de CMH de clas-
plis. Les muqueuses sont en général épargnées. L’exfo- se II (domaine HLA-DR) du macrophage et la chaîne V-bêta
liation apparaît ensuite rapidement en quelques heures, du récepteur cellulaire des lymphocytes T (TCR), mais au
provoquant le décollement des zones érythémateuses. niveau de sites externes à celui de l’antigène et avec une
Ce décollement intervient soit de manière spontanée avec affinité importante (figure 5) [58, 59]. Chez S. aureus, plus
des bulles claires et stériles (sans surinfection), soit après de trente superantigènes ont été identifiés, comprenant
un traumatisme par frottements provoqués ; il s’agit alors des entérotoxines (A à E et G à V, ainsi que leurs variants).
du signe de Nikolski [54]. Cliniquement, on retrouve des Le domaine V-bêta est variable et chaque individu ne pré-
surfaces rouges et suintantes recouvertes de lambeaux sente pas les mêmes régions V-bêta alors que la balance
épidermiques. La guérison apparaît en une dizaine de des LT4 présentant tel ou tel domaine V-bêta est également
jours sous traitement antibiotique adapté. Les compli- variable pour chaque individu et au cours du temps. Cette
cations restent rares. Cependant des formes sévères et interaction ne permet pas une réponse spécifique, et elle
étendues peuvent s’accompagner de choc septique ou est à l’origine de l’expansion de mille fois plus de LT4. Elle
de staphylococcie pleuro-pulmonaire. L’évolution peut est responsable de la stimulation massive et indistincte du
être mortelle en cas de retard thérapeutique. système immunitaire. Des cytokines sont ainsi produites en

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INFECTIONS À PNEUMOCOQUE ET À STAPHYLOCOCCUS AUREUS

grande quantité (TNF-α, IL-1, IL-2 et IFN-α). Elles induisent


Figure 7 – Syndrome de la peau ébouillantée
une vasodilatation majeure qui peut se transformer en état de dû à l’épidermolysine A.
choc ou induire différentes formes de réponses inflammatoi-
res intermédiaires. L’ingestion orale de ces superantigènes,
thermostables et résistants à la pepsine stomachique, peut
aussi être responsable de toxi-infections alimentaires.

2.3.1. Choc toxique staphylococcique


Le syndrome de choc toxique staphylococcique est provo-
qué par la diffusion dans l’organisme de la toxine (TSST-1)
ou de certaines entérotoxines (B, C, etc.) [60]. Ce syndrome
associe une fièvre supérieure à 39 °C, une hypotension
artérielle et une érythrodermie scarlatiniforme généralisée,
suivie 7 à 14 jours plus tard d’une desquamation intense
et d’une atteinte multi-viscérale. La létalité est proche de
10 %. Le choc toxique staphylococcique peut succéder
2.3.3. La maladie de Kawasaki
à une infection suppurative staphylococcique chez un
La maladie de Kawasaki, ou « syndrome lympho-cuta-
enfant, toucher un adulte présentant une infection pos- néo-muqueux », est une vascularite infantile des artères
topératoire à staphylocoque ou encore apparaître chez de moyen et petit calibre [2]. Il n’existe pas de marqueur
une femme en période menstruelle. Dans ce dernier cas, spécifique de la maladie, mais un faisceau d’arguments
bien qu’il n’existe pas de foyer d’infection suppurative à cliniques permettant d’évoquer le diagnostic. Il s’agit d’une
staphylocoque, la présence de tampon hygiénique conta- maladie touchant principalement les enfants de moins de
miné favorise la colonisation du vagin par des souches de cinq ans et plus fréquemment ceux d’origine asiatique. La
S. aureus produisant la toxine TSST-1. D’autres formes maladie de Kawasaki associe une hyperthermie franche
cliniques incomplètes sont décrites : la scarlatine staphy- d’installation aiguë, une conjonctivite, un énanthème, une
lococcique, le NTED (neonatal toxic shock syndrome-like chéilite, des adénopathies cervicales, une éruption et un
exanthematous disease) et le REDD syndrome (recalcitrant érythème palmo-plantaire suivi d’une desquamation. Il peut
erythematous desquamating disorder) [2]. La scarlatine exister des anévrismes coronaires, mis en évidence par
staphylococcique est caractérisée par la survenue d’une échographie cardiaque ou coronarographie. La production
fièvre et d’un érythème scarlatiniforme typique en 48 heu- de superantigènes staphylococciques à la phase aiguë a
res, ce dernier étant suivi d’une fine desquamation, sans été incriminée dans la genèse de la maladie de Kawazaki.
choc ni défaillance multi-viscérale. Le NTED est caractérisé Cependant, aucun lien n’a pu être établi jusqu’à ce jour
par la survenue lors de la période néonatale d’une fièvre, entre une toxine staphylococcique spécifique, présente
d’une éruption cutanée et d’une thrombocytopénie sans chez l’enfant ou la mère, et la survenue de la maladie.
choc septique. Le REDD syndrome a été décrit chez des
patients atteints de sida qui présentaient une fièvre, des 2.3.4. Dermatite atopique
lésions scarlatiniformes ou une défaillance multi-viscérale, La suppression de l’immunité innée observée au niveau
mais sans état de choc. de la peau, lors de la dermatite atopique, explique la fré-
quence élevée de la colonisation cutanée par S. aureus
2.3.2. Intoxications alimentaires (jusqu’à 90 %) des patients souffrant de dermatite ato-
Selon les études réalisées, les intoxications alimentaires pique [2]. Les lésions de grattage secondaires au prurit
à S. aureus représenteraient de 15 à 30 % des toxi-infec- favorisent l’adhérence de S. aureus. Celui-ci va participer
tions alimentaires collectives. Elles sont provoquées par aux mécanismes de sensibilisation et d’inflammation.
l’ingestion d’entérotoxines staphylococciques qui sont La production de céramidase augmente la perméabilité
toutes émétisantes, à l’exception notable de la TSST-1. de l’épiderme. Les entérotoxines de S. aureus vont agir
En effet, en présence d’entérotoxine B, les mastocytes comme des superantigènes, activant les lymphocytes T
synthétiseraient des dérivés de l’acide arachidonique, et altérant leur fonction de régulation. Elles favorisent par
qui agissent directement sur les récepteurs neuronaux du ailleurs la production de chémokines par les kératinocytes,
système gastro-intestinal, conduisant ainsi à une stimula- qui vont attirer des cellules impliquées dans la réponse
tion des centres nerveux responsables du vomissement inflammatoire et favoriser la production de l’interleukine
et de la diarrhée. Ces toxines produites par les souches 31, dont le rôle dans le prurit a été démontré. En induisant
de S. aureus sont thermostables, résistent à la cuisson la synthèse de l’isoforme bêta du récepteur aux gluco-
et aux enzymes du tube digestif. Elles contaminent les corticoïdes, les entérotoxines vont également diminuer la
aliments, le plus souvent les produits laitiers et la viande. réponse au traitement corticoïde local. Enfin, la liaison des
L’intoxication est caractérisée par une incubation courte IgE spécifiques de S. aureus aux cellules dendritiques est
(1 à 6 heures après l’ingestion), des crampes abdominales susceptible d’initier une réaction d’hypersensibilité.
douloureuses, des vomissements, des diarrhées et l’ab-
sence de fièvre. L’évolution est le plus souvent favorable 2.4. Autres toxines ou facteurs
en l’absence de traitement, mais la survenue d’un choc associés à la virulence
toxique staphylococcique est possible en cas d’intoxina- Dans un registre assez proche des superantigènes, S. aureus
tion massive [2]. peut sécréter des protéines mimant le complexe majeur

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d’histocompatibilité de classe II ou les protéines Map [61].
Leur effet serait une inhibition de la prolifération lympho-
3. Conclusion
cytaire et l’induction d’une apoptose. Les protéines Map
pourraient donc jouer un rôle dans la survie de la bactérie Comme pour d’autres bactéries (Escherichia coli, Strep-
face aux défenses de l’hôte. tococcus pyogenes, Clostridium perfringens ou Bacillus
La bêta-hémolysine est une enzyme possédant une activité cereus), S. aureus sécrète de nombreuses toxines ayant pour
de sphingomyélinase. Elle est surtout présente chez les objet de détourner ou de neutraliser la réponse immune de
souches d’origine animale. Sa plus faible activité sur les l’hôte infecté. Accessoirement, la dégradation cellulaire que
polynucléaires humains, qu’elle ne parvient pas à lyser, provoquent certaines toxines peut constituer une manne
que sur les érythrocytes, est en rapport avec l’abondance providentielle pour le développement bactérien. Ainsi,
de la sphingosine. Bien que testée et comparée à d’autres bien que les déterminants génétiques soient localisés sur
toxines dans plusieurs modèles expérimentaux, c’est la le chromosome dans des bactériophages stabilisés, des
gamma-hémolysine qui est le plus souvent proposée plasmides ou des séquences d’insertion, ces toxines sem-
comme une toxine associée à la virulence [2]. blent exprimées dans une complémentarité bien organisée
Les facteurs EDIN A, B, C (epidermal cell differenciation inhi- et destinée à rendre défaillant l’être infecté, souvent affaibli
bitors) sont des toxines ADP ribosylant les protéines G hétéro- lui-même. La bactérie neutralise la fonction et la genèse
trimériques. Cependant, si leur fonction est caractérisée, leurs de la réponse humorale, de la réponse cytotoxique et du
implications dans la virulence restent à élucider. chimiotactisme des polynucléaires, et dévie la réponse
La staphylocoagulase se fixe à l’extrémité N-terminale inflammatoire. Alors que S. aureus est une bactérie fré-
de la prothrombine, ce qui modifie la conformation de la quemment commensale, c’est le subtil équilibre entre les
protéine liée et lui permet d’acquérir une activité protéo- défenses de l’hôte « immunocompétent » et la capacité de
lytique, convertissant le fibrinogène en fibrine permettant la bactérie à exprimer ses facteurs de virulence en fonction
la coagulation. La staphylokinase se fixe quant à elle à des conditions de l’environnement qui vont déterminer le
la plasmine, ce qui permet alors au complexe d’acquérir succès ou l’éradication de l’infection. Ces études peuvent
une activité fibrinolytique pouvant permettre l’essaimage donc ouvrir la voie à une prophylaxie ou à une thérapie
de la bactérie [62]. antibactérienne.

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