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perspective

Les biothérapies dans le lupus


érythémateux disséminé et les
connectivites : nouvelles thérapeutiques

Les lymphocytes B pourraient avoir un rôle clé dans les mala-


dies autoimmunes comme le lupus érythémateux disséminé
(LED) et le syndrome de Sjögren (1°SS), car ils sont responsa-
bles de la production des anticorps (AC) (y compris les auto-AC)
et de la présentation d’antigène. Les antigènes de surface sur les
lymphocytes B et les récepteurs qui transmettent des signaux
d’activation sont des cibles thérapeutiques potentielles. Dans le
LED et le 1°SS, le rituximab (anti-CD20) a montré une certaine
efficacité dans une série d’études ouvertes. Le bélimumab (anti-
BAFF) semble efficace dans le LED, surtout dans le groupe qui
possède des taux élevés d’auto-AC. Par contre, les anti-TNF
Rev Med Suisse 2008 ; 4 : 707-10 chez les patients avec LED ou polyarthrite rhumatoïde (PR)
conduisent à une hausse des taux d’auto-AC. La place des bio-
thérapies antilymphocyte B nécessite des études cliniques com-
A. So parant leur efficacité aux traitements standards.
Pr Alexander So
Service de rhumatologie
Département de l’appareil locomoteur
Hôpital orthopédique AUTOANTICORPS DANS LE LED ET
CHUV, 1011 Lausanne
AlexanderKai-Lik.So@chuv.ch LE SYNDROME DE SJÖGREN PRIMAIRE
La formation des autoanticorps est un élément clé dans la phy-
siopathologie des connectivites, tant au plan diagnostique
qu’au plan thérapeutique. Les connectivites les plus étudiées
Treatment of connective tissue diseases dans ce contexte sont le lupus érythémateux disséminé (LED) et le syndrome de
with biological agents
Sjögren primaire (1°SS), où l’on reconnaît les anticorps typiques comme les anti-
As B-cells are crucial for the production of
antibodies and also in antigen presentation,
ADN, les anti-RNP et dans le cas de 1°SS, les anti-SSA (syndrome anti-Ro) et SSB
they can play an important role in autoimmu- (syndrome anti-La). La présence d’une hypergammaglobulinémie, parfois des
ne connective tissue disease. B-cell surface cryoglobulines, avec une baisse des taux de complément témoigne que l’immu-
antigens and receptors which are capable of nité humorale est activée et cette interprétation se renforce par la présence de
activating B-cell function have been propo- dépôts des complexes immuns dans le rein ou la peau. Ces éléments bien connus
sed as targets for therapy in these diseases. justifient notre approche actuelle, c’est-à-dire une immunosuppression, dans le
Anti-B cell treatments have been used re-
LED et le 1°SS. La corticothérapie, les immunosuppresseurs comme l’azathio-
cently in SLE and primary Sjogren’s syndro-
me in a number of open studies, notably anti-
prine ou le cyclophosphamide agissent sur le système immunitaire à plusieurs
CD20 (rituximab), with encouraging results. niveaux, tant sur le plan cellulaire que sur la régulation de l’inflammation, et cons-
An anti-BAFF antibody (belimumab) has been tituent la base de notre thérapie à ce jour. Néanmoins, les nouvelles données
tested in patients with SLE and also showed sur le développement des lymphocytes B et les avances dans la production des
positive results in patients with increased traitements qui ciblent les processus biologiques (les biothérapies) ouvrent des
levels of autoantibodies. In contrast, anti-TNF perspectives nouvelles sur le traitement des maladies auto-immunes.
therapy in connective tissue disease and in
RA can increase the levels of autoantibodies.
Further studies are needed to define the MATURATION ET ACTIVATION DES LYMPHOCYTES B
place of these novel treatments in the mana-
gement of autoimmune connective tissue di- Durant la maturation des lymphocytes B, qui se développent du stade pré-B
seases. au stade de maturité et éventuellement en plasmocytes, les antigènes exprimés
sur la surface se modifient. Le CD20, exprimé entre le stade pré-B jusqu’au stade
de B-mémoire, est un marqueur qui se trouve uniquement sur les lymphocytes
B et a servi comme cible pour les traitements qui visent à supprimer les lym-
phocytes B tout en épargnant les plasmocytes, qui sont responsables de la pro-
duction des anticorps. Le rituximab (anticorps anti-CD20, MabThera) a fait ses
preuves dans le traitement du lymphome, de la polyarthrite rhumatoïde et dans

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des études d’échelles modestes, le LED et le 1°SS. Les Les ligands qui interagissent avec eux sont le CD40L, BAFF
autres anticorps monoclonaux qui ciblent les antigènes de (B cell-activating factor of the TNF family) et APRIL (a prolife-
lymphocyte B (anti-CD19, anti-CD20, anti-CD22) sont aussi ration-inducing ligand). Les ligands BAFF et APRIL se lient à
en investigation dans ces maladies. BAFF-R, BCMA et TACI avec une certaine redondance et
La formation des anticorps (y compris des autoanticorps) les fonctions de chaque paire d’interactions ne sont pas to-
est un processus bien étudié. L’élément nouveau est re- talement élucidées. La liaison de BAFF avec son récepteur
présenté par les signaux d’activation qui sont responsa- BAFF-R induit une prolifération des lymphocytes B et une
bles de la prolifération et de la survie des lymphocytes B augmentation de la production des immunoglobulines1 et
(figure 1). Le mieux connu est le récepteur d’antigène, expri- une surexpression de BAFF chez la souris est capable de
mé sur la surface des lymphocytes B, qui est en effet l’im- provoquer une forme expérimentale de lupus.2 APRIL se
munoglobuline liée à un complexe transmembranaire qui fixe à BCMA ou à TACI et est capable de livrer un signal aux
transmet les signaux d’activation à l’intérieur de la cellule. lymphocytes B pour déclencher le class-switch dans la syn-
Les autres voies de signalisation passent par les récepteurs thèse des immunoglobulines.
CD40, BAFF-R (CD 268) (B cell-activating factor of the TNF Le CD40, par sa liaison avec CD40L, induit un signal qui
family receptor), BCMA (CD 269) (B cell maturation antigen) et est important dans le développement des réponses im-
TACI (CD267) (Transmembrane activator and calcium-modulator munes T-dépendant. Son rôle primordial dans l’immunité
and cytophilin ligand interactor), tous les quatre se trouvent humorale est souligné par les conséquences d’une défi-
dans la famille des «récepteurs TNF» au plan structurel. cience en CD40L, responsable du syndrome d’immunodé-
ficience (X-linked hyper IgM syndrome).3 BAFF et CD40L sont
exprimés par des cellules présentatrices d’antigène et les
lymphocytes T et servent comme signaux de costimulation
pour les lymphocytes B.

THÉRAPIES ANTI-B
Depuis la première publication du résultat d’un traite-
ment par rituximab chez six patients avec un LED réfrac-
taire au traitement standard, il existe sept publications qui
témoignent de son efficacité dans différentes manifesta-
tions de LED.4-10 Les régimes employés ne sont pas uni-
formes, mais ils suivent soit l’approche oncologique (375
mg/m2 par semaine i.v. pendant quatre semaines), soit l’ap-
proche qu’on a employée dans la polyarthrite rhumatoïde
(PR) (1000 mg/m2 i.v., deux perfusions dans un intervalle de
3-4 semaines). Toutes les études sont des essais cliniques
ouverts, sans groupe placebo. Les indications cliniques sont
variées, comme la néphrite lupique réfractaire, la thrombo-
cytopénie idiopathique et l’atteinte neuropsychiatrique.
Dans tous les cas, la réponse clinique est jugée comme po-
sitive ou très positive et a permis une baisse de la cortico-
thérapie. Cependant, le suivi dans la plupart des études était
court et ne permet pas de tirer des conclusions sur l’effica-
cité à long terme. Une étude sur onze patients néphritiques
a rapporté un taux de rechute de 64% durant la période de
suivi de 24 mois, malgré un résultat initial très prometteur
(100% de réponse au traitement).4 Finalement, il n’existe
pas pour l’instant de consensus pour savoir si le rituximab
doit être employé en association ou non avec un immuno-
suppresseur. Dans trois des sept études, un traitement de
cyclophosphamide a été administré avec le rituximab.
Dans le cadre du syndrome de Sjögren primaire, où les
manifestations cliniques sont très variables d’un cas à l’au-
tre, trois études ouvertes ont rapporté des expériences
Figure 1. Signalisation et activation des lymphocytes B cliniques assez positives.11-13 Les études ont inclus des
patients atteints d’un lymphome qui se développe dans
BAFF et APRIL sont des protéines membranaires qui, après clivage par
une protéase «furin», sont larguées dans l’espace extracellulaire. Les mul- cette maladie, des cas avec une cryoglobulinémie et des
timères se fixent aux récepteurs respectifs et activent le lymphocyte B à cas avec une polyarthrite. La réponse globale était positive
proliférer et à produire des anticorps. Le CD40L est exprimé sur le lym- dans les trois études et deux études ont rapporté un effet
phocyte T. CD19 et CD20 sont deux antigènes qui sont exprimés par les
lymphocytes B matures et servent comme cible pour une biothérapie.
sur le syndrome sec. Chez les patients avec un lymphome,
une rémission complète a été rapportée chez 3/7 cas.13

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THÉRAPIES ANTI-BAFF
teurs ont répertorié plus de 200 cas. Un lupus «induit» est
Une inhibition de la voie de signalisation de BAFF par diagnostiqué dans 92 cas, et les trois anti-TNF sur le mar-
un anticorps qui reconnaît BAFF (le bélimumab) a été tes- ché ont tous connu cet effet secondaire.20 Pour ces raisons,
tée dans le cadre du LED. Une grande étude randomisée l’emploi d’anti-TNF dans le LED reste un traitement excep-
contrôlée incluant plus de 400 patients traités en moyen- tionnel.
ne durant deux ans et demi a été réalisée et les résultats
présentés.14 Les patients inclus dans l’étude présentaient
un LED sans atteinte rénale ou du SNC. Le bélimumab à CONCLUSIONS
diverses doses a été comparé avec un placebo, et son effi- Le traitement classique du LED, par les antimalariques,
cacité a été évaluée par des analyses cliniques et biolo- les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs (azathio-
giques. Les cas avec une activité sérologique plus sévère prine, cyclophosphamide et mycophénolate mofétil) de-
ont répondu plus favorablement par rapport au placebo. meure le traitement de référence dans la plupart des cas.
Ces résultats étant préliminaires, ce médicament reste dans Les études du développement des lymphocytes B nous
un stade expérimental et n’est pas encore arrivé sur le ont donné de nouvelles cibles thérapeutiques qui visent
marché. soit les cellules B elles-mêmes ou les voies de signalisa-
tion dans ces cellules. Cette approche a montré une cer-
taine efficacité qui nous permet de cibler nos thérapies
ANTI-TNF ET CONNECTIVITES aux cellules pathogéniques et offre une nouvelle thérapie
Avec le succès des anti-TNF dans la PR et l’arthrite pso- dans les cas réfractaires.
riasique, ce traitement a aussi été tenté chez les patients
LED. Trois case-reports ont rapporté un bon résultat chez
des patients avec une atteinte rénale ou articulaire qui ont
reçu l’infliximab, tant au plan des signes d’arthrite que des Implications pratiques
signes de néphrite.15-17 Néanmoins, l’anti-TNF est reconnu
comme une cytokine qui stimule la formation d’autoanti- > Le rôle des lymphocytes B dans la production des anticorps
les implique directement dans la physiopathologie des mala-
corps, en particulier des anticorps lupiques. En effet, environ dies auto-immunes comme le LED et le syndrome de Sjögren
un tiers des patients qui ont reçu un anti-TNF développe primaire
les anticorps antinucléaires,18 mais les cas qui dévelop-
pent un LED sont rares. Durant le suivi des patients lupi- > Plusieurs voies d’activation sont décrites, notamment le sys-
ques traités par l’infliximab, le taux d’anti-ADN augmente tème impliquant les molécules de la famille «TNF» et le ré-
mais sans signes cliniques d’un accès de LED.19 Cet effet cepteur d’immunoglobuline (IgR)
d’anti-TNF ne se limite pas à l’infliximab et inclut l’étaner- > Les biothérapies qui ciblent le lymphocyte B ou les voies
cept et l’Humira. Dans une revue de tous les cas dans la d’activation sont actuellement disponibles et les premières
littérature médicale qui ont développé une connectivite ou expériences dans les connectivites sont prometteuses
une vasculite suite à un traitement par anti-TNF, les au-

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