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1 - INTRODUÇÃO
Princípio Ativo
Os medicamentos, na sua grande maioria, são formados por associações de
princípios ativos além dos excipientes (substâncias utilizadas para dissolver ou apenas
aumentar o volume de um medicamento, quando este está em quantidade muito
pequena, quase impossível de ser manipulado), constituindo misturas cuja
composição é intencional, diferentemente das misturas naturais.
É necessário separar o princípio ativo de interesse para que se possa fazer a
quantificação do mesmo. Uma das técnicas de separação muito utilizada é a extração
com solvente, que é baseada na diferença de solubilidade do composto a ser extraído
dos demais componentes presentes na amostra em determinados solventes.
Quando os componentes presentes no medicamento apresentam diferentes
características ácido-base é possível utilizar esta propriedade para separar os
componentes. Em um medicamento, além do princípio ativo, existem vários compostos
orgânicos diferentes (os excipientes), por isso a extração deverá ser feita através da
reação ácido-base, essa técnica que se baseia na diferença de solubilidade em meio
acido e básico, seguida de extração com solvente se chama extração quimicamente
ativa.
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espécie a ser separada em relação à dos demais componentes.
Solubilidade
Os processos de dissolução de substâncias, mesmo quando não ocorrem
apreciáveis transformações químicas, apresentam interações entre solvente e soluto,
denominadas em geral, solvatação. Quando a água é o solvente específico, a interação
solvente-soluto se denomina hidratação.
A interação solvente-soluto será dependente da natureza do soluto e do
solvente. Solutos e solventes são encontrados em quaisquer dos três estados físicos,
entretanto é comum tratarmos de solventes líquidos e solutos sólidos ou líquidos.
Quanto à natureza química do soluto, são comuns os iônicos e os moleculares.
Quando o solvente e soluto são moleculares, a interação soluto-solvente é
intermolecular. Nos casos em que o soluto é iônico e o solvente é molecular, a
interação será do tipo íon-molécula.
A solubilidade de substâncias moleculares em solvente molecular é dependente
das ligações químicas intermoleculares presente. Enquanto as ligações covalentes,
iônicas e metálicas constituem ligações químicas entre átomos, as interações
intermoleculares tratam das ligações entre moléculas.
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elementos químicos diferentes. O mais eletronegativo atrai o par de elétrons que
estabelece a ligação com o outro átomo, gerando como conseqüência regiões
eletricamente carregadas na ligação. A extremidade ocupada pelo átomo mais
eletronegativo ficará com carga negativa enquanto o o outro extremo ficará com carga
positiva. A existência destes dois pólos elétricos origina o que denominamos “Momento
de Dipolo”.
Nas moléculas apolares não há momentos de dipolo, mas há um dipolo
momentâneo, portanto os tipos de ligações que se formam (entre si e entre solvente e
soluto) são de natureza fraca, devido à intensidade das ligações e são chamadas forças
de Van der Waals.
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A hidratação dos íons é que promove a "quebra" do retículo cristalino da
substância iônica, ou seja, a dissolução: as interações existentes entre os cátions e
ânions no sólido (ligação iônica) são substituídas pelas interações entre a água e os
íons.
O açúcar é uma substância molecular e dissolve-se em água. Tal como a água,
a sacarose é uma molécula polar, isto é, com regiões carregadas negativa e
positivamente. Neste caso, a interação com a água é do tipo dipolo-dipolo; como a
sacarose contém grupos OH-, também ocorre ligação hidrogênio entre as moléculas de
sacarose e de água. Isto promove a sua solubilização na fase aquosa.
Moléculas
de Açúcar
Cristais
do Sal
Cristais de
Açúcar
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Figura 2 - Ângulo das ligações da molécula da água
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Tabela 1 - Série de ácidos carboxílicos e respectivas solubilidades
ÁCIDOS P.M. (g/mol) ÁGUA ETANOL ÉTER
Ácido Metanóico 46,03 ∞ ∞ ∞
HCOOH
Ácido Propanóico 74,08 ∞ ∞ s
CH3CH2COOH
Ácido Pentanóico 102,13 s s s
CH3(CH2)3COOH
Ácido Hexanóico 116,16 i s s
CH3(CH2)4COOH
Ácido Heptanóico 130,19 δ s s
CH3(CH2)5COOH
Ácido Decanóico 172,27 δ ∞h s
CH3(CH2)8COOH
Ácido 228,38 i s δ
Tetradecanóico
CH3(CH2)12COOH
Ácido Hexanóico 256,43 i s ∞
CH3(CH2)14COOH
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Extração Quimicamente Ativa
Neste tipo de extração, um composto a ser separado é alterado quimicamente a
fim de acentuarmos a diferença na solubilidade em dois solventes e com isso
modificarmos o coeficiente de distribuição deste composto nos dois solventes. Para
demonstrar como esta técnica é feita, vamos considerar o seguinte exemplo:
Consideremos uma mistura de dois compostos, A e B, e que ambos são solúveis em
éter etílico e insolúveis em água. Esses dois compostos não poderiam ser separados
um do outro por uma extração passiva.
De qualquer modo, se as características de B puderem ser mudadas (de modo
que B seja solúvel em água, mas insolúvel em éter etílico), então nós poderíamos
separar B (fase aquosa) e A (fase orgânica – éter etílico). Se B é uma base orgânica
poderá ser tratada com um ácido que a tornará solúvel em água, desde que a outra
componente A seja inerte ao ácido, é possível tratar a mistura com um ácido (desde
que A não reaja com o ácido) para que as solubilidades relativas de A e B sejam
modificadas.
Ácidos carboxílicos e fenóis (mas não álcoois, ROH) são ácidos fortes
suficientemente ácidos para reagir com uma base forte diluída como, por exemplo,
NaOH, produzindo um sal solúvel em água.
Apesar de separar os compostos da amostra com bastante eficácia, esta
separação não se dá totalmente, daí a necessidade de se fazer extrações múltiplas,
com isso, conhecendo-se a solubilidade da substância a ser analisada, podemos
calcular o coeficiente de distribuição ou repartição.
K = C2 / C1
onde: C1 e C2 são as concentrações no equilíbrio, em g/L ou mg/mL, do soluto A no
solvente 1 e no solvente 2, respectivamente.
O coeficiente de distribuição tem um valor constante para cada soluto
considerado e depende da natureza dos solventes usados em cada caso.
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A separação será mais eficiente quanto maior o valor de K, isto é, quando a
solubilidade for maior no solvente usado para a extração (solvente 2) do que no
solvente onde ele se encontra dissolvido. Quando o valor de K for igual a 1,00 (ou
menor que 1,00) não será possível fazer a separação com o solvente considerado.
É evidente que nem todo soluto A será transferido para o solvente 2 numa
extração simples. Se a constante K for muito grande praticamente todo A será
separado numa única operação. Entretanto, mesmo nesse caso são realizadas várias
extrações para remover o máximo do soluto A do solvente 1. Assim, na extração do
soluto de uma solução, é sempre melhor usar diversas porções pequenas do segundo
solvente do que fazer uma extração simples com uma grande porção.
Estas informações são muito importantes para que o aluno entenda o
experimento e saiba como e porque as reações ocorrem, sabendo identificá-las
corretamente.
Como o experimento consiste na identificação dos princípios ativos de um
medicamento, a Cibalena, que contém ácido acetilsalicílico, cafeína e paracetamol,
uma breve história da síntese e da identificação destes compostos será abordada nos
próximos tópicos.
O Ácido Acetilsalicílico
A aspirina, como é conhecido nas farmácias o ácido acetilsalicílico, é o
medicamento mais conhecido e vendido em todo o mundo. O ácido acetilsalicílico é
uma droga associada com plantas, embora ele seja uma substância sintética. Sua
síntese, no entanto, foi totalmente feita com base na estrutura química de uma
substância natural isolada do salgueiro branco, a Salix alba.
Há milhares de anos, chineses, egípcios, gregos e romanos descobriram as
propriedades medicinais do salgueiro. A história deste ácido teve início no século V
a.C. com Hipócrates, filósofo e médico grego, considerado o pai da medicina ocidental,
que indicava para dores e febres, extratos preparados a partir das folhas e casca de
salgueiro branco.
Assim como Hipócrates, Dioscórides, um dos mais notáveis médicos da
Antiguidade, que viveu na Grécia no século I da era cristã e autor da obra "De Materia
Medica", cujo uso se estendeu até o início do Renascimento, receitava emplastros
feitos com cascas e folhas do salgueiro para o tratamento de dores reumáticas.
A substância foi isolada pela primeira vez em 1829 pelo farmacêutico francês H.
Leroux. As propriedades anti-reumáticas da salicilina assemelham-se muito às do
ácido salicílico, no qual se converte por oxidação no organismo humano.
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Em 1838, o químico italiano Raffaele Piria mostrou que a salicilina era um
glicosídeo, que purificou e do qual obteve, por hidrólise e oxidação da salicilina
resultante, o ácido salicílico livre (Figura 3). A primeira síntese do ácido salicílico foi
feita pelo célebre químico alemão Kolbe, que o preparou em 1859 pela reação entre o
fenóxido de sódio e o dióxido de carbono (Figura 4).
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A química da Cafeína
A cafeína é a 1,3,7-trimetilxantina - um pó branco cristalino muito amargo
(Figura 5). Na medicina, a cafeína é utilizada como um estimulante cardíaco e um
diurético. Ela também produz um aumento no estado de alerta - por isso motoristas e
estudantes tomam litros e café para permanecerem acordados. A cafeína é uma droga
que causa dependência - física e psicológica. Ela opera por mecanismos similares às
anfetaminas e à cocaína. Seus efeitos, entretanto, são mais fracos do que estas
drogas, mas ela age nos mesmos receptores do sistema Nervoso Central (SNC).
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dopamina também é um neurotransmissor (relacionado com o prazer) e suspeita-se
que seja justamente este aumento dos níveis de dopamina que leve ao vício da cafeína.
A cafeína, em curto prazo, impede que você durma porque bloqueia a recepção de
adenosina; lhe dá mais "energia", pois causa a liberação de adrenalina, e lhe faz sentir
melhor, pois manipula a produção de dopamina.
O problema do consumo de cafeína só aparece em longo prazo. O mais
importante é o efeito que a cafeína tem sobre o sono. A recepção de adenosina é muito
importante para o sono, principalmente para o sono profundo. O tempo de meia-vida
da cafeína no organismo é de 6 horas.
O Paracetamol
As primeiras observações sobre as propriedades analgésicas e antipiréticas do
paracetamol foram feitas ainda no século passado, quando muitas drogas alternativas
estavam sendo testadas no combate à febre e no tratamento de infecções. Das folhas
da Cinchona eram extraída as quininas e os salicilatos eram extraídos do Willow.
Como as fontes naturais começaram a ser pequenas para a grande demanda de
medicamentos, novos substitutos sintéticos começaram a ser experimentados.
Em 1886 a acetanilida e em 1887 a fenacetina: duas novas drogas foram
introduzidas no mercado, com vantagens sobre as quininas, pois possuiam atividades
piréticas juntamente com atividades analgésicas. Em 1893 um novo composto,
paracetamol, foi sintetizado: este também tinha notáveis propriedades antipiréticas e
analgésicas.
Tanto a acetanilida, a fenacetina, e o paracetamol pareciam ter exatamente o
mesmo efeito sobre o organismo. Em 1895 foi constatada a presença de paracetamol
em pacientes que haviam ingerido fenacetina e em 1889 em pacientes que haviam
ingerido acetanilida. Somente em 1948, entretanto, foi que Brodie e Axelrod
constataram que o paracetamol era o maior metabólito da fenacetina e da acetanilida;
este trabalho levou a conclusão de que tanto a acetanilida e a fenacetina são
convertidas ao paracetamol no organismo, e este último é que apresenta o efeito
analgésico e antipirético. Mais tarde verificou-se que a fenacetina também exerce efeito
farmacológico, mas como praticamente toda a fenacetina é convertida em paracetamol
quando passa pelo fígado, o efeito farmacológico da fenacetina só é obtido em doses
extremamente altas.
O trabalho de Brodie e Axerold levou o paracetamol ao comércio: tabletes de
500mg de paracetamol começaram a ser vendidos na Inglaterra, em 1956. Seu uso
logo se tornou extremamente popular puro ou combinado com outros fármacos, como
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descongestionantes, e, hoje, o paracetamol é o analgésico e antipirético mais usado no
Reino Unido.
2 - OBJETIVOS
3 – PARTE EXPERIMENTAL
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3.1.3 - Preparo das soluções
1 - Solução de bicarbonato de sódio 0,5mol/L
Pesar 1,1 g do reagente sólido em uma balança e transferir para um balão
volumétrico de 25,00 mL, completar o volume com água destilada e agitar.
3.2 - Procedimento
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próton (íons H+) do ácido para a cafeína. Se observarmos a figura 5, existe na
estrutura da cafeína um átomo de nitrogênio (N) no ciclo de cinco átomos que pode ser
protonado.
Deixar em repouso para que as duas fases se separem completamente (Figura 7).
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Figura 8 – Neutralização da camada aquosa com bicarbonato de sódio
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Figura 10 – Cafeína sólida extraída da amostra de Cibalena
Agora, na fase orgânica, está o paracetamol, pois este continua tendo mais
afinidade pelo clorofórmio do que pela água. O ácido acetilsalicílico vai para a fase
aquosa, pois ao reagir com a base, ela perde próton e se torna um íon e portanto, mais
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solúvel em água.Os procedimentos de secagem, filtração, evaporação e pesagem são
semelhantes aos utilizados para cafeína.
Deixar a mistura em repouso até que se separe a camada orgânica inferior, que
é recolhida em um frasco à parte. Adicione sulfato de magnésio sólido para retirar a
água (da mesma forma que foi feito anteriormente).
Filtrar a solução orgânica que contém o paracetamol diretamente para um
pequeno frasco de massa conhecida (Figura 12).
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Transferir a solução aquosa contida no funil para um pequeno béquer e
adicionar, lentamente e com agitação, 5mL de solução de ácido clorídrico 2mol/L
(verificar o pH da mistura, que deve estar ácido), até formar um precipitado branco.
Essa operação serve para protonar o ácido acetilsalicílico que volta a ser pouco solúvel
em água porque perde a carga elétrica.
O béquer utilizado deve ser grande (100 mL) para facilitar a mistura com a
solução de ácido clorídrico.
Neste momento, para iniciar a precipitação do ácido acetilsalicílico sugere-se
fazer um banho de gelo, isso acelera a precipitação. Outra informação importante é em
relação ao pH da solução, que após adição do ácido deve estar entre 3,0 e 4,0.
Somente em pH ácido é que a precipitação ocorre.
Filtrar o precipitado que contém ácido acetilsalicílico em um pequeno funil de
Büchner, (o papel de filtro deve ser pesado antes).
Lavar o béquer com pequenas porções de água destilada que deve estar gelada,
senão o sólido poderá solubilizar parcialmente em água, em temperatura mais
elevada. Secar ao ar deixando-o em lugar ventilado por 2 ou 3 dias, e determinar a
massa do ácido acetilsalicílico sólido residual (Figura 14).
Depois de seco, determinar a massa do papel de filtro contendo o sólido,
subtrair a massa do papel determinada anteriormente e calcular a massa de ácido
acetilsalicílico obtida.
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4 – DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
Como podemos observar pelos pKa estas três espécies apresentam propriedades
ácido-base diferentes o que permitiu sua separação através do controle de pH.
A primeira espécie a ser separada foi a cafeína que por ser básica, foi extraída
pela adição de HCl à mistura, conforme a reação apresentada na Figura 16.
Cafeína Protonada
Figura 16 – Reação da cafeína com acido clorídrico
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entre a fase aquosa e a fase orgânica. Não se deve deixar que essa fase escoe para a
fase orgânica, pois ela não faz parte do produto que está dissolvido no clorofórmio.
Na reação apresentada na fig. 16 ocorreu a protonação da cafeína, que é
causada pela adição de ácido clorídrico, que em solução aquosa apresenta-se ionizado.
O ion H+ do ácido ataca o par de elétrons livre no nitrogênio e une-se a ele. Nesta
forma, a cafeína protonada adquire uma carga elétrica positiva, correspondente à
carga do próton e se torna solúvel em água, solvente polar que dissolve com facilidade
espécies carregadas eletricamente.
A cafeína protonada, após ser separada dos outros dois componentes, foi
precipitada pela adição de bicarbonato de sódio, com a evaporação do solvente da
mistura obteve-se a cafeína bruta.
Para converter a cafeína na forma não-protonada foi adicionado o bicarbonato
de sódio sólido. Os ions H+ que haviam atacado o nitrogênio, liga-se à espécie OH-
presente na solução de bicarbonato de sódio através de uma reação de neutralização,
conforme reação mostrada na figura 17.
Com a adição do NaHCO3 (pH entre 7,5 e 8,5), a cafeína estará deprotonada,
parcialmente insolúvel em água, e isso fez com que ela tenha mais afinidade pelo
solvente orgânico (clorofórmio) do que pelo solvente polar (água).
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+ HCO3- (aq) → + H2O(l) + CO2(g)
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Depois de seco, o béquer contendo o sólido foi pesado e a massa obtida foi
subtraída da massa do béquer (antes da adição do extrato que foi evaporado), esta é a
massa do produto bruto.
Para calcular os rendimentos seria necessário verificar a composição real do
medicamento através de um procedimento experimental oficial, ou seja, o método de
análise recomendado pelos órgãos de fiscalização.
No nosso caso utilizamos os valores de cada princípio ativo contidos na bula do
medicamento (concentração nominal)
Para a Cibalena a composição nominal por comprimido é:
- 200 mg do ácido acetilsalicílico,
- 150 mg do paracetamol e
- 50 mg da cafeína.
Como foram utilizados 6 comprimidos, os valores teóricos esperados (massas
nominais) constam na tabela 2 como 1200, 900 300 mg de ácido acetilsalicílico,
paracetamol e cafeína, respectivamente.
A Tabela 2 mostra os resultados das massas de cada um dos princípios ativos
extraídos nesse experimento e o rendimento obtido.
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farmacologicamente ativos do medicamento Cibalena.
Cada componente foi isolado através da diferença de solubilidade, tanto para
sua dissolução mais eficaz, como para sua precipitação diferenciada. As mudanças
químicas operadas no processo foram baseadas no controle da acidez-basicidade
seguindo o princípio fundamental de que o solvente polar (no caso a água) dissolve
mais eficientemente espécies moleculares eletricamente carregadas (moléculas
altamente polares ou em forma de íons) enquanto o solvente apolar (no caso o
clorofórmio) dissolve mais eficientemente espécies eletricamente neutras. No caso
deste experimento a transferência de carga se faz com adição ou subtração de prótons
(íons H+).
5 –REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS
1) GESSI, M. R. Separação dos Princípios Ativos da Cibalena. Curitiba, 1999.26f.
Monografia (Especialização em Ensino de Química Experimenal para o 2o. grau) -
Setor de Ciências Exatas, Departamento de Química, Universidade Federal do Paraná.
2) GONÇALVES, D; WAL, E; ALMEIDA, R. R. Química Orgânica e Experimental. 1ª
ed. São Paulo: McGraw-Hill Ltda, 1988.
3) CRC HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS., The Chemical Rubber Co, 51ª
ed. Cleveland: Ohio, USA, 1998
4) CATALOG HANDBOOK OF FINE CHEMICALS. Aldrich, 52ª ed. São Paulo: Sigma-
Aldrich Química do Brasil Ltda, 1998-1999.
5) <www.sbq.org.br/PN-NET/causo5.htm> acesso em 29/01/2004.
6)<http://qmc.ufsc.br/organica/exp7/index.html> acesso em 29/01/2004.
7)www.coladaweb.hpg.com.br acessado em 29/01/2004
8)Extração Quimicamente ativa
http://labjeduardo.iq.unesp.br/orgexp1/extr_quim_ativa.htm acesso em 08/06/2004.
9)http://labjeduardo.iq.unesp.br/orgexp1/coef_distribuicao.htm acesso em
08/06/2004.
10)http://www.ucs.br/ccet/defq/naeq/material_didatico/textos_interativos_33.htm
acesso em 21/06/2004.
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