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Ordonnance administrative

Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques

Sommaire
1 Introduction ............................................................................................................................ 2
2 Objet ...................................................................................................................................... 3
3 Champ d’application .............................................................................................................. 3
4 Bases juridiques .................................................................................................................... 3
5 Documents connexes ............................................................................................................ 4
6 Emoluments........................................................................................................................... 4
7 Définitions et abréviations...................................................................................................... 5
7.1 Produit radiopharmaceutique................................................................................................. 5
7.2 Produits radiopharmaceutiques présentant un risque élevé.................................................. 5
7.3 Abréviations ........................................................................................................................... 5
8 Principes d’examen des demandes....................................................................................... 6
8.1 La procédure d’AMM et l’expertise ........................................................................................ 6
8.2 Scientific advice ..................................................................................................................... 6
8.3 Produits innovants ................................................................................................................. 6
8.4 Autorisation simplifiée............................................................................................................ 7
8.4.1 Médicaments importants contre les maladies rares (médicaments orphelins) ...................... 7
8.4.2 Préparation autorisée à l’étranger ......................................................................................... 7
8.4.3 Préparations avec principe actif connu (notamment génériques).......................................... 8
8.4.4 Well established use.............................................................................................................. 8
8.4.5 Produits fabriqués par une pharmacie d’hôpital ou un centre de radiopharmacie et
destinés aux besoins hospitaliers .......................................................................................... 9
8.5 Pharmacovigilance renforcée ................................................................................................ 9
8.6 Radioprotection...................................................................................................................... 9
8.7 Aspects particuliers................................................................................................................ 9
8.7.1 Radiodiagnostics ................................................................................................................... 9
8.7.2 Marquage des kits ................................................................................................................. 9
8.7.3 Synthèse des préparations TEP .......................................................................................... 10
8.7.4 Générateurs......................................................................................................................... 10
8.7.5 Information sur le médicament ............................................................................................ 10
9 Documentation..................................................................................................................... 10
9.1 Exigences formelles liées à la documentation..................................................................... 10
9.2 Contenu de la documentation.............................................................................................. 11
9.2.1 Pre-Submission ................................................................................................................... 11
9.2.2 Demande d’autorisation....................................................................................................... 11
9.2.2.1 Documents administratifs (module 1 CTD / Part I NTA) ...................................................... 11
9.2.2.2 Récapitulations / Expert Reports (module 2 CTD / Parts IIZ, IIIZ, IVZ NTA) ....................... 12
9.2.2.3 Qualité (module 3 CTD / Part II NTA) .................................................................................. 12
9.2.2.4 Préclinique (module 4 CTD / Part III NTA)........................................................................... 14
9.2.2.5 Clinique (module 5 CTD / Part IV NTA) ............................................................................... 15
10 Aspects critiques de certains groupes de produits .............................................................. 16
10.1 Préparations destinées à l’imagerie TEP............................................................................. 17
10.2 Produits radiopharmaceutiques prêts à l’emploi.................................................................. 18
10.3 Préparations contenant un entraîneur ................................................................................. 18

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Autorisation des produits radiopharmaceutiques

10.4 Kits, produits diagnostiques................................................................................................. 18


10.5 Kits, produits thérapeutiques ............................................................................................... 19
10.6 Précurseurs ......................................................................................................................... 19
10.7 Préparations sanguines ....................................................................................................... 19
10.8 Générateurs......................................................................................................................... 19
11 Entrée en vigueur ................................................................................................................ 19
12 Tableaux .............................................................................................................................. 20
12.1 Tableau 1: QUALITE (MODULE 3) DES PRODUITS DIAGNOSTIQUES ET
THERAPEUTIQUES ............................................................................................................ 21
12.2 Tableau 2: PRODUITS DIAGNOSTIQUES au statut de «well established use» / avec
principes actifs connus: ....................................................................................................... 23
12.3 Tableau 3: PRODUITS THERAPEUTIQUES au statut de «well established use» / avec
principes actifs connus: PRECLINIQUE (MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5) ............... 25
12.4 Tableau 4: Préparations innovantes .................................................................................... 26

Informations sur les modifications


Version Date Description, remarques (établit par l’auteur) Visa (sigle)
d’autorisation Auteur
01 08.03.10 bg, stb

1 Introduction
Les présentes instructions décrivent le contenu de la documentation des produits
radiopharmaceutiques ainsi que la procédure d’autorisation de mise sur le marché (AMM).
Elles ont valeur d’ordonnance administrative, sont destinées aux organes officiels et n’établissent ni
droit ni obligation directs pour les particuliers. Pour Swissmedic, l’institut suisse des produits
thérapeutiques (ci-après l’institut), ce document sert avant tout d’outil d’aide à l’application conforme
aux principes d’égalité juridique des dispositions légales régissant l’autorisation des produits
radiopharmaceutiques. Pour les requérants, il fait office de présentation transparente des exigences
de l’institut à satisfaire pour garantir un traitement rapide et efficace de leurs demandes
d’autorisation. Les requérants peuvent toutefois s’en écarter s’ils proposent des alternatives
équivalentes. L’institut peut aussi s’en éloigner si, dans un cas particulier, ces règles générales ne
permettent pas de satisfaire les critères légaux de qualité, sécurité et efficacité.
Les produits radiopharmaceutiques sont radioactifs lors de l’administration aux patients. Ils relèvent
de la législation sur les médicaments et de celle sur la radioprotection. Ils sont toujours utilisés par
des spécialistes dans un environnement clinique spécialement habilité. Leur durée d’utilisation est
limitée par la demi-vie du radionucléide utilisé. Il s’agit souvent de produits de niche, peu ou pas
rentables économiquement. Pour assurer l’approvisionnement et l’accès des médecins et patients
aux produits, nombre de ces préparations on fait l’objet d’autorisations spéciales d’importation pour
chaque préparation importée et pour chaque centre utilisateur selon art. 36 al. 5 OAMéd 1 .
En principe, l’autorisation d’un médicament se base sur une documentation complète de la qualité, de
la préclinique et de la clinique. La documentation doit démontrer un rapport bénéfice/risques
favorable dans l’indication revendiquée selon les standards scientifiques reconnus (evidence based
medicine). La législation prévoit dans certains cas des procédures simplifiées d’autorisation de mise
sur le marché et des allègements de la documentation d’autorisation à fournir. Afin de promouvoir en
Suisse des AMM de produits radiopharmaceutiques actuellement couramment utilisés sur la base
d’autorisations spéciales, l’institut, d’accord avec la Commission des produits radiopharmaceutiques

1
RS 812.212.1, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_1.html

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Autorisation des produits radiopharmaceutiques

(COPR, ci-après la Commission) 2, entend privilégier une expertise centrée sur les risques (risk
oriented approach) 3 .
Dans tous les cas, une documentation complète de la qualité est requise.
Les aspects qui relèvent spécifiquement de la radioprotection font l’objet d’autres documents édités
par l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) 4 .

2 Objet
Les présentes instructions ont pour objet de spécifier les exigences liées à l’autorisation de mise sur
le marché des produits radiopharmaceutiques en Suisse.

3 Champ d’application
Les présentes instructions sont destinées au secteur Mise sur le marché de Swissmedic.
Les présentes instructions s’appliquent à la documentation et à l’expertise scientifique des demandes
d’autorisation ou de modification pour les produits radiopharmaceutiques, à l’exclusion des
procédures purement administratives (p.ex. renouvellement administratif de l’autorisation).

Ces instructions sont appliquées en particulier dans les processus suivants:


 Première autorisation de nouveaux principes actifs (NAS) & divers (y c. modifications essentielles)
(ZL 101)
 Modifications soumises à approbation avec expertise scientifique (ZL 302)

4 Bases juridiques
Médicaments
La procédure (notamment simplifiée) d’autorisation des produits radiopharmaceutiques découle en
particulier des bases juridiques suivantes (dispositions de lois et d’ordonnances):

Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (loi sur les
produits thérapeutiques, LPTh 5 ):
 Art. 10 Conditions liées à l’autorisation de mise sur le marché
 Art. 13 Médicaments et procédés autorisés à la mise sur le marché à l’étranger 6
 Art. 14 Procédures simplifiées d’autorisation de mise sur le marché

Ordonnance du 17 octobre 2001 sur les autorisations dans le domaine des médicaments (OAMéd 7 ):
 Art. 3ff.

Ordonnance du 9 novembre 2001 de l’Institut suisse des produits thérapeutiques sur les exigences
relatives à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences
relatives aux médicaments, OEMéd 8 ):

2
Selon art. 32 ORaP, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a32.html
3
Il s’agit de pondérer les risques potentiels et de centrer l’expertise de l’institut sur les aspects essentiels susceptibles de
mettre en cause la sécurité du médicament. Ainsi, par exemple, les radiodiagnostiques n’ont en principe pas d’effet
pharmacologique aux doses administrées et la documentation toxicologique peut être drastiquement restreinte. Par
contre, la biodistribution détermine la qualité et l’utilité de l’imagerie de manière déterminante. L’expertise se basera sur
la qualité de l’imagerie et la biodistribution.
4
Loi sur la radioprotection: http://www.admin.ch/ch/f/rs/c814_50.html
Ordonnance dans le domaine de la radioprotection:
http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02884/02886/index.html?lang=fr
Directives OFSP / Notices OFSP: http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02885/02890/index.html?lang=fr
5
RS 812.21, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_21.html
6
Voir également ordonnance administrative sur l’application de l’art. 13: „Instructions Exécution de l’article 13 LPTh“,
http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1ae2IZn4Z
2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdX93gmym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A--
7
RS 812.212.1, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_1.html

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Autorisation des produits radiopharmaceutiques

 Art. 3 Documentation sur les essais analytiques, chimiques et pharmaceutiques


 Art. 12 Textes et données devant figurer sur les récipients et le matériel d’emballage

Ordonnance du 22 juin 2006 de l’Institut suisse des produits thérapeutiques sur l’autorisation
simplifiée de médicaments et l’autorisation de médicaments sur annonce (OASMéd 9 ):
 Art. 4 Conditions
 Art. 12 Principe

Radioprotection
Loi fédérale du 22 mars 1991 sur la radioprotection (LRaP 10 )

Ordonnance du 22 juin 1994 sur la radioprotection (ORaP 11):


 Art. 30 Autorisation
 Art. 31a Préparation et Synthèse12
 Art. 32 Commission

13
Ordonnance du 21 novembre 1997 sur l’utilisation des sources radioactives non scellées

Directives d’organisations faîtières


Il convient d’observer les directives pertinentes (ICH 14 , EANM 15 , …)

5 Documents connexes
Identification des documents
ZL000_00_004f_RL Directive Délais applicables aux demandes d’autorisation
ZL000_00_003f_CL Contrôle formel
ZL000_00_004f_CL Contrôle formel art. 13 LPTh
ZL000_00_006f_FO Déclaration des produits radiopharmaceutiques
ZL000_00_009f_MB Exigences appliquées à l’information destinée aux professionnels sur les produits
radiopharmaceutiques
ZL000_00_006f_MB Documentation d’autorisation pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux
principes actifs (NAS)
ZL000_00_007f_MB «Liste positive»: produits radiopharmaceutiques non autorisés en Suisse et bénéficiant du statut
«well established use»
ZL000_00_008f_MB Essais précliniques et cliniques de produits radiopharmaceutiques (Points to Consider)

6 Emoluments
L’Ordonnance du 22 juin 2006 sur les émoluments de l’institut suisse des produits thérapeutiques
(Ordonnance sur les émoluments des produits thérapeutiques, OEPT 16 ) fait foi, notamment l’art. 6.

8
RS 812.212.22, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_22.html
9
RS 812.212.23, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_23.html
10
RS 814.50, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_50/index.html
11
RS 814.501, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/index.html
12
Bonnes pratiques: voir Guidelines on Good Radiopharmacy Practice (cGRPP) in the Preparation on
Radiopharmaceuticals de l’EANM, https://www.eanm.org/scientific_info/guidelines/gl_radioph_cgrpp.php?navId=54
13
RS 814.554, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c814_554.html
14
www.ich.org
15
https://www.eanm.org/
16
RS 812.214.5, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_214_5.html

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Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques

7 Définitions et abréviations

7.1 Produit radiopharmaceutique


L’annexe 1 de l’Ordonnance sur la radioprotection (ORaP) 17 définit comme suit les produits
radiopharmaceutiques:
Médicament qui contient des radionucléides dont les rayonnements sont utilisés à des fins
diagnostiques ou thérapeutiques.
Sont réputés produits radiopharmaceutiques au sens de la présente ordonnance, notamment:
a) les produits pharmaceutiques qui contiennent, sous forme directement utilisable, un ou plusieurs
radionucléides [radiopharmaceutique prêt à administrer];
b) les composants non radioactifs (kits) qui sont utilisés pour fabriquer des produits
radiopharmaceutiques par marquage avec des radionucléides immédiatement avant l’application
à l’homme [kit, trousse de marquage];
c) les générateurs de radionucléides possédant un nucléide mère fixé produisant un nucléide fille
qui peut être extrait par élution ou par un autre procédé et qui sert à la préparation d’un produit
radiopharmaceutique [générateur];
d) les radionucléides qui servent directement ou comme précurseurs au marquage radioactif
d’autres substances (composés entraîneurs, cellules, protéines plasmiques) avant leur application
[précurseur, solution de marquage].

7.2 Produits radiopharmaceutiques présentant un risque élevé 18


Trousses de marquage pour application thérapeutique, radiopharmaceutique pour tomographie par
émission de positrons (TEP), radiopharmaceutique produit «sur place» (avec des formulations en kit).

7.3 Abréviations
AMM Autorisation de mise sur le marché
BPF Bonnes Pratiques de Fabrication
CEP Certificate of suitability to the monographs of the European
Pharmacopoeia
CTD Common Technical Document for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use
DMF Drug Master File
EANM European Association of Nuclear Medicine
EDQM European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare
GMP Good Manufacturing Practice
HMEC Human Medicines Expert Committee
ICRP International Commission on Radiological Protection
LRaP Loi fédérale sur la radioprotection
LPTh Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les
dispositifs médicaux (loi sur les produits thérapeutiques)
NAS New Active Substance, soit nouveau principe actif
NTA Notice to Applicants
OAMéd Ordonnance sur les autorisations dans le domaine des
médicaments
OASMéd Ordonnance du 22 juin 2006 de l’institut suisse des produits
thérapeutiques sur l’autorisation simplifiée de médicaments et
l’autorisation de médicaments sur annonce

17
RS 814.501, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/app1.html
18
Exigences spéciales concernant préparation et synthèse, cf. art. 31a ORaP,
http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a31a.html

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Autorisation des produits radiopharmaceutiques

OEMéd Ordonnance du 9 novembre 2001 de l’institut suisse des produits


thérapeutiques sur les exigences relatives à l’autorisation de mise
sur le marché des médicaments (ordonnance sur les exigences
relatives aux médicaments)
OEPT Ordonnance du 22 juin 2006 sur les émoluments de l’institut
suisse des produits thérapeutiques (ordonnance sur les
émoluments des produits thérapeutiques)
OFSP Office fédéral de la santé publique
OMéd Ordonnance du 17 octobre 2001 sur les médicaments
ORaP Ordonnance du 22 juin 1994 sur la radioprotection
PMS Post Marketing Surveillance
PSUR Periodic Safety Update Report
SmPC Summary of Product Characteristics
TEP Tomographie par émission de positrons

8 Principes d’examen des demandes

8.1 La procédure d’AMM et l’expertise


Le requérant doit être domicilié en Suisse et disposer des autorisations d’exploitation nécessaires de
l’institut (voir art. 10 LPTh) ainsi que de l’OFSP (voir art. 28 LRaP).

La demande d’AMM accompagnée de la documentation d’autorisation est adressée à l’institut. La


documentation est expertisée par la Commission, qui émet un avis consultatif. L’OFSP donne son
assentiment (voir art. 30 ORaP 19 ). L’institut établit une liste de questions (LoQ, List of Questions),
puis, après que la requérante a répondu à celle-ci et fourni la documentation complémentaire, établit
un préavis. L’établissement de l’AMM nécessite que la requérante fournisse à l’institut les éléments
d’information et d’emballage définitifs.

Le cas échéant, le comité d’experts de l’institut (HMEC) peut être consulté. C’est par exemple le cas
des radiothérapeutiques innovants. La documentation de la qualité des préparations
biotechnologiques est également expertisée par les spécialistes de l’institut.

Dans tous les cas, l’expertise tient compte des spécificités de la préparations, des AMM déjà établies
et des pratiques cliniques nationales et internationales connues pour le groupe de préparations
concernées ainsi que du principe de la proportionnalité, conformément aux dispositions légales et aux
mandats de l’institut et de la Commission.

8.2 Scientific advice


Préalablement au dépôt de la demande, le requérant peut demander conseil à l’institut, afin de
clarifier d’éventuelles questions (scientific advice). Cet avis ne préjuge en rien de l’expertise du
dossier par la Commission et l’institut ou de la décision finale.
Pour les aspects purement matériels de la création du dossier, il convient de s’adresser à un bureau
de consultants spécialisés.

8.3 Produits innovants


S’applique en règle générale la procédure standard pour les préparations contenant de nouvelles
substances (NAS). Ceci concerne en particulier les nouvelles substances radiothérapeutiques 20.

19
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a30.html
20
Voir également:
Instructions sur les nouveaux principes actifs (NAS), Lien:
http://www.swissmedic.ch/org/00064/00067/00331/00629/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6

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Autorisation des produits radiopharmaceutiques

Toutefois, pour certaines préparations innovantes hors NAS, des simplifications ne sont pas exclues
après consultation des Swissmedic 21 .

8.4 Autorisation simplifiée


Dans tous les cas, une documentation complète de la qualité est requise 22 .

L’autorisation simplifiée a une incidence sur le contenu des documents pré-cliniques et


cliniques 23 .

Les produits radiopharmaceutiques susceptibles de faire l’objet d’une procédure simplifiée relèvent
essentiellement des catégories suivantes:

8.4.1 Médicaments importants contre les maladies rares (médicaments orphelins)


Selon art. 14 al. 1 lit. f LPTh, l’institut prévoit des procédures d’AMM simplifiées pour les
médicaments importants contre les maladies rares [médicaments orphelins, Orphan Drugs].
Statut de médicament orphelin
Pour qu’une procédure d’AMM simplifiée puisse être appliquée, il faut que le statut de
médicament orphelin soit octroyé par l’institut sur demande du requérant (art. 4 OASMéd 24 ). Le
statut est octroyé si le médicament est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement
d’une maladie mettant la vie en danger ou entraînant une invalidité chronique et dont l’incidence
ne dépasse pas 5/10'000 habitants en Suisse. S’il est difficile d’établir une incidence pour les
conditions dans lesquelles la préparation est utilisée, le requérant peut demander à se baser sur
le nombre d’utilisations annuelles. Le statut de médicament orphelin est reconnu s’il a été
accordé pour la préparation ou le principe actif dans l’indication revendiquée dans un pays ayant
institué un contrôle des médicaments équivalent (dans la pratique, il s’agit en général de l‘UE et
des Etats-Unis).
Le statut n’implique en Suisse aucune protection ou exclusivité pour la préparation et n’est pas
indispensable pour une éventuelle renonciation de l’institut aux émoluments si la préparation sert
un intérêt public prépondérant (voir art. 6 et 7 OEPT). Le statut de médicament orphelin est
relativement récent au niveau international et est destiné en principe à de nouveaux traitements.
De l’avis de l’institut, il n’est pas adéquat pour des préparations anciennes établies de longue
date.
Procédure d’autorisation de médicaments orphelins
Les modalités de la procédure d’AMM pour des médicaments orphelins au statut reconnu sont
décrites aux articles 24 ss OASMéd 25.
8.4.2 Préparation autorisée à l’étranger
Si la préparation a été autorisée récemment dans d’autres pays ayant institué un système de contrôle
des médicaments jugé équivalent (CE-EEE, AELE, Australie, Japon, Nouvelle-Zélande, USA),
l’institut tient compte de la décision adoptée à l’étranger. Pour les détails, voir les “Instructions
Exécution de l’article 13 LPTh” 26. Il convient toutefois de noter que les dispositions suisses
concernant la radioprotection s’appliquent. En particulier, la demande doit être expertisée par la
Commission, qui peut demander des données non exigées à l’étranger, comme par exemple des

ln1ae2IZn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdH53gWym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-- et
ZL000_00_006f_MB_Documentation_autorisation_produits_radiopharmaceutiques_NAS
21
Voir tableau 4 de la présente ordonnance
22
Voir tableau 1 de la présente ordonnance
23
Voir tableaux 2 et 3 de la présente ordonnance
24
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a4.html
25
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a24.html
26
Lien:
http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1ae2IZn4Z
2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdX93gmym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A--

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Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques

résultats d’imagerie pour des génériques de radiodiagnostics connus (voir ci-dessous “principes actifs
connus”).
8.4.3 Préparations avec principe actif connu (notamment génériques)
Une préparation comparable est déjà autorisée en Suisse. Pour autant que la protection du premier
requérant pour cette préparation originale soit échue (art. 12 LPTh), la requérante d’une préparation
similaire (p. ex. générique) peut adresser à l’institut une documentation réduite. Pour l’évaluation de
l’efficacité et de la sécurité du médicament, l’institut se base indirectement sur la documentation et
l’évaluation de la préparation originale du premier requérant. Afin de faire le lien entre celle-ci et la
nouvelle préparation, le nouveau requérant doit livrer des études comparatives pertinentes (bridging).
Pour les génériques administrés par voie orale, il s’agit classiquement d’études de bioéquivalence.
Toutefois, les produits radiopharmaceutiques sont pour la plupart des solutions à administration
intraveineuses. Pour d’autres médicaments administrés par voie intraveineuse, il n’est en général pas
requis d’études de bridging, pour autant qu’il s’agisse de solutions vraies (solutions moléculaires) et
la seule documentation de la qualité suffit. Dans le cas particulier des produits radiopharmaceutiques,
toutefois, il faut noter que des différences minimes de la qualité, de la synthèse ou du marquage
peuvent avoir des répercussions cliniques profondes, notamment sur la biodistribution de la
préparation.
Ainsi, pour les produits radiopharmaceutiques, il est toujours exigé que soient livrés au minimum:
 Radiodiagnostics:
résultats d’imagerie et/ou données de pharmacocinétique humaine (essentiellement
biodistribution)
 Radiothérapeutiques:
étude d’équivalence clinique en comparaison avec la préparation originale ou étude d’utilisation
chez un nombre limité de patients.
Pour les solutions ou suspensions colloïdales, des données précliniques (p. ex. biodistribution) et/ou
cliniques (p.ex. efficacité) sont toujours requises.
8.4.4 Well established use
Si la littérature scientifique démontre que les principes actifs d’un médicament sont utilisés depuis au
moins 10 ans, que le diagnostic ou le traitement est généralement reconnu et présente une efficacité
et une sécurité suffisantes, la demande peut se baser sur une documentation purement
bibliographique (art. 12, al. 3, lit. c OASMéd 27 ). Pour des principes actifs qui ne sont pas contenus
dans des préparations déjà autorisées en Suisse, il faut toutefois noter qu’il est souvent difficile de
réunir des données bibliographiques probantes selon les critères scientifiques modernes. Ceci
constitue un obstacle à l’autorisation d’une préparation, même utilisée en Suisse régulièrement et de
longue date sur la base d’autorisations spéciales selon OAMéd. Afin de résoudre cette contradiction,
l’institut, d’entente avec la Commission, peut considérer certaines préparations comme cliniquement
bien établies, sur la base de l’expérience d’utilisation en Suisse et/ou à l’étranger. L’institut prend en
compte les directives d’organisations faîtières comme l’EANM. Les préparations décrites dans la
pharmacopée sont aussi généralement considérées comme bien établies. Une liste positive de
préparations à l’usage bien connu est établie en collaboration avec la Commission et publiée par
l’institut (voir document connexe: Aide-mémoire: «Liste positive» des produits radiopharmaceutiques
non autorisés en Suisse et bénéficiant du statut «well established use»). Pour ces préparations,
l’institut accepte d’autoriser la préparation sur la base de la documentation de la qualité et de
données supplémentaires limitées pour la préparation individuelle (p. ex. d’imagerie et/ou de
biodistribution). Ceci est valable, même si aucune préparation contenant les principes actifs
concernés n’est encore autorisée en Suisse.

27
Lien : http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a12.html

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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques

8.4.5 Produits fabriqués par une pharmacie d’hôpital ou un centre de radiopharmacie et


destinés aux besoins hospitaliers
Ces préparations sont par principe susceptibles d’être autorisées dans le cadre d’une procédure
simplifiée (art. 14, al. 1, lit. d HMG 28). Concrètement, cette disposition concerne essentiellement des
préparations à l’usage bien établi et/ou des préparations à très courte durée de vie pour tomographie
par émission de positrons (TEP) régulièrement utilisées. Naturellement, il est nécessaire qu’un centre
prenne la responsabilité de requérante et détentrice de l’AMM. L’autorisation permet la livraison du
produit à d’autres hôpitaux en Suisse, pour autant que la demi-vie du radionucléide le permette.
Il faut noter que cette disposition ne permet pas d’autoriser des préparations innovantes (nouveaux
principes actifs, NAS) ou des préparations biotechnologiques sur la base d’une autorisation
simplifiée.

8.5 Pharmacovigilance renforcée


La pratique libérale décrite ci-dessus étant basée sur une évaluation des risques, la
pharmacovigilance revêt une importance particulière, en l’absence de documentation préclinique et
clinique détaillée. Ainsi, l’institut peut prescrire des obligations de pharmacovigilance particulières. Il
convient en effet de constater que l’institut reçoit peu de rapports d’effets secondaires pour les
produits radiopharmaceutiques. Ceci peut être dû à la relative innocuité de certaines préparations (p.
ex. radiodiagnostics), mais aussi à un under-reporting important, probablement aussi concernant les
réactions d’hypersensibilité.

8.6 Radioprotection
Il convient de s’adresser aux services compétents de l’OFSP 29 .

8.7 Aspects particuliers


8.7.1 Radiodiagnostics
La quantité de molécule marquée administrée est en général très faible et il n’y a généralement pas
lieu de s’attendre à des effets pharmacologiques. Toutefois, il convient de tenir compte des effets
indésirables susceptibles de se produire à faible concentration, comme les réactions
d’hypersensibilité.
En général, la documentation de qualité ainsi que des résultats d’imagerie et/ou des données de
biodistribution suffisent.
Dans les cas où un diagnostic spécifique doit être obtenu, il convient de déterminer la sensibilité et la
spécificité du radiodiagnostic en comparaison avec un standard établi.
8.7.2 Marquage des kits
Le kit (trousse de marquage) est considéré comme médicament prêt à l’emploi. On entend par
fabrication au sens da la législation sur les produits thérapeutiques toutes les étapes de fabrication
qui vont des principes actifs à la libération du kit en vue de sa distribution dans le cadre de l’AMM.
L’utilisation du kit est décrite dans l’information sur le médicament (notice d’emballage). Celle-ci est
expertisée par la Commission et l’institut sur la base de la documentation de qualité fournie par le
requérant.
Le radio-marquage du kit par l’utilisateur ainsi que le contrôle de qualité subséquent (détermination
de la pureté radiochimique) ne sont pas considérés comme fabrication, mais comme étape de
préparation, indépendamment de la complexité des procédés utilisés. Ces étapes de préparation et
de contrôle doivent être opérées selon les procédures décrites dans l’information sur le médicament
(dans le cas contraire, il s’agit d’un off label use sous la seule responsabilité de l’utilisateur), par un
personnel qualifié et conformément aux bonnes pratiques radiopharmaceutiques (cGRPP) 30.

28
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_21/a14.html
29
Ordonnance dans le domaine de la radioprotection, Lien:
http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02884/02886/index.html?lang=fr
30
Voir art. 31a ORaP; www.eanm.org

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8.7.3 Synthèse des préparations TEP


Eu égard à la complexité de cette opération et à la courte demi-vie qui ne permet pas de procéder à
tous les tests de contrôle de qualité avant libération des lots, la validation du procédé de synthèse et
de fabrication est un élément majeur de la documentation et de l’expertise.
8.7.4 Générateurs
Les générateurs de radionucléides répondent aux besoins de la médecine nucléaire, qui nécessite de
disposer en tout temps sur place d’une activité importante de radionucléides à courte demi-vie. Cette
procédure permet de réduire la logistique fastidieuse des commandes.
Les générateurs sont des installations qui permettent de séparer de manière répétée un nucléide fille
à courte durée de vie d’un nucléide mère à durée de vie plus longue. Les générateurs sont chargés
de radionucléide mère par le fabricant. La séparation du radionucléide fille, formé en permanence à
partir du nucléide mère, est réalisée sur le lieu d’utilisation. Le générateur le plus connu est le 99Mo- /
99m
Tc-générateur. Des générateurs TEP sont également disponibles depuis quelque temps (comme
le 68Ge/ 68Ga).
Un système d’élution est généralement composé d’une colonne en verre avec un adsorbant
spécifique sur lequel est fixé le nucléide mère. Le radionucléide fille formé dispose de nouvelles
propriétés d’adsorption et peut être libérée de la colonne par un éluant adapté. Lors du contrôle de
qualité de l’éluat, il faut veiller à ce qu’aucun nucléide mère n’ai été élué (contrôle de relargage).
Les données suivantes doivent être fournies:
 Description et construction du générateur, y. c. blindage
 Mode d’utilisation
 Plan d’élution
 Relargage du nuclide mère
 Contrôle de qualité (QC) par l’utilisateur
Contrôle de la sécurité opérationnelle des générateurs:
Prière de se référer à l’aide-mémoire documentation d’autorisation pour des produits
radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes actifs (NAS) chapitre 6.
8.7.5 Information sur le médicament
Le format requis est décrit dans un aide-mémoire de l’institut 31.
Il convient de tenir compte des directives des organisations faîtières (p. ex. EANM 32 ).
Un soin particulier doit être apporté à la description d’un éventuel usage en pédiatrie, en tenant
compte notamment de la pertinence et de la prévalence des indications revendiquées dans cette
population. Les données d’exposition doivent en principe correspondre aux dernières publications de
l’ICRP 33.

9 Documentation

9.1 Exigences formelles liées à la documentation


Afin de ne pas compliquer inutilement l’autorisation de produits radiopharmaceutiques, des dossiers
dans un format non CTD pourront également être acceptés à titre exceptionnel et dans des cas
dûment justifiés. Le dossier devra alors être rédigé dans une langue administrative officielle de la
Suisse (français, allemand ou italien) ou en anglais.
Pour que l’institut ainsi que tous les experts concernés disposent d’un nombre suffisant d’exemplaires
de la documentation, les modules du CTD 3, 4 et 5 doivent être envoyés en cinq exemplaires
séparés; un exemplaire au moins doit être fourni sous forme papier. Les autres exemplaires peuvent

31
Voir aide-mémoire : Exigences appliquées à l’information destinée aux professionnels sur les produits
radiopharmaceutiques, Lien:
http://www.swissmedic.ch/org/00064/00067/00331/00631/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6
ln1ae2IZn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdIF_e2ym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A--
32
www.eanm.org
33
www.icrp.org

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être fournis sous format électronique (sur support CD/DVD). Les documents administratifs, textes de
l’information professionnelle, textes d’emballage et touts les éléments du module 2 (2.2, 2.3, 2.4, 2.5.
2.6 et 2.7 du CTD) doivent être soumis en 15 exemplaires chacun sous forme papier. Swissmedic
apprécie l’envoi d’un exemplaire supplémentaire sous forme électronique (sur support CD/DVD).
Les images originales des scans ou des scintigraphies doivent être envoyées en cinq exemplaires
sous forme électronique (sur CD ou DVD) dans un format de fichier adapté. Les images doivent être
fournis à la fois dans le format natif (p. ex. DICOM) et dans un format standard lisible sur tout
ordinateur de bureau. Les données rendues anonymes des patients ainsi que les modalités de
l’imagerie doivent être indiquées.

9.2 Contenu de la documentation


On trouvera récapitulés ci-après les aspects spécifiques du contenu de la documentation des produits
radiopharmaceutiques (mentionnés en détail dans l’aide-mémoire documentation d’autorisation pour
des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes actifs (NAS). Les points cités
doivent également être pris en compte de manière appropriée en cas de demande d’autorisation
simplifiée.
9.2.1 Pre-Submission
Lorsque le requérant souhaite un Pre-Submission Meeting avec Swissmedic, il doit envoyer une
demande dans ce sens à l’institut en y joignant les documents suivants:
 Résumé du profil de la préparation
 Prise de position et justificatifs sur l’importance diagnostique et clinique
 Environnement économique et clinique, y compris données d’incidence
 Statut d’autorisation à l’étranger
 Liste des données et études disponibles
9.2.2 Demande d’autorisation
Tous les documents sont à soumettre de manière coordonnée en un seul envoi complet.

9.2.2.1 Documents administratifs (module 1 CTD / Part I NTA)


Il faut envoyer, pour les produits radiopharmaceutiques prêts à l’emploi, les générateurs, les
précurseurs et les kits, les documents suivants:
 Lettre d’accompagnement:
La lettre d’accompagnement doit récapituler les principaux aspects de la préparation et de la
documentation d’autorisation.
 Index:
Index général détaillé de la documentation avec indication de l’emplacement ou de la référence
(module CTD / partie NTA, volume et page).
 Formulaires usuels:
Notamment formulaires «Demande d’autorisation / de modification», déclaration complète, «Statut
des demandes d’autorisation déposées à l’étranger» (cf. www.swissmedic.ch).
 Formulaire «Déclaration des produits radiopharmaceutiques»:
Y compris activité spécifique.
 Formulaire «Renseignements concernant les fabricants»:
Tous les fabricants du produit fini et des principes actifs (pour les nucléides: tous les échelons à
partir de la cible ou du précurseur) doivent être mentionnés.
 Certificats de BPF:
Un certificat BPF datant de 3 ans au plus doit être soumis pour chacun des fabricants mentionnés
dans le formulaire «Renseignements concernant les fabricants», fabricants des principes actifs
compris.

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 Autorisations d’exploitation:
Autorisation d’exploitation de Swissmedic: copie de l’original (cf. OAMéd).
Autorisation d’utilisation de substances radioactives délivrée par l’OFSP: copie de l’original ou de
la demande (cf. ORaP).
 Information professionnelle:
Projet, cf. aide-mémoire: Exigences appliquées à l’information destinée aux professionnels sur les
produits radiopharmaceutiques 34 .
 Information professionnelle étrangère:
Summary of Product Characteristics (SmPC): projet et/ou information professionnelle approuvée
par les autorités; mode d’emploi détaillé.
 Eléments d’emballage:
Pour l’emballage primaire, la gaine en plomb, le cartonnage, les étiquettes de la préparation
marquée, etc., selon annexe 3 OEMéd.
 Données supplémentaires sur le matériel d’emballage de médicaments radioactifs:
Le symbole «radioactivité», l’activité, la date de calibration, la date de péremption (ddmmyy:time-
CET/GMT…) et les instructions spéciales d’entreposage.

9.2.2.2 Récapitulations / Expert Reports (module 2 CTD / Parts IIZ, IIIZ, IVZ NTA)
Ces documents doivent être rédigés par un spécialiste expérimenté du domaine concerné et
comprendre une analyse critique des données. Ils doivent être signés et datés et le curriculum vitae
(CV) de leur auteur doit être joint. Ces données doivent être fournies pour les produits
radiopharmaceutiques prêts à l’emploi, générateurs, précurseurs et kits.
 Qualité:
Ce document doit intégrer en particulier une justification de la composition et du procédé de
développement, ainsi qu’une analyse des risques.
 Préclinique:
Il convient de soumettre, même pour les préparations contenant des principes actifs connus, au
moins un récapitulatif de sécurité relatif aux aspects précliniques, en se focalisant sur les
particularités de la préparation, excipients compris. Seules doivent être envoyées des données
pertinentes récentes provenant de publications.
 Clinique:
Les données sur l’efficacité et la sécurité de la préparation ainsi que le rapport bénéfice-risques
par rapport à des produits diagnostiques ou thérapeutiques existants doivent être examinés et
discutés.

9.2.2.3 Qualité (module 3 CTD / Part II NTA)


 Développement pharmaceutique:
Plan de développement et justification. S’applique aux produits radiopharmaceutiques prêts à
l’emploi, générateurs, précurseurs et kits.
 Principes actifs:
Procédé de fabrication complet (pour les nucléides: de la cible ou du précurseur jusqu’au principe
actif), y compris DMF. Tous les fabricants doivent figurer dans le formulaire «Renseignements
concernant les fabricants» (cf. 9.2.2.1 Documents administratifs). S’applique aux produits
radiopharmaceutiques prêts à l’emploi, générateurs, précurseurs et kits.
 Composition de la préparation:
Médicament prêt à l’emploi Générateur Précurseur Kit
Y compris activité, activité spécifique, Description du Y compris activité et Avec données précises
35 générateur avec spécifications de sur le principe actif et tous
entraîneurs , excipients avec indication

34
Lien: www.swissmedic.ch

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de leur fonction, spécifications de pureté, illustrations, pureté. les excipients, y compris


pH etc. activité, leur fonction, notamment
spécifications de en relation avec le
pureté, etc. marquage.
 Excipients:
Caractérisation précise des excipients.
 Récipients, seringues et accessoires:
Médicament prêt à l’emploi Générateur Précurseur Kit
Comme à l’accoutumée À documenter tout spécialement en relation avec des interférences possibles
avec le marquage, pour autant que les composants (tels que matières plastiques,
métal) puissent interférer avec le marquage ou adsorber le principe actif.
 Procédé de fabrication (y compris données de validation et analyse de la sécurité):
La validation du procédé de fabrication et l’analyse des risques (c’est-à-dire l’analyse critique de
facteurs perturbateurs possibles et les mesures de sécurité correspondantes) doivent assurer une
qualité reproductible. Pour les préparations TEP: voir point 10.1.
 Prescriptions d’analyse:
Selon la pharmacopée ou validées.
 Spécifications:
Spécifications de la Ph. Eur., spécifications propres à l’entreprise avec justification.
Les spécifications pertinentes pour l’utilisateur (pureté du radionucléide, pureté radiochimique,
activité spécifique, pH, etc.) doivent être mentionnées dans l’information professionnelle.
 Utilisation, prescriptions de marquage et contrôle de qualité:
Générateur Précurseur Kit
Le générateur doit satisfaire à la Il faut prouver que Les spécifications du nucléide, de l’éluat du générateur
monographie de la Ph. Eur. (si le précurseur est ou du précurseur requis pour le marquage, doivent être
elle existe). Si cela n’est pas le approprié au validées et indiquées dans l’information professionnelle.
cas, il faut prouver que l’éluat marquage de kits À défaut, il faut renvoyer à la monographie de la
est adapté au marquage de kits autorisés. Les pharmacopée si elle existe.
autorisés. rapports de Le procédé de marquage entièrement validé (matériel et
Les rapports de marquage marquage méthodes) doit être décrit de manière complète dans
correspondants doivent être correspondants l’information professionnelle.
soumis. doivent être Le contrôle de qualité des kits marqués sur place avant
Le plan d’élution (avec soumis. l’administration aux patients doit être validé et décrit de
fréquence des élutions) pour manière circonstanciée dans l’information
parvenir à l’activité et à la pureté professionnelle.
adaptées aux Kits ou à Le rendement de marquage minimal resp. la pureté
l’administration au patient doit radiochimique doit satisfaire aux exigences de la
être étudié et indiqué en détail pharmacopée. Pour les kits qui ne sont décrits dans
dans l’information aucune pharmacopée, les spécifications proposées
professionnelle. doivent être justifiées dans l’optique de l’efficacité et de
la sécurité.

35
Il s’agit de la présence du nucleide froid en excès

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 Pureté du radionucléide, pureté radiochimique, pureté chimique:


Ces critères, qui déterminent l’exposition des patients, doivent être spécifiés. Ils doivent satisfaire
aux exigences de la pharmacopée ou à défaut (si aucune monographie n’existe), les méthodes
d’analyse propres à l’entreprise doivent être intégralement validées et les spécifications justifiées.
Le spectre d’impuretés influe sur la sécurité. En outre, des contaminations par des métaux
peuvent nuire au marquage de kits. Le profil d’impuretés diffère également selon que les
nucléides sont produits par fission ou non.
La pureté chimique doit être entièrement étudiée dans tous les détails dans le cadre de la
validation.
Pour les préparations non décrites dans la pharmacopée, il faut en particulier analyser, valider et
spécifier la pureté du radionucléide.
En plus, pour les générateurs:
Les contrôles de qualité que l’utilisation doit exécuter doivent être mentionnés dans l’information
médicale.
 Relargage du nucléide mère:
Ce paramètre doit être spécifié pour les générateurs qui ne sont pas décrits dans la Ph. Eur.
et les spécifications doivent être justifiées sur la base de données toxicologiques.
Le procédé de fabrication doit être validé avec soin, afin de garantir la reproductivité de la
qualité et de la sécurité.
 Présence de matériel de la phase stationnaire dans l’éluat:
Ce paramètre doit être spécifié et les spécifications justifiées.
 Virologie (y compris prions), teneur en ADN:
Indispensable pour les produits biotechnologiques ou les préparations à base de sang humain.
 Stérilité:
Pour toutes les préparations parentérales, les règles applicables à une fabrication stérile doivent
être respectées pendant tout le processus de fabrication. La documentation doit comprendre les
documents de validation pertinents ainsi qu’une courte description des locaux et des
équipements.
 Stabilité:
Médicament prêt à l’emploi Générateur Précurseur Kit
Il faut tenir compte tout particulièrement de la radiolyse. La durée de conservation Le rendement du marquage
proposée ainsi que les conditions d’entreposage doivent être documentées, validées doit être contrôlé à intervalles
et justifiées. réguliers au cours de la
période de stockage.
Il convient de valider la
stabilité de la préparation
marquée et de mentionner sa
durée maximale de stockage
et les conditions de stockage
correspondantes.
 Préparations cliniques expérimentales:
Si une autre formulation que celle de la préparation pour laquelle une autorisation est demandée
a été étudiée dans le cadre des essais cliniques, toutes les caractéristiques de la préparation
expérimentale doivent être indiquées et la transférabilité des données à la préparation soumise
doit être attestée par le biais de bridging studies et discutée de manière critique.
 Documentation du processus de fabrication et certificats d’analyse:
Il faut soumettre la documentation du processus de fabrication et des certificats d’analyse de 5
lots représentatifs au moins. Pour les préparations TEP, une présentation sous forme de tableau
des résultats de 10 lots au moins (avec analyse critique) doit être envoyée.

9.2.2.4 Préclinique (module 4 CTD / Part III NTA)


 Données de toxicologie et pharmacologie:

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Autorisation des produits radiopharmaceutiques

Les caractéristiques toxicologiques, pharmacocinétiques (et, le cas échéant,


pharmacodynamiques) du radionucléide, de la molécule porteuse et du composé marqué doivent
être documentées de façon séparée, puisqu’il s’agit de trois entités distinctes, qui se différencient
sur ces aspects (notamment en matière de pharmacocinétique). Sont particulièrement
importantes ici l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination (ADME).
Pour les colloïdes, la biodistribution doit être particulièrement étudiée, car elle influence
directement la sécurité (p. ex. dans la Synoviorthèse).
Pour les préparations contenant un principe actif connu, il est possible de renvoyer partiellement
à la documentation d’une préparation déjà autorisée, à condition qu’elle ne bénéficie pas d’une
protection du premier requérant (ou après obtention de l’autorisation du titulaire de l’autorisation).
Il faut, dans tous les cas, produire au moins une récapitulation de la toxicologie, de la sécurité et
de l’efficacité de la préparation faisant l’objet de la demande, en fournissant les données
pertinentes issues des publications (y compris pour les excipients) ainsi qu’une analyse des
risques.
Les images des scintigrammes, des scans et de l’histologie, doivent être de bonne qualité (à
envoyer en 5 exemplaires sous forme p. ex. de CD/DVDs).
Produits diagnostiques:
Il faut mettre l’accent sur la pharmacocinétique et la dosimétrie. Le cas échéant, potentiel
d’hypersensibilité et de sensibilisation.
Produits thérapeutiques:
Large analyse préclinique incluant la toxicité (aiguë et chronique, en cas d’applications multiples
ou d’effets à long terme), la radiotoxicité (aiguë et tardive), la mutagénicité et, le cas échéant, la
toxicité pour la reproduction et la carcinogénèse.
L’immunogénicité est également essentielle pour les produits biotechnologiques et les produits
sanguins.

9.2.2.5 Clinique (module 5 CTD / Part IV NTA)


 Choix et conception des études:
Le choix et la conception des études doivent être motivés par le requérant.
 Produits diagnostiques:
Imagerie:
Images de très bonne qualité (scans/scintigrammes) de la préparation soumise et le cas échéant
de la méthode comparative (en 5 exemplaires, p. ex. sous forme de CD/DVDs). Les méthodes et
les équipements utilisés pour l’imagerie ainsi que les données (anonymes) des patients doivent
être décrits en détail.
Diagnostic spécifique d’une maladie:
Sensibilité et spécificité par rapport à une méthode de référence reconnue (si possible «gold
standard»).
Test biochimique, physiologique, fonctionnel:
Indication des valeurs normales, variabilité et interprétation.
 Produits thérapeutiques:
Imaging:
Il faut généralement effectuer un imagerie à des fins de contrôle de la distribution avant le
traitement. Les modalités de cette imagerie doivent être validées et décrites de manière détaillée
dans l’information professionnelle. Les scintigrammes et scans correspondants doivent être
soumis.
Rapport statistique:
Une analyse statistique des résultats de l’étude est indispensable.
Modalités du traitement:

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Il faut déterminer si le traitement doit être ambulatoire ou hospitalier et ce, eu égard à l’activité
administrée, aux caractéristiques de la préparation et aux dispositions légales (notamment en ce
qui concerne les excrétions). Des instructions précises destinées au spécialiste en médecine
nucléaire doivent être indiquées dans l’information professionnelle, en particulier dans la
perspective de l’information du patient.
 Expérience PMS, si le produit est déjà autorisé à l’étranger:
Rapports PSUR, y compris les données sur toutes les mesures officielles pertinentes par une
autorité étrangère.
 Exposition aux radiations:
Données détaillées de dosimétrie d’ouvrages de référence (comme décidées l’ICRP 36 ) et d’essais
cliniques.

10 Aspects critiques de certains groupes de produits


Sont récapitulés ci-après des difficultés fréquentes ou les points essentiels (hot spots) en ce qui
concerne la qualité, la sécurité et la documentation d’autorisation survenant pour divers types de
produits radiopharmaceutiques. Les principaux points sont également mentionnés dans les tableaux
1 à 3 (voir chapitres 12.1 à 12.3).

Il convient, pour tous les types de produits radiopharmaceutiques, de documenter les aspects
suivants:
 Identité du radionucléide
 Pureté du radionucléide
 Pureté radiochimique
 Pureté chimique
 Stabilité
 En plus, pour les préparations injectables: stérilité

36
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Autorisation des produits radiopharmaceutiques

10.1 Préparations destinées à l’imagerie TEP


Groupe Exemples Difficultés Commentaires
18
Préparations F p. ex. Courte durée de demi-vie Si la préparation ne fait apparaître aucun effet
TEP sous forme Activité élevée toxicologique ou pharmacologique significatif à la
fabriquées de Libération avant la fin de tous les posologie recommandée, on se concentrera dans
par cyclotron fluordeoxy- contrôles de qualité la documentation sur les aspects suivants:
glucose  Qualité:
(FDG) Validation cruciale
validation, analyse des risques
 Sécurité:
dose de radiations
 Efficacité:
qualité de l’imagerie
Analyse des risques de fabrication Il s’agit d’une récapitulation sous forme de tableau
des étapes de synthèse avec indication des étapes
critiques et des mesures de sécurité techniques et
analytiques (contrôle en cours de fabrication). Il
convient de référencer dans le tableau les
documents de validation pertinents.
Rendement de synthèse Les effets toxicologiques et pharmacologiques de
sous-produits éventuels lors d’une synthèse
erronée, ainsi que les analyses permettant
d’identifier des incidents au cours de la synthèse,
doivent être pris en compte.
Ce dernier aspect est particulièrement important
pour les préparations TEP, dans la mesure où les
procédures de synthèse sont complexes et où
toutes les analyses du lot fabriqué ne peuvent pas
être réalisées avant l’administration du fait de la
courte durée de demi-vie du nucléide.
Le rendement dépend de la méthode de synthèse.
Sur la base de la validation du procédé de
fabrication et des résultats d’analyse des lots
pilotes, les limites suivantes doivent être fixées et
justifiées:
 Rendement minimal (spécification)
 Limite d’alarme:
(supérieure aux spécifications minimales de
rendement), en dessous de laquelle (malgré le
respect des spécifications) une libération est
impossible et un contrôle du procédé doit avoir
lieu, avant fabrication du prochain lot.
15
Préparations O, 13N, Ces préparations de radionucléides à La validation du procédé de fabrication et l’analyse
11
TEP à durée C durées de demi-vie de l’ordre de la des risques de la fabrication sont d’une importance
de vie minute sont fabriquées (par cyclotron) capitale.
extrêmement et administrées au patient sur place
courte avant qu’un contrôle de qualité ne soit
fabriquées possible.
par cyclotron
Préparations Composés Du fait de la toxicité du nucléide mère
TEP marqués (68Ge, 82Sr), son relargage présente
82
fabriquées Rb ou un risque de sécurité critique. Une
68
par Ga validation minutieuse doit garantir la
générateur robustesse du procédé de fabrication
et la reproductibilité de la qualité.
Un contrôle de qualité approprié par
l’utilisateur, notamment en ce qui
concerne la pureté du radionucléide
après décroissance d’un ancien éluat
est indispensable.

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10.2 Produits radiopharmaceutiques prêts à l’emploi


Groupe de Exemples Difficultés Commentaires
produits
Préparations Gélules d’iode Exposition aux radiations Dosimétrie
thérapeutiques
prêtes à l’emploi
Suspensions citrate d’yttrium Taille des particules / La sécurité de la préparation doit être
colloïdales pour Pharmacocinétique attestée sur la base de données
synoviorthèse (biodistribution) analytiques sur la distribution
granulométrique ainsi que de données
pharmacocinétiques (sur la distribution).
123
Préparations I Pureté radionucléidique Activité spécifique
diagnostiques
prêtes à l’emploi

10.3 Préparations contenant un entraîneur


Groupe de Exemples Difficultés Commentaires
produits
Radionucléides 186 Toxicité aiguë du métal Extension des études précliniques
Re
contenant un
entraîneur
Interaction de l’entraîneur Validation minutieuse du procédé de
avec le marquage de kits marquage

10.4 Kits, produits diagnostiques


Groupe de Exemples Difficultés Commentaires
produits
Kits Tc Tous les kits marqués Statut d’oxydation et Validation du procédé de marquage
avec 99mTc structure du complexe Teneur en étain
Pureté radiochimique La stabilité du kit marqué ainsi que les
Procédé et rendement de conditions d’entreposage correspondantes
marquage doivent être validées et indiquées dans
l’information médicale.
Kits Tc sous Nanocoll, MAA Taille de particules et Instructions d’utilisation et validation du
forme de nombre de particules par procédé de fabrication et de marquage.
particules utilisation (prélèvement Les méthodes d’analyse et les résultats de
d’aliquots). plusieurs lots doivent être soumis.
Kits phosphate HDP, MDP Instabilité, oxydation, Atmosphère protectrice
formation de colloïdes. Teneur en étain
Validation du procédé de marquage
Kits Tc MAG3, HMPAO Marquage (trop de Documentation spéciale du marquage et
37 pertechnétate, formation de la pureté radiochimique et
«difficiles»
d’un sous-produit). caractérisation du complexe.
Instabilité de la préparation La pureté radiochimique doit être contrôlée
marquée. 38
selon les cGRPP pour chaque marquage.
Peptides DOTATOC, Fabrication Qualité détaillée
marqués DOTATATE Pharmacologie Préclinique, Imaging

37
Kits «difficiles»: kits, dont le marquage comporte plusieurs étapes, des étapes critiques (comme le chauffage), ou une
faible stabilité après marquage.
38
Voir art. 31a ORaP.

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10.5 Kits, produits thérapeutiques


Groupe de produits Exemples Difficultés Commentaires
Kits, thérapeutiques Zevalin (Ibritumomab Qualité du marquage Préclinique, clinique: le volume dépend de
tiuxetan) Part de nucléide libre la molécule vectrice.
Pre-Imaging nécessaire Validation complète du procédé de
marquage.
Produits Zevalin (Ibritumomab Sécurité en matière d’ADN, Une documentation ordinaire complète
biotechnologiques tiuxetan) virus, prions, selon le standard NAS est requise.
immunogénicité, activité
immunologique des
anticorps, protéines ou
peptides

10.6 Précurseurs
Groupe de Exemples Difficultés Commentaires
produits
Précurseurs chlorure d’yttrium, Toxicité du nucléide libre Documentation préclinique adaptée.
chlorure d’indium (Yttrium) et des composés
marqués
Activité pharmacologique
éventuelle
Pureté chimique L’absence de contaminations par des
métaux est éminemment importante.
Marquage approprié des kits Données de marquage de kits autorisés.
existants

10.7 Préparations sanguines


Groupe de produits Exemples Difficultés Commentaires
Produits Seralb-I-125, Sécurité vis-à-vis des virus Documentation spécifique similaire à celle
radiodiagnostiques Nanocoll, et des prions des préparations sanguines.
contenant de l’albumine Maasol
humaine

10.8 Générateurs
Groupe de Exemples Difficultés Commentaires
produits
99
Générateurs mTc, 68Ga Relargage du nucléide mère Qualité, en particulier pureté, validation
ou de matériel de la phase complète de l’utilisation, plan d’élution
stationnaire dans l’éluat, cas compris. Contrôles de qualité par
particulier de pureté du l’utilisateur.
radionucléide, plan d’élution,
sécurité d’utilisation

11 Entrée en vigueur
Les présentes instructions entrent en vigueur le 1er avril 2010.

Swissmedic, institut suisse des produits thérapeutiques


Le Directeur
Jürg H. Schnetzer

Berne, le 6 janvier 2010

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12 Tableaux
Le tableau suivant résume les informations contenues dans les tableaux 1 à 4.

Tableau no pertinent pour les catégories de Module Objet


produits radiopharmaceutiques
suivantes
1 Produits diagnostiques et 3: qualité Résumé des principaux points relatifs à
thérapeutiques la qualité et à la documentation
d’autorisation.
2 Produits diagnostiques: 4: Résumé des principaux points relatifs à
Well established use / principes préclinique et la sécurité, l’efficacité et à la
actifs connus 5: clinique documentation d’autorisation.
3 Produits thérapeutiques: 4: Résumé des principaux points relatifs à
Well established use / principes préclinique et la sécurité, l’efficacité et à la
actifs connus 5: clinique documentation d’autorisation.
4 Préparations innovantes pour les 4: Résumé des données précliniques et
produits diagnostiques et préclinique et cliniques minimales à fournir pour les
thérapeutiques 5: clinique préparations innovantes (hors NAS).

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12.1 Tableau 1: QUALITE (MODULE 3) DES PRODUITS DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES


POUR TOUS LES PRODUITS

et procédures de contrôle, données de


Spécifications, procédé de fabrication
RADIOPHARMACEUTIQUES:

Emploi, prescription de marquage,


contrôle de qualité, stabilité après
 Données générales de qualité,

Analyse des risques et validation


Développement pharmaceutique

Pureté du radionucléide, pureté


radiochimique, pureté chimique
validation, certificats d’analyse,
données générales de stabilité
notamment stabilité et validation des méthodes

Stérilité, y compris validation


analytiques (si absentes de la pharmacopée)

 Identité du radionucléide
 Pureté du radionucléide
 Pureté radiochimique

Composition

marquage
Pureté chimique

étendue
EXIGENCES SPECIALES
Préparations prêtes à l’emploi, voie injectable + + +
Préparations prêtes à l’emploi, voie orale Applicateur requis + +
Trousses de Technétium Standard Etat d’oxydation et structure du complexe
marquage Teneur en étain du kit
+ + + +
Durée de conservation / entreposage après
marquage
Kits difficiles Eluat avec faible part de 99Tc
en plus Etapes critiques comme chauffage + + + +
Conséquences sur la pureté radiochimique
Colloïdes Taille des particules, distribution granulométrique,
nombre de particules + + + +
Conséquences sur la biodistribution
Hors technétium Contaminations pouvant interférer avec le
marquage + + + +
(p. ex. indium)
Précurseurs Spécifications minimales pour le marquage du kit + + +

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POUR TOUS LES PRODUITS

Emploi, prescription de marquage,


contrôle de qualité, stabilité après
RADIOPHARMACEUTIQUES:

Analyse des risques et validation


Développement pharmaceutique

contrôle, données de validation,

Pureté du radionucléide, pureté


radiochimique, pureté chimique
 Données générales de qualité,

certificats d’analyse, données

Stérilité, y compris validation


fabrication et procédures de
notamment stabilité et validation des méthodes

Spécifications, procédé de
analytiques (si absentes de la pharmacopée)

générales de stabilité
 Identité du radionucléide
 Pureté du radionucléide

Composition
 Pureté radiochimique

marquage
étendue
 Pureté chimique
EXIGENCES SPECIALES
TEP Fabriqué par Fluor 18 Validation du procédé + + + +
cyclotron Analyse des risques de la fabrication
Rendement de synthèse
Isotopes à Comme pour le 18F, mais avec validation et analyse + ++ + +
durée de vie des risques particulièrement minutieuses du fait du
extrême contrôle de qualité impossible avant administration.
Site Master File / le cas échéant: autorisation
requise pour le procédé
DEMANDER UN PRE-SUBMISSION MEETING
Du générateur Relargage du nucléide mère, plan d’élution, + + + +
validation
Suppose des contrôles qualité réguliers des
utilisateurs
DEMANDER UN PRE-SUBMISSION MEETING
Produits sanguins (il s’agit de rares trousses Contamination par virus, prions + + + +
de marquage) Plasma Master File requis
Nucléides contenant un entraîneur Validation de la pureté du radionucléide + + + + 39
Générateurs Relargage du nucléide mère, plan d’élution, + + + +
validation, contrôle de qualité

39
Pour les préparations parentérales

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12.2 Tableau 2: PRODUITS DIAGNOSTIQUES au statut de «well established use» / avec principes actifs connus:
PRECLINIQUE (MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5)
PRECLINIQUE CLINIQUE EXIGENCES
SPECIALES

Distribution, imaging, qualité de l’imagerie


En général, les produits radiodiagnostiques ont à la dose administrée,

Evaluation du rapport bénéfice-risques


une faible toxicité et ne présentent aucun effet pharmaco-dynamique.
Les doses de radiations sont généralement faibles.

Pharmacocinétique, biodistribution
L’efficacité est attestée par l’imagerie et/ou la biodistribution.

Bridging avec des préparations

Données d’application, études


La sécurité est justifiée par la biodistribution spécifique.
Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité.
Par contre, pour les préparations avec des nucléides contenant un

Sensibilité, spécificité
entraîneur, il faut prendre en considération la toxicité aigué potentielle

Effets indésirables 41
Pharmacodynamie
du métal par des données toxicologiques et cliniques appropriées.

Toxicité aiguë 40
Radiotoxicité
Dosimétrie

Dosimétrie
autorisées
42 43 44

Préparations prêtes à l’emploi + + - - - + (+) - - + + +


Trousses de Standard + + - - - + (+) - - + + +
marquage
Technétium Kits difficiles + + - - - + (+) - - + + +
Biodistribution en relation avec la
Colloïdes + ++ - - - ++ (+) - - + + +
taille des particules
Hors technétium + + - - - + (+) - - + + +

40
En règle générale, les préparations radiodiagnostiques ne sont pas administrées de manière répétée et aux faibles doses, on ne s’attend pas à des effets à long terme.
41
Tenir compte des risques de réactions d’hypersensibilité
42
Par rapport à un « gold standard », en cas de diagnostic spécifique
43
Des données de bridging sont des résultats d’études comparatives par rapport à une préparation autorisée
44
Doit comporter une analyse de l’importance de la préparation, notamment par rapport à des alternatives existantes

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PRECLINIQUE CLINIQUE EXIGENCES


SPECIALES

Distribution, imaging, qualité de l’imagerie


En général, les produits radiodiagnostiques ont à la dose administrée,

Evaluation du rapport bénéfice-risques


une faible toxicité et ne présentent aucun effet pharmaco-dynamique.
Les doses de radiations sont généralement faibles.

Pharmacocinétique, biodistribution
L’efficacité est attestée par l’imagerie et/ou la biodistribution.

Bridging avec des préparations

Données d’application, études


La sécurité est justifiée par la biodistribution spécifique.
Il faut tenir compte de possibles réactions d’hypersensibilité.
Par contre, pour les préparations avec des nucléides contenant un

Sensibilité, spécificité
entraîneur, il faut prendre en considération la toxicité aigué potentielle

Effets indésirables 41
Pharmacodynamie
du métal par des données toxicologiques et cliniques appropriées.

Toxicité aiguë 40
Radiotoxicité
Dosimétrie

Dosimétrie
autorisées
Précurseurs Selon les kits à marquer
PRE-SUBMISSION MEETING conseillé

Fluor 18 + + - - - + + - - + + +
Fabrication par
cyclotron Isotopes à durée de vie
TEP + + - - - + + - - + + +
extrêmement courte

Du générateur + + - - - + + - - + + +

Produits sanguins + + - - - + + - - + + +
Nucléides contenant
+ + - + - + + +/- 45 +/- + + +
un entraîneur

45
Pour les principes actifs connus, év. bridging avec des préparations déjà autorisées

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12.3 Tableau 3: PRODUITS THERAPEUTIQUES au statut de «well established use» / avec principes actifs connus: PRECLINIQUE
(MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5)
PRECLINIQUE CLINIQUE Exigences
spécifiques

Bridging avec des préparations

Données d’application, études

Evaluation du rapport bénéfice-


Pharmacocinétique, imaging

Toxicité aiguë, chronique 46

Données d’application
Distribution / Imaging
Pharmacodynamie

Effets indésirables

PRE-IMAGING
Radiotoxicité
Dosimétrie

Dosimétrie
autorisées

contrôlées

risques
Préparations prêtes à l’emploi + + +/- +/- + + +/- +/- +/- + + + 47 +

Trousses de marquage Hors technétium Il s’agit en général de produits innovants (cf. tableau 4). +
PRESUBMISSION MEETING REQUIS, même en cas de « well
established use » ou de « génériques » / principes actifs connus pour la
détermination des données nécessaires.
Précurseurs L’efficacité et la sécurité dépendent de la molécule marquée.

Nucléides contenant un + + +/- ++ + + +/- +/- +/- + + + +


entraîneur
Colloïdes + ++ +/- + + ++ +/- +/- +/- + + + - 48

46
Des effets à long terme ne sont pas exclus lors d’administration (éventuellement répétée) de hautes doses de rayonnement (p. ex. tumeurs secondaires) ou lors d’administration de
nucléides toxiques.
47
Doit comporter une analyse de l’importance de la préparation, notamment par rapport à des alternatives existantes.
48
Non applicable en cas de synoviorthèse

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12.4 Tableau 4: Préparations innovantes


Pour la plupart des demandes de préparations innovantes et pour tous les PRODUITS BIOTECHNOLOGIQUES, un dossier NAS complet au format
CTD est requis.
Qualité: voir tableau 1 et aide-mémoire: documentation d’autorisation pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux principes actifs
(NAS).
Pour PRODUITS DIAGNOSTIQUES qui ne présentent aucun effet pharmacodynamique dans la dose administrée, des simplifications sur la base d’une
analyse motivée des risques par le requérant ne sont cependant pas exclues. Un Pre-Submission Meeting est donc recommandé.
Pour certains (rares) PRODUITS THERAPEUTIQUES ou lors de modifications de préparations autorisées, des simplifications sur la base d’une analyse
motivée des risques par le requérant ne sont pas exclues. Un Pre-Submission Meeting est indispensable.
PREPARATION EN PRECLINIQUE CLINIQUE Exigences
GENERAL spécifiques

49
Toxicité aigué, chronique
ANALYSE RAISONNEE

préparations autorisées
Données d’application

Evaluation du rapport
Distribution / Imaging
Pharmacocinétique,

Effets indésirables /
Études spécifiques
Pharmacodynamie

Bridging avec des


PUBLICATIONS

bénéfice-risque

PRE-IMAGING
Radiotoxicité
Dosimétrie

Dosimétrie
imaging

PRODUITS + + + + - - - + - - - + + 50 + - Analyse motivée des


DIAGNOSTIQUES risques
PRODUITS + + + + + + + + + Selon les + + + + Analyse motivée des
THERAPEUTIQUES résultats du risques
Pre-
Submission
meeting

49
Des effets à long terme ne sont pas exclus lors d’administration (éventuellement répétée) de hautes doses de rayonnement (p. ex. tumeurs secondaires) ou lors d’administration de
nucléides toxiques.
50
Tenir compte des risques de réactions d‘hypersensibilité.

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