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Lymphomes cérébraux primitifs du sujet

immunocompétent
H. Ghesquières, P. Biron, C. Sebban, C. Chassagne-Clément, M.-P. Sunyach, J.-Y. Blay

Les lymphomes cérébraux primitifs (LCP) sont des affections rares, qui ne représentent que 5 % des
tumeurs cérébrales, soit environ 250 cas par an en France. Leur incidence semble en augmentation chez
les patients immunocompétents de plus de 60 ans. La majorité des LCP sont des lymphomes diffus à
grandes cellules B, dont la caractéristique est d’être confinés à l’encéphale, aux méninges et à l’œil. La
physiopathologie de ce lymphome est très mal connue. Le microenvironnement tumoral semble jouer un
rôle important dans ce tropisme cérébral. En cas de suspicion de LCP, les corticoïdes doivent être évités
avant la biopsie. Le traitement exclut toute chirurgie mutilante et le diagnostic est porté après biopsie
stéréotaxique. Il est fondé sur la chimiothérapie comportant du méthotrexate à haute dose (> 1 g/m2) et
une radiothérapie. Compte tenu des séquelles neurologiques après la radiothérapie, celle-ci tend à être
évitée chez les patients âgés. Une évaluation neurocognitive au diagnostic et au cours du suivi est de fait
recommandée. Compte tenu de la rareté de cette affection, l’inclusion des patients dans des essais
thérapeutiques doit être encouragée. L’amélioration des traitements de première ligne et de rechute peut
permettre d’espérer une augmentation du taux de survie à long terme, estimé actuellement à 30 % à
5 ans et moins de 20 % à 10 ans. Les progrès à venir passeront aussi par une meilleure compréhension de
la physiopathologie de ces lymphomes.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Lymphomes ; Lymphome diffus à grandes cellules B ; Tumeurs cérébrales ;

Lymphomes intraoculaires ; Chimiothérapie ; Méthotrexate ; Radiothérapie ; Neurotoxicité

Plan ■ Épidémiologie
Les lymphomes cérébraux primitifs (LCP) sont des affections
¶ Épidémiologie 1
rares. Ils représentent 1-2 % des lymphomes malins non
¶ Symptômes 2 hodgkiniens (LNH) et environ 5 % des tumeurs cérébrales.
¶ Diagnostic 2 Plusieurs études montrent une augmentation de l’incidence des
¶ Bilan d’extension 2 LCP – aux États-Unis, au Royaume-Uni, aux Pays-Bas, en
Extension systémique et comorbidités 2
Norvège – tandis qu’elle semble rester stable au Canada, au
Danemark, en Écosse, à Hong-Kong [1, 2]. On estime l’incidence
Extension méningée 3
annuelle entre 2 et 5 par million en fonction du pays. Pour la
Examen ophtalmologique 3
population européenne de 731 millions d’habitants, on peut
Tomographie par émission de positons (TEP) 3
estimer l’incidence des LCP à 2 000 cas par an. Le risque de LCP
¶ Facteurs pronostiques 3 est très augmenté en cas d’immunodépression, par exemple
¶ Biologie des LCP 3 multiplié par 3 600 pour les patients infectés par le virus de
Anomalies des vaisseaux 4 l’immunodéficience humaine (VIH). Avec le développement des
Anomalies chromosomiques 4 stratégies antivirales efficaces, la fréquence des LCP chez les
Origine cellulaire des LCP 4 sujets infectés par le VIH a cependant diminué
Cytokines et chimiokines 5 considérablement [2-4]. Parmi les patients ayant bénéficié d’une
Transcriptome 5 transplantation d’organe et recevant une immunosuppression,
Ébauche de synthèse 5 on observe également une augmentation progressive de l’inci-
dence des LCP qui ne semble pas seulement expliquée par
¶ Traitement 5
l’augmentation du nombre de greffes [5-8]. Selon l’étude épidé-
Radiothérapie 5
miologique de l’Université du Minnesota, appuyée sur les
Chimiothérapie avec ou sans radiothérapie 6
données du programme SEER (Surveillance, Epidemiology, and End
Chimiothérapie intrathécale 7
Results) de 1973 à 1998, l’incidence des LCP a diminué surtout
Chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches 8 chez les hommes de moins de 60 ans, mais non chez les sujets
Chimiothérapie intra-artérielle 8 immunocompétents plus âgés [3]. La cause de l’augmentation
Lymphome intraoculaire 8 d’incidence chez les patients âgés est largement inconnue, mais
Traitement des rechutes et nouveaux agents 9 pourrait être liée à l’augmentation de la proportion de sujets de
¶ Recherches futures et conclusions 9 cette tranche d’âge dans la population générale. Avec le
développement de techniques peu invasives de diagnostic en

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Hématologie 1
13-017-B-10 ¶ Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent
neurochirurgie (biopsie stéréotaxique), les patients âgés bénéfi-
cient plus fréquemment que par le passé d’un geste à visée
diagnostique devant une tumeur cérébrale. Legler et al. font état
d’une augmentation du taux de réalisation d’imageries par
résonance magnétique (IRM) cérébrales et de biopsies stéréo-
taxiques chez les sujets âgés, surtout après 85 ans [9]. Toutefois,
selon l’étude de Werner et al. en Floride, l’augmentation de
l’incidence n’est pas liée à un biais de détection, car elle n’est
pas uniforme pour tous les sous-types histologiques de tumeur
cérébrale [5].
■ Symptômes
L’âge médian des patients atteints d’un LCP est de 60 ans,
avec une légère prédominance masculine (1,2 à 1,7). Les
circonstances de découverte des LCP sont celles d’une tumeur
cérébrale. Contrairement aux LNH systémiques, peu de patients
présentent des signes « B » (fièvre, amaigrissement, sueurs
nocturnes). Dans 70 % des cas, il existe un déficit moteur, 43 %
des signes neuropsychiatriques, 33 % des signes d’hypertension
intracrânienne, 4 % des symptômes oculaires et 14 % des crises
d’épilepsie [10]. La fréquence des crises d’épilepsie est moins
élevée que pour les autres tumeurs cérébrales, en raison d’un
envahissement des structures profondes plus fréquent. Au
diagnostic, 30 % à 50 % des patients ont un état général altéré,
avec un indice de performance (PS) supérieur à 2 [11, 12]. Lors de
la prise en charge, les patients doivent bénéficier d’un examen
clinique approfondi, y compris neurologique et ophtalmologi-
que. L’état cognitif doit aussi être soigneusement évalué, afin de
documenter les variations ultérieures et les éventuelles séquelles
du traitement. Le groupe international des LCP recommande au
moins la mesure du score mini-mental test (MMS), en sachant
qu’il ne permet qu’une évaluation très parcellaire des fonctions
cognitives [13]. La réalisation de tests standardisés plus appro-
fondis, au sein d’équipes pluridisciplinaires, est conseillée.
■ Diagnostic
L’IRM cérébrale est l’examen initial de référence. Elle offre des
éléments d’orientation diagnostique, en montrant des lésions
isodenses ou hypodenses en T2 et une prise de contraste intense
après injection de gadolinium. En cas de contre-indication de
l’IRM, il faut réaliser une scanographie (TDM) cérébrale avec
injection de produit de contraste. Les lésions sont isodenses,
avec également une prise de contraste intense après injection
PDF
2 Creator Trial
Figure 1. Imagerie par résonance magnétique
cérébrale d’un patient porteur d’un lymphome
cérébral primitif (LCP).
A. Séquence T1 : présence d’une hémorragie
intracérébrale.
B. Séquence T1 + gadolinium : image typique
de LCP avec une prise de contraste intense et
homogène.
(Fig. 1). En cas de corticothérapie, plus rarement de façon
spontanée, les lésions peuvent disparaître rapidement. Cette
forme clinique, désignée comme « tumeur fantôme » (vanishing
tumor) est très évocatrice de LCP, sans en être pathognomoni-
que. Selon Bromberg et al., elle ne conduit ultérieurement au
diagnostic de lymphome que dans la moitié des cas [14].
Le diagnostic histologique repose sur une biopsie stéréotaxi-
que. La chirurgie ne joue aucun rôle thérapeutique, la médiane
de survie après chirurgie seule étant extrêmement courte,
proche de 2 mois dans toutes les études. L’intervention chirur-
gicale à visée d’exérèse est donc à proscrire, afin d’éviter des
séquelles neurologiques et de permettre une évaluation de la
réponse à la chimiothérapie. La gestion appropriée des prélève-
ments réalisés par stéréotaxie est essentielle, étant donné la
petite taille des échantillons. L’étude morphologique est
complétée par une analyse immunophénotypique. Il est recom-
mandé de conserver des prélèvements congelés. Au diagnostic,
environ un tiers des patients présentent des lésions multi-
ples [11]. Dans les séries de l’International Extranodal Lym-
phoma Study Group (IELSG) [11] et du Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center (MSKCC) [12], respectivement 36 % et 39 % des
patients présentent un envahissement des structures cérébrales
profondes, définies pour l’IELSG par une atteinte du cervelet, du
corps calleux, des noyaux gris centraux ou du tronc cérébral.
L’atteinte hémisphérique est la plus fréquente (38 %), devant
l’atteinte des noyaux gris centraux (16 %), du corps calleux
(14 %), de la région périventriculaire (12 %) et du cervelet
(9 %) [15]. Des atteintes spinales sont possibles mais rares. De
20 % à 25 % des patients présentent (avant, pendant ou après
le diagnostic) une localisation vitréenne associée, le plus
souvent bilatérale : on parle de lymphome oculocérébral.
■ Bilan d’extension
Extension systémique et comorbidités
Il est recommandé de réaliser un bilan d’extension, à la
recherche d’un lymphome systémique révélé par un envahisse-
ment du système nerveux central (SNC). Une atteinte médul-
laire ou testiculaire n’est pas exceptionnelle [16-18] . Outre
l’examen TDM thoraco-abdomino-pelvien et la biopsie ostéo-
médullaire, le groupe collaborateur international des LCP
recommande la réalisation chez les hommes âgés d’une écho-
graphie testiculaire [13].
Par des techniques très sensibles de polymerase chain reaction
(PCR), il a pu être mis en évidence dans certains cas un clone
Hématologie

lymphoïde circulant, ce qui permet de discuter une origine
extracérébrale des LCP [19]. L’évaluation initiale doit comprendre
une sérologie VIH, un dosage des lacticodéshydrogénases (LDH)
et une évaluation des fonctions cardiaque, hépatique et rénale.
Extension méningée
L’analyse cytologique du liquide céphalorachidien (LCR) et le
dosage de la protéinorachie sont indispensables. La fréquence de
l’atteinte méningée au diagnostic est très variable d’une série à
l’autre, de 8 % dans la série du Centre Léon-Bérard à 16 % et
17 % dans les séries de L’IELSG et du MSKCC [11, 12, 20]. Elle est
le plus souvent asymptomatique. L’examen cytologique du LCR
sous-estime très certainement sa fréquence. Des techniques de
cytométrie en flux se développent pour détecter les envahisse-
ments méningés occultes [21-23]. Dans une série de 51 patients
atteints de lymphome agressif systémique à haut risque
d’atteinte neuroméningée, Hedge et al. ont montré par cytomé-
trie de flux un envahissement méningé dans 11 cas, dont un
seul avait aussi une cytologie positive [21]. Bromberg et al. ont
confirmé ces données dans une série plus large de 1 054 échan-
tillons de LCR prélevés chez 219 patients atteints d’une hémo-
pathie maligne. Parmi les 12 patients ayant eu par la suite une
rechute dans le système nerveux central, tous avaient précé-
demment un envahissement détectable en cytométrie de flux,
mais seulement 4 en cytologie conventionnelle [22]. La survie
sans progression était plus courte en cas de cytologie positive,
quel que soit le résultat de la cytométrie de flux, que dans les
cas à cytométrie de flux positive et cytologie négative. La
cytologie conventionnelle a donc une valeur pronostique et ne
doit pas être abandonnée au profit de la seule cytométrie de
flux, qui doit encore être standardisée avant d’être utilisée en
routine. La viabilité des cellules du LCR est capitale ; l’utilisation
de stabilisateurs rendrait possible une analyse centralisée du
LCR. Les études doivent se poursuivre pour établir la valeur
pronostique de l’atteinte méningée dans les LCP et mieux
adapter le traitement, notamment la chimiothérapie intrathé-
cale. La recherche dans le LCR de biomarqueurs spécifiques de
pathologies cérébrales est une approche prometteuse, comme le
montre l’étude protéomique de Roy et al., selon laquelle un
peptide, l’antithrombine III, semble plus spécifique des LCP [24].
Examen ophtalmologique
Une atteinte du vitré peut être découverte lors de la prise en
charge d’un LCP ou entrer dans le cadre d’un lymphome
oculaire primitif. L’examen ophtalmologique spécialisé doit être
systématique lors du diagnostic d’un LCP. Les signes cliniques
associent une diminution de l’acuité visuelle, un flou visuel et
des myodésopsies. L’atteinte est généralement bilatérale. La
fréquence de l’atteinte oculaire au moment du diagnostic d’un
LCP est de 20 % à 25 %, en sachant que dans les grandes séries,
un bon nombre de patients n’ont pas bénéficié d’un examen
ophtalmologique.
Tomographie par émission de positons
(TEP)
Sa place dans l’évaluation des LCP au diagnostic ou après la
mise en œuvre du traitement n’est pas encore bien définie.
Lors du diagnostic, elle peut détecter une atteinte systémique
avec une sensibilité supérieure à celle de la TDM thoraco-
abdomino-pelvienne et de la biopsie médullaire [25, 26]. Dans
une série de 41 patients atteints d’un LCP, Mohile et al. ont mis
en évidence dans 15 % des cas une localisation systémique
(11 % un lymphome et 4 % un second cancer) [25].
Un autre intérêt du TEP-scan est d’évaluer la réponse au
traitement, dans une situation où l’interprétation de l’IRM peut
être difficile. Palmedo et al. ont réalisé des TEP chez 15 patients
atteints de LCP, avec IRM simultanée dans 13 cas : sept au
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Hématologie
Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent ¶ 13-017-B-10
diagnostic, cinq après le traitement et trois pour suspicion de
rechute. Lors du diagnostic, la TEP était positive dans six cas sur
sept. L’examen négatif correspondait à une lésion de 4 mm en
IRM, située sur le trajet de biopsie. Parmi les cinq patients qui
ont bénéficié d’une TEP après traitement, trois gardaient une
prise de contraste en IRM mais non sur la TEP et l’évolution
clinique s’est révélée favorable avec une disparition progressive
des prises de contraste sur l’IRM [27]. L’avidité du traceur par le
parenchyme cérébral étant importante, des analyses cinétiques
sont nécessaires [28].
Le diagnostic différentiel entre les différents types histologi-
ques de tumeurs cérébrales paraît difficile avec la TEP, contrai-
rement à la spectroscopie IRM. L’intensité de fixation est par
exemple assez proche entre un gliome anaplasique et un
LCP [29]. L’utilisation de la TEP semble particulièrement sédui-
sante dans les LCP dont l’évaluation de la réponse est difficile.
Une étude prospective est nécessaire pour mieux définir ses
indications et sa place dans les décisions thérapeutiques.
■ Facteurs pronostiques
L’index pronostique international (IPI) permet de stratifier à
l’aide de cinq variables (âge, stade, LDH, nombre de localisa-
tions extraganglionnaires, PS) les patients atteints de lymphome
diffus à grandes cellules B systémique en groupes pronostiques
différents. L’IPI ajusté à l’âge ne comporte que trois variables
(stade, LDH, PS). Il n’est pas pertinent pour les LCP, car sa
valeur pronostique est faible. Des scores pronostiques spécifi-
ques ont été développés, prenant en compte à la fois des
éléments communs aux lymphomes systémiques (âge, LDH, PS,
symptômes B) et des éléments spécifiques de la tumeur cérébrale
(site de l’atteinte, protéinorachie, atteinte méningée, nombre de
lésions) ou de ses conséquences (comitialité, durée des symptô-
mes). Le sous-type histologique ne semble pas influencer la
survie globale [30] . Deux études rétrospectives récentes ont
conduit leurs auteurs à proposer des scores pronostiques [11, 12].
Celui de l’IELSG s’appuie sur cinq variables (âge, PS, LDH,
localisation profonde de la tumeur, protéinorachie) et celui du
MSKCC sur deux (âge et indice de Karnofsky). Trois classes
pronostiques sont ainsi définies. Selon le système de l’IELSG, la
probabilité de survie globale à 2 ans est de 80 %, pour 0-1 fac-
teur de mauvais pronostic, 48 % pour 2-3 facteurs, 15 % pour
4-5 facteurs. Toutefois, le score de l’IELSG se révèle invalide
dans la série du MSKCC et vice-versa [31]. Leur application à la
série du Centre Léon-Bérard montre que certains facteurs,
comme l’âge et la localisation de la tumeur, sont reliés à la
toxicité du traitement et au risque de décès d’origine toxique,
alors que le taux de LDH et l’atteinte méningée sont spécifiques
de la pathologie et influencent la survie globale [20]. Ces scores
pronostiques peuvent faciliter la comparaison des séries clini-
ques, en revanche, contrairement aux lymphomes agressifs
systémiques, ils sont de peu de secours pour guider la thérapeu-
tique initiale. Des facteurs pronostiques anatomobiologiques
sont à l’étude.
■ Biologie des LCP
La majorité des LCP du patient immunocompétent sont des
lymphomes diffus à grandes cellules B. Contrairement aux LCP
associés à l’infection par le VIH, ils n’expriment pas le virus
d’Epstein-Barr [32]. Le HHV8 ne semble pas non plus impli-
qué [33]. La proportion de LCP de phénotype T est très faible [34].
Leurs caractéristiques et leur pronostic sont similaires de ceux
des formes B. Les formes histologiques de bas grade sont aussi
rares [35].
Le tropisme spécifique de ces lymphomes pour le cerveau, les
méninges ou l’œil est très mal compris. Des lymphocytes B
peuvent être retrouvés en faible quantité dans le parenchyme
3
13-017-B-10 ¶ Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent
Figure 2. Anatomopathologie des lymphomes cérébraux primitifs.
A. Infiltration de la substance cérébrale par un lymphome agressif diffus
à grandes cellules B (G × 10).
B. Lymphome agressif diffus à grandes cellules B avec aspect d’angiotro-
pisme (infiltration de la paroi vasculaire par des cellules centroblastiques)
(G × 40).
cérébral normal [36]. Un modèle animal de LCP a été développé
chez le rat par inoculation intracérébrale ou intraventriculaire
d’une lignée de lymphome humain à grandes cellules B
(MC116) [37]. Les caractéristiques cliniques, histologiques et
iconographiques de ces lymphomes expérimentaux et leur
sensibilité au traitement sont proches de celles des LCP
humains. L’extension des lésions se fait par le corps calleux et
le long des nerfs crâniens, notamment les nerfs optiques, vers
l’œil.
Anomalies des vaisseaux
L’aspect anatomopathologique caractéristique des LCP com-
porte des lésions périvasculaires [38] (Fig. 2). Une hyperplasie
endothéliale est présente dans 21 % des cas de la série de
D’Haene et associée à un mauvais pronostic [39]. L’endogline
(CD-105) est un marqueur de la néo-angiogenèse, peu ou pas
exprimé dans l’endothélium normal et CD34 est un marqueur
des cellules endothéliales. L’importance de la densité microvas-
culaire intratumorale mesurée d’après l’intensité de marquage
par un anticorps anti-CD105 est un facteur de mauvais pronos-
tic, alors que ce n’est pas le cas pour un anticorps anti-
CD34 [40]. Selon Takeuchi et al., il existe une corrélation entre
l’expression du VEGF d’une part, l’hyperplasie des vaisseaux et
l’absence de marqueurs de la barrière hématoencéphalique
d’autre part [41]. En revanche, contrairement aux études précé-
demment citées, l’expression du VEGF serait dans cette étude un
PDF
4 Creator Trial
facteur de bon pronostic pour la survie. Ces discordances
s’expliquent probablement par les différences entre les techni-
ques d’évaluation de la néo-angiogenèse. Morphologiquement,
l’infiltration périvasculaire par des cellules T, présente chez 24 %
des patients, est un facteur de bon pronostic alors que la
nécrose tumorale n’a pas de valeur prédictive [42].
Anomalies chromosomiques
Il a été identifié des anomalies récurrentes des chromoso-
mes 12 (63 %), 18 (37 %) et 22 (37 %) [43]. Nakamura et al. ont
décrit une perte d’hétérozygotie de la région q22-
23 chromosome 6 dans 66 % des LCP, qui serait un facteur de
mauvais pronostic [44]. C’est dans cette région que se situe un
gène suppresseur de tumeur, PTPRK, impliqué dans l’adhésion
cellulaire, qui pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie
des LCP. Globalement, les anomalies cytogénétiques observées
dans les LCP sont peu différentes de celles des lymphomes
diffus à grandes cellules B systémiques [45, 46]. Les délétions du
chromosome 12 pourraient inclure MDM2, qui régule l’expres-
sion de P53 [44, 45] . Plusieurs protéines impliquées dans le
contrôle du cycle cellulaire (P14ARF, P16INK4a, RB1, P27KIP1)
semblent dérégulées dans les LCP, soit par délétion chromoso-
mique, soit par méthylation du promoteur des gènes. L’hyper-
expression de p27 serait associée à une survie plus courte [47].
Chang et al. signalent une surexpression de c-myc et de
p53 respectivement dans 29 % et 50 % des LCP [48].
Origine cellulaire des LCP
Les lymphomes diffus à grandes cellules B sont une entité très
hétérogène par leur présentation clinique et leur pronostic.
L’analyse du profil génétique de ces lymphomes a permis de
séparer deux groupes majeurs, de pronostic différent : le
premier, de bon pronostic, a un profil d’expression des gènes
proche de celui des cellules du centre germinatif (profil dit
« GC », pour germinal center), le second, plus péjoratif, a un
profil proche de celui des cellules B activées (profil dit « ABC »,
pour activated B cell). Un profil intermédiaire, dit de type 3, a
été individualisé plus récemment [49]. La recherche de mutations
somatiques dans la partie variable des gènes des immunoglobu-
lines donne également des informations sur l’origine des
cellules lymphomateuses par rapport au centre germinatif. Ces
études ont été appliquées aux LCP. Ceux-ci se caractérisent par
la présence de mutations somatiques dans les parties variables
des immunoglobulines, mais également par une diversité
intraclonale [50-52]. Des mutations somatiques ont également été
identifiées sur d’autres proto-oncogènes, comme PIM1, c-myc,
RhoH/TTF et PAX5, mais pas CD95 [50]. Montesinos-Rongen et
al. ont montré que les cellules lymphomateuses de LCP expri-
ment préférentiellement une IgM/IgD, ce qui témoigne d’un
déficit du mécanisme de commutation de classe d’immunoglo-
bulines, malgré l’expression de la cytidine désaminase [50]. Cette
anomalie pourrait être liée à des délétions dans la région µ.
Selon une autre hypothèse avancée par les auteurs, c’est le
micro-environnement lui-même (tissu cérébral) qui favoriserait
l’absence de commutation, par analogie avec l’expression
préférentielle des IgA dans l’environnement du tissu digestif.
D’après leur profil immunohistochimique (CD10, BCL-6,
MUM1, CD138), les cellules lymphomateuses de LCP sont
presque toujours des cellules B activées. BCL-6 et MUM-1 sont
exprimés conjointement dans 51 % des cas, 40 % MUM-1 sans
BCL-6 et 5 % aucun de ces marqueurs, conduisant les auteurs à
proposer une origine centrogerminative tardive ou post-
germinative précoce [53]. Ces données ont été confirmées par
deux études : l’une d’elles a montré un phénotype non-GC dans
78 % des cas, l’autre un phénotype post-germinatif dans 87 %
des cas [54, 55]. Il est étonnant de constater l’homogénéité du
phénotype de ces LCP par rapport à leur contrepartie systémi-
que. La quasi-constance du phénotype post-germinatif (ABC)
Hématologie

pourrait rendre compte de l’agressivité clinique des LCP. Les
difficultés thérapeutiques ne seraient donc pas exclusivement
liées à la localisation cérébrale, où la diffusion des chimiothé-
rapies est difficile, mais également à la biologie particulière de
ces lymphomes.
Les études sur l’impact pronostique de l’expression de BCL-6,
marqueur du passage par le centre germinatif, ont donné lieu à
des résultats contradictoires [48, 53-55].
Cytokines et chimiokines
Bien que la pathogénie des LCP reste imparfaitement connue,
plusieurs travaux laissent supposer que des interactions spécifi-
ques entre des chimiokines et leurs récepteurs expliquent le
tropisme des cellules lymphomateuses pour le système nerveux
central. C’est en particulier le cas de BCA-1 (B-cell attracting
chemokine 1, CXCL13, BLC [B-lymphocyte chemoattractant]),
cytokine impliquée dans l’adressage de lymphocytes B vers les
follicules lymphoïdes. Elle est exprimée par les cellules B
malignes de LCP, mais également par les cellules endothéliales
de ces tumeurs [56]. Toutefois, l’acide ribonucléique messager
(ARNm) de BCA-1 n’étant pas présent dans l’endothélium,
l’expression y serait la marque d’un processus de transcytose.
CXCR5, récepteur principal de BCA-1, est également exprimé
par les cellules tumorales, suggérant un mécanisme de boucle
autocrine. Par la technique de puce à ADN, on a montré que le
profil d’expression génomique des cytokines et chimiokines et
de leurs récepteurs dans les LCP diffère sur plusieurs points de
celui des autres lymphomes extraganglionnaires [57].
Dans les LCP oculaires, l’expression de BCA-1 a été observée
seulement dans l’épithélium rétinien de l’œil atteint et exerce
un chimiotactisme pour les cellules lymphomateuses, CXCR-
5 positives [58]. Dans les LCP, les récepteurs de chimiokines
CXCR4, CXRC5 et CCR7 ont une distribution plutôt cytoplas-
mique [59] , contrairement aux lymphomes systémiques où
l’expression peut être à la fois cytoplasmique et membranaire.
Cette particularité expliquerait la faible dissémination des LCP
hors du système nerveux central. Smith et al. ont également
signalé dans les cellules lymphomateuses des LCP l’expression
de CXCR4 et de son ligand SDF-1, mais non celle de MIP-
3a [60]. En revanche, la cytokine MIP-1 était exprimée dans tous
les cas de LCP étudiés par Kitai et al. [61]. Par comparaison aux
lymphomes ganglionnaires, l’expression des métalloprotéases
dans les LCP se distingue par une surexpression de la MMP7 et
une sous-expression de MMP2 et MMP9 [62].
Les astrocytes ont la capacité de produire la cytokine BAFF (B
cell-activating factor of the TNF family), facteur de survie dont
l’expression augmente au cours de pathologies inflammatoires
comme la sclérose en plaques, mais également des LCP. Les
récepteurs de BAFF (BAFF-R) sont effectivement exprimés à la
surface des cellules lymphomateuses des LCP, permettant de
faire l’hypothèse que la production de BAFF par les astrocytes
est un facteur de survie des cellules B tumorales [63]. L’expres-
sion de BAFF-R est par ailleurs observée dans la plupart des
proliférations lymphoïdes malignes B matures, faisant de BAFF
un facteur de survie important.
Transcriptome
Les études sur le transcriptome des LCP sont peu nombreuses
et portent sur de petites séries de patients, car les prélèvements
congelés sont rarement disponibles et sont de petite taille. Selon
Rubenstein et al., les LCP peuvent être classés, comme les
lymphomes diffus à grandes cellules B, en trois groupes GC,
ABC et type 3 [64]. Par rapport aux lymphomes diffus agressifs
ganglionnaires, l’expression des gènes c-myc, Pim-1 est élevée.
Une surexpression des facteurs de transcription XBP-1 et ATF-6,
impliqués dans la voie unfolded protein response (UPR), activée en
situation de stress hypoxique ou de privation de glucose, a été
PDF Creator Trial
Hématologie
Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent ¶ 13-017-B-10
mise en évidence. L’activation spécifique de cette voie confére-
rait aux cellules lymphomateuses un avantage prolifératif
permettant leur développement dans le tissu cérébral.
Montesinos-Rongen et al. confirment par leur analyse du
transcriptome que les cellules lymphomateuses ont une origine
proche des cellules B mémoire, sans avoir pour autant un profil
de différenciation post-GC [65]. Ces résultats pourraient confir-
mer la nature « GC tardive » des LCP. Aucune signature spécifi-
que des LCP par rapport au tissu de soutien cérébral n’a
toutefois été identifiée dans cette étude et les LCP se répartis-
sent, selon les auteurs, dans les trois clusters des lymphomes
diffus à grandes cellules B, GC, ABC et type 3. Par l’étude des
gènes en rapport avec les processus d’adhésion et la matrice
extracellullaire, une équipe américaine semble être parvenue à
identifier une véritable signature « SNC » [66]. Elle comporte
notamment une surexpression de l’ostéopontine (SPP1) et de
la chitinase-3 like 1 (CHI3L1), molécules impliquées dans
l’adhésion, la communication cellulaire, confirmée par
l’immunohistochimie.
Ébauche de synthèse
Dans leur ensemble, les études biologiques font des LCP des
lymphomes diffus à grandes cellules B activées, ayant une
origine « GC tardive » ou « post-GC précoce ». L’hypothèse
d’une origine extracérébrale, à partir de cellules B qui seraient
passées par le centre germinatif, est soutenue par les données
acquises sur le profil transcriptionnel et les mutations somati-
ques, mais difficile à prouver.
Les travaux fondamentaux soulignent aussi l’importance du
microenvironnement dans la physiopathologie du LCP, notam-
ment le rôle joué par les processus d’angiogenèse, par le réseau
de cytokines et chimiokines spécifiques et par les molécules
d’adhésion liées à la matrice extracellulaire. De nouveaux agents
thérapeutiques peuvent être développés à partir de ces données
fondamentales. La qualité des prélèvements biopsiques et de
leur acheminement jusqu’au laboratoire est essentielle pour
développer ces études biologiques.
■ Traitement
Les LCP ont fait l’objet de multitudes études prospectives de
phase II et d’études rétrospectives ayant pu comporter un
nombre important de patients. On ne dispose que d’une étude
de phase III, d’effectif limité, qui a évalué l’intérêt d’une
chimiothérapie de type CHOP avant la radiothérapie [67]. C’est
l’analyse conjointe des différentes études prospectives et
rétrospectives qui permet de dessiner les orientations thérapeu-
tiques actuelles. De nombreux progrès restent à faire : aucune
des grandes séries de patients n’a montré de plateau dans la
courbe de survie. La chirurgie à visée d’exérèse complète des
lésions n’a, rappelons-le, aucune place dans la stratégie
thérapeutique.
Depuis 1974, on peut distinguer quatre périodes dans l’évo-
lution des concepts du traitement des LCP :
• la radiothérapie exclusive, par analogie aux autres tumeurs
cérébrales ;
• les traitements combinés faisant précéder la radiothérapie
d’une chimiothérapie similaire de celle des lymphomes
agressifs systémiques, comme le schéma CHOP ;
• l’introduction dans la chimiothérapie du méthotrexate ;
• l’utilisation de nouveaux médicaments en rechute ou en
première ligne et la prise en compte des séquelles neuro-
cognitives des traitements, principalement celles de la
radiothérapie.
Radiothérapie
Le LCP est radiosensible. Le taux de réponse à la radiothéra-
pie est relativement élevé, mais sa durée est brève et la médiane
5
13-017-B-10 ¶ Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent

Tableau 1.
Principales séries de traitement de première ligne de chimiothérapie avec méthotrexate haute dose et de radiothérapie publiées dans la littérature pour le
traitement des lymphomes cérébraux primitifs.
Auteurs Nb de Âge Suivi Chimio- Dose IT RC/RP Radio- RC > Décès LE Médiane Médiane Taux
patients médian médian thérapie MTX > CT thérapie RT d’origine (%) SSP de survie de survie
(extrêmes) (mois) (G/m2) (%) (%) toxique (mois) (mois) (%/années)
(%) 2 3 5
Desablens 152 61 (16-75) 740 MTX, BCNU, 3 NM 45/- 40 Gy 65 8,5 6,7 - 36 - 49 36
2000 a VP16
Gavrilovic 57 65 (22-89) 115 MTX, PCB, 3,5 M 46/33 45 Gy 87 - 30 129 51 65 - 50
2006 VCR + AraC >
RT
O’Brien 2000 46 58 (25-76) 36 MTX 1 M/A - 45 Gy 82 2 13 17 33 62 - -
si + 5,4 Gy
LCR+
Bessel 2002 57 59 (21-69) 59 END, Adria, 1,5 Non 63/11 45 Gy 72 9 12 - 40 62 55 36
VCR, Dexa (30 pts)
BCNU, AraC, 45 Gy
MTX + 10 Gy
(14 pts)
30,6 Gy
(16 pts en
RC)
De Angelis 102 56,5 (NM) 55,9 MTX, PCB, 2,5 M 58/36 45 Gy - 0 15 24 36,9 64 52 32
2002 VCR + AraC (63 pts)
x2 > RT 36 Gy hyperF
(16 pts)
Poortmans 52 51 (21-65) 27 MTX, BCNU, 3 M/A 33/40 40 Gy 86 9,6 - - 46 69 58 -
2003 VP16
Omuro 2005 17 53 (26-71) 53 MTX, TTP, 1 M 41/41 41 Gy 76,5 0 29,4 18 32 53 - -
PCB + 5,6 Gy
Ferreri 2006 41 57 (18-70) 49 MTX, AraC, 3,5 Non 44/32 30 Gy à 56 10 - 13 15 43 - 41
idarubicine, 45 Gy
TTP
Blay 2003 100 63 (20-82) 83 MTX, adria, 3-1,5 M/A 32/33 20 Gy in toto 62 17 32 20 33 - - 34
Ghesquières END, VCR, + surimpression
2008 AraC 30 Gy
MTX, END,
VP16 >
70 ans
Kiewe 2008 72 62 (16-87) 59 MTX, BCNU, 1,5 M - RT 14 pts 35 1 15 9 41 - - -
PCB, AraC,
ifosfamide
MTX : méthotrexate ; PCB : procarbazine ; VCR : vincristine ; END : cyclophosphamide ; Adria : doxorubicine ; AraC : cytarabine ; BCNU : carmustine ; TTP : thiotépa ; VP16 :
étoposide ; hyperF : hyperfractionné ; IT : intrathécal (M : MTX, A : AraC) ; NM : non mentionné ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; RT : radiothérapie ; SSP :
survie sans progression ; LE : leucoencéphalopathie ; > : après la ; CT : chimiothérapie.
a
Publié sous forme d’abstract : Desablens et al. Ann. Oncol. 1999;10:14 (suppl 3, abstr).

de survie dans les différentes séries après radiothérapie seule au
diagnostic est seulement de 12 à 22 mois [68-71]. La dose et les
modalités optimales sont mal connues. La dose la plus commu-
nément administrée est de 20 à 50 Gy en étalement standard.
Bessell et al. ont montré que chez les patients mis en rémission
complète après chimiothérapie, une réduction de la dose de
45 Gy à 30,6 Gy était associée à une diminution du taux de
survie sans rechute à 3 ans, qui passait de 83 % à 25 % [72].
Cependant les effectifs sont faibles et ce n’est pas une étude
randomisée. Une autre étude a conclu au contraire à l’absence
de bénéfice à délivrer plus de 40 Gy en cas de rémission
complète après chimiothérapie [73] . Il importe surtout de
souligner que la radiothérapie n’a pas de rôle curatif : même
une surimpression à dose importante (60 Gy) n’empêche pas les
rechutes dans le champ irradié [74]. Le fractionnement optimal
n’est pas défini. Selon une étude non randomisée du RTOG
(Radiation Therapy Oncology Group) portant sur 40 patients en
rémission complète après chimiothérapie, une radiothérapie
hyperfractionnée à la dose de 36 Gy en 30 fractions serait aussi
efficace et moins toxique que 40 Gy avec fractionnement
standard [75] . Pour diminuer la toxicité neurologique de la
radiothérapie, notre groupe a proposé de délivrer une dose plus
faible à l’ensemble de l’encéphale, avec une surimpression sur
la ou les lésions principales [76]. Aucune étude n’a comparé ces
modalités à une irradiation plus classique sur l’ensemble de
l’encéphale. Selon une étude assez ancienne réalisée par des
auteurs japonais, le taux de rechute après irradiation focale est
plus élevé (83 % versus 22 %) et la survie plus courte (médiane
15 versus 28,5 mois) lorsque la marge périlésionnelle est
inférieure à 4 cm [77]. Cependant, très peu de patients de cette
série avaient bénéficié d’une chimiothérapie comportant du
méthotrexate et le traitement ne comportait pas d’irradiation in
toto à faible dose. Dans notre expérience d’irradiation in toto à
20 Gy avec surimpression à 30 Gy sur les lésions tumorales chez
43 patients, l’incidence des rechutes n’était pas plus élevée dans
la zone des 20 Gy (n = 5) que dans celle des 50 Gy (n = 3,
Sunyach et al., communication personnelle).
Chimiothérapie avec ou sans radiothérapie
Des schémas très divers de chimiothérapie ont été proposés
dans le LCP (Tableau 1). Le taux de réponse complète est élevé,
de 32 % à 63 %. La radiothérapie augmente la proportion de
réponses complètes, jusqu’à 35 % à 86 % selon les séries. La
survie sans progression et la survie globale sont respectivement
de 9 à 24 mois et de 15 à 51 mois.

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6 Creator Trial Hématologie

Nature de la chimiothérapie systémique
Les premières chimiothérapies utilisées étaient de type CHOP,
comme dans les autres formes de lymphomes agressifs. L’ana-
lyse des différentes séries montre un très faible gain de survie
par rapport à la radiothérapie seule, avec une médiane de 10 à
29 mois [67, 78-80]. Dans l’étude de Mead et al., qui porte sur
53 patients, la médiane de survie était de 14 mois seulement
pour la séquence CHOP puis radiothérapie contre 26 mois pour
la radiothérapie seule [67].
La vincristine, la doxorubicine et le cyclophosphamide ne
franchissant que très peu la barrière hématoencéphalique,
l’introduction du méthotrexate à fortes doses a été proposée.
Plusieurs études rétrospectives comportant un nombre impor-
tant de patients ont confirmé que le méthotrexate, à la dose
d’au moins 1 g/m2, améliore significativement la survie [11, 30,
81] . Bien que la dose et la durée de perfusion optimales ne
soient pas établies, la posologie habituelle se situe entre 3 et
5 g/m2, en fonction de l’âge et de la fonction rénale. Dans
certains protocoles pilotes, elle peut atteindre 8 g/m 2 . Le
bénéfice d’une polychimiothérapie comprenant du métho-
trexate par rapport au méthotrexate seul n’est pas établi avec
certitude. Il paraît logique de privilégier des agents qui franchis-
sent dans une certaine mesure la barrière hématoencéphalique,
comme la cytarabine, les nitroso-urées, certains agents alkylants
(ifosfamide), les sels de platine. L’analyse multifactorielle de
l’étude de l’IELSG suggère un impact positif sur la survie pour
la cytarabine à haute dose (p = 0,05) mais ni pour les agents
alkylants, ni pour les anthracyclines [11]. Une étude de phase II
randomisée de l’IELSG a été mise en place pour comparer une
monothérapie par méthotrexate à l’association de méthotrexate
et de cytarabine. Des résultats particulièrement favorables,
notamment avant 60 ans, ont été rapportés dans une série non
randomisée de 57 patients traités par méthotrexate à haute dose
(3,5 g/m2), vincristine, procarbazine, cytarabine et radiothéra-
pie [82]. La médiane de survie sans progression atteint 129 mois,
mais ces résultats restent à confirmer.
Toxicité
Les polychimiothérapies sont grevées d’une toxicité propre, la
mortalité d’origine toxique pouvant dépasser 10 %. La toxicité
neurologique de l’irradiation encéphalique dépend du volume
d’irradiation et de la dose. L’association d’une chimiothérapie à
base de méthotrexate et d’une radiothérapie comporte un risque
élevé de toxicité neurologique à plus ou moins long terme.
Dans la série rétrospective de 185 patients suivis pendant au
moins 5 ans au MSKCC, l’incidence cumulée de leu-
coencéphalopathie était de 24 % à 5 ans [83]. Dans les séries de
traitement combiné de chimiothérapie et radiothérapie, l’inci-
dence rapportée varie de 7 % à 32 %. C’est une complication
retardée, dont les premiers symptômes apparaissent plusieurs
mois ou années après la fin du traitement. La présentation
clinique est celle d’une démence sous-corticale rapidement
progressive, avec des troubles de la mémoire et des fonctions
supérieures, un déficit de l’attention, des troubles de la motri-
cité, des praxies et de la marche, un syndrome extrapyramidal,
une incontinence... L’IRM montre une atteinte de la substance
blanche et une atrophie cortico-sous-corticale. La substance
blanche est le siège d’une réaction gliale avec démyélinisation
et sclérose des vaisseaux [84]. Le principal facteur favorisant de
la leucoencéphalopathie est l’âge : après chimiothérapie et
radiothérapie, elle touche de 40 % à 80 % des sujets de plus de
60 ans, contre 5 % à 20 % avant cet âge [85, 86]. L’incidence
réelle est probablement plus élevée chez les patients jeunes.
Après une évaluation neurocognitive approfondie, des troubles
notables ont été identifiés dans 63 % des cas, sévères dans 21 %
des cas, et 42 % des patients n’ont pas pu reprendre leurs
activités professionnelles [87]. La toxicité du traitement n’est pas
toujours aisée à distinguer des symptômes en rapport avec le
lymphome : la majorité des patients se présentent d’emblée avec
PDF Creator Trial
Hématologie
Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent ¶ 13-017-B-10
des troubles neurologiques, qui ne s’améliorent que dans un
peu plus de la moitié des cas après réponse complète à la
chimiothérapie seule [88]. Une rechute diffuse avec infiltration
de la substance blanche peut mimer cliniquement et radiologi-
quement un niveau de leucoencéphalopathie [89]. Une évalua-
tion neurocognitive approfondie est indispensable à intervalles
réguliers au cours de l’évolution. La revue de 17 publications
ayant comporté une analyse des fonctions cognitives par des
tests plus spécifiques que l’indice de Karnofsky et le MMS
confirme que la majorité des patients souffrent de troubles
cognitifs importants (mémoire, praxies, apprentissage, etc.) [90].
Le groupe du MSKCC a proposé des tests neurocognitifs stan-
dardisés, à réaliser au diagnostic puis, en cas de rémission
complète, tous les 6 mois pendant les 2 premières années, puis
tous les ans [90].
La qualité de la réponse au traitement influe sur l’incidence
des séquelles neurologiques : les patients en réponse partielle ou
sans réponse après chimiothérapie pour qui une rémission
complète est obtenue après radiothérapie ont davantage de
séquelles que les patients qui étaient déjà en rémission complète
à l’issue de la chimiothérapie. Une étude du RTOG a ainsi
montré que dans le sous-groupe des patients en réponse
complète à l’issue de la chimiothérapie, l’incidence de la
toxicité neurologique après traitement combiné était de 3,7 %
seulement, contre 15 % pour l’ensemble de la population
d’étude, traitée selon les mêmes modalités [91].
Toutes les études convergent cependant pour montrer que les
troubles cognitifs sont plus fréquents et plus sévères après
traitement combiné qu’après une chimiothérapie exclusive [92].
Dans les situations de réponse incomplète après chimiothé-
rapie, la radiothérapie reste un traitement majeur du LCP, avec
un taux de conversion en réponse complète qui peut atteindre
66 % [73].
Chimiothérapie exclusive ?
Dans les séries de patients traités par chimiothérapie seule en
première ligne, le taux de réponse complète varie de 29 % à
81 %, la médiane de survie sans progression de 7 à 18 mois et
la médiane de survie globale de 14 à 55 mois (Tableau 2).
L’incidence rapportée de toxicité neurologique se situe entre
0 et 14 %.
L’importance des séquelles neurologiques induites par le
traitement combiné a conduit de nombreuses équipes à renon-
cer à la radiothérapie en cas de rémission complète après
chimiothérapie incluant le méthotrexate à fortes doses. La
validité de cette attitude, en termes de survie globale, est étayée
entre autres par une étude rétrospective multicentrique italienne
de 370 cas de LCP [93]. L’absence d’irradiation paraît cependant
associée à des rechutes plus précoces qu’avec le traitement
combiné. Le dilemme face à la suppression de la radiothérapie
est bien illustré par l’étude du MSKCC chez des sujets de plus
de 60 ans, même si les effectifs des sous-groupes sont fai-
bles [85] : la médiane de survie était sensiblement la même,
qu’ils aient été irradiés d’emblée après la chimiothérapie
d’induction ou seulement en cas de rechute (33 et 32 mois).
C’est la cause du décès qui diffère : plutôt la leucoencéphalopa-
thie chez les premiers (83 % de toxicité neurologique), plutôt la
rechute du lymphome chez les seconds (5 % de toxicité
neurologique).
La comparaison objective de la toxicité d’une irradiation
immédiate ou retardée reste difficile. L’interprétation des
données doit tenir compte de la durée de suivi : or, la date à
laquelle les événements neurologiques ont été censurés n’est pas
toujours bien précisée.
Chimiothérapie intrathécale
L’utilité de la chimiothérapie intrathécale est controversée.
D’après trois études rétrospectives, elle n’apporte aucun bénéfice
de survie lorsque les patients reçoivent du méthotrexate à haute
7
13-017-B-10 ¶ Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent

Tableau 2.
Principales séries de traitement de première ligne de chimiothérapie exclusive avec méthotrexate haute dose publiées dans la littérature pour le traitement des
lymphomes cérébraux primitifs.
Auteurs Nb de Âge Médiane Chimiothérapie Dose IT RC/RP Décès LE Médiane Médiane Taux
patients médian de suivi MTX > CT d’origine (%) SSP de survie de survie
(années) (mois) (G/m2) (%) toxique (mois) (mois) (%/années)
2 3 5
Sandor 1998 14 57 40 MTX, TTP, VCR 8,4 M/A 79/21 0 14 16,5 - - - 68,8
Abrey 2000 22 70 33 MTX, PCB, VCR + AraC 3,5 M - 0 4,5 10 33 - - -
x2 > RT (14 pts)
McAllister 2000 74 - 74,4 MTX, END, VP16 ± 2,5 g Non 65/19 5,4 0 - 40,7 - - 42
PCB j1-2
Chimiothérapie
intra-artérielle
Ng 2000 10 72,5 23 MTX 8-3,5 Non 60/30 0 0 18 36 - - -
Hoang-Xuan 2003 50 72 36 MTX, CCNU, PCB 1 M/A 42/6 6 8 7 14,3 48 - -
Pels 2003 65 62 26 MTX, END, VCR, 5 M 61/10 6 3 21 50 69 - 43
Ifosfamide, AraC
Herrlinger 2005 37 60 > 36 MTX 8 Non 29/- 2,7 - 10 25 - 35 25
Omuro 2007 23 68 26 MTX, témozolomide 3 Non 30/55 4 - 8 35 - - -
Batchelor 2003 25 59,8 22,8 MTX 8 Non 52/22 4 0 12,8 55,4 70 - -
MTX : méthotrexate ; CCNU : lomustine ; PCB : procarbazine ; VCR : vincristine ; END : cyclophosphamide ; TTP : thiotépa ; AraC : cytarabine ; VP16 : étoposide ;
IT : intrathécal (M : MTX, A : AraC) ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; SSP : survie sans progression ; RT : radiothérapie ; LE : leucoencéphalopathie ; > : avant la ;
CT : chimiothérapie.

dose par voie parentérale [11, 93-95]. Certaines équipes réservent
les injections intrathécales aux patients de moins de 60 ans et
à ceux qui présentent une atteinte méningée au diagnostic, soit
environ 15 % des cas, en sachant que la cytologie seule sous-
estime l’envahissement du LCR.
Chimiothérapie à haute dose avec
autogreffe de cellules souches
LCP réfractaires ou en rechute
L’intensification thérapeutique a d’abord été évaluée en
situation de rechute ou de maladie réfractaire après un traite-
ment comportant du méthotrexate à haute dose. Dans une
étude multicentrique française de phase II, 43 patients ont
bénéficié d’une chimiothérapie de rattrapage de type CYVE
(cytarabine, étoposide), dont 27 ont pu recevoir ensuite un
conditionnement comportant du cyclophosphamide, du thio-
tépa et du busulfan, ces deux derniers agents passant bien la
barrière hématoencéphalique [96]. Le taux de réponse a été de
47 % au terme de la chimiothérapie de rattrapage et de 96 %
après la chimiothérapie intensive. Avec un suivi médian de
49 mois, la médiane de survie globale de l’ensemble de la
population est de 18,3 mois et la médiane de survie après
intensification n’est pas encore atteinte. Les facteurs pronosti-
ques dans cette étude sont la réponse au schéma CYVE et la
réalisation effective de la chimiothérapie intensive, quelle que
soit la réponse au CYVE.
thiotépa et carmustine et enfin d’une irradiation encéphalique
hyperfractionnée. Sur 30 patients inclus, 23 sont allés jusqu’à
l’intensification, dont 15 étaient en réponse complète et huit en
réponse partielle. Avec un suivi médian de 63 mois, cinq
patients ont présenté une leucoencéphalopathie et trois patients
ont rechuté. La survie globale à 5 ans est de 68,9 % pour
l’ensemble des patients [99].
Ces études montrent la faisabilité de la procédure chez les
sujets jeunes et suggèrent la supériorité de l’association de
thiotépa, de busulfan et de cyclophosphamide sur le classique
schéma BEAM. Une étude française de phase II randomisée a été
mise en place pour évaluer l’intérêt d’un traitement intensif de
consolidation par rapport à une radiothérapie encéphalique
chez les patients de moins de 60 ans.
Chimiothérapie intra-artérielle
L’équipe de Neuwelt à l’Université de l’Oregon procède à des
perfusions intra-artérielles de méthotrexate sous anesthésie
générale, après manipulation de la barrière hématoencéphalique
par le mannitol, associées par voie systémique au cyclophos-
phamide, à l’étoposide et à la procarbazine per os. En cas de
réponse complète, observée dans 65 % des cas, il n’est pas
effectué de radiothérapie. Le taux de survie à 5 ans est estimé à
42 % et la médiane de survie à 40,7 mois. La toxicité neurolo-
gique est faible [100] . Ces techniques sont cependant très
spécialisées et limitées à quelques centres dans le monde.

En première ligne Lymphome intraoculaire [101]

L’intensification en première ligne thérapeutique a été
évaluée par trois groupes. Après une intensification par BEAM
(carmustine, étoposide, cytarabine, melphalan), huit patients sur
14 traités au MSKCC ont rechuté et la médiane de survie sans
événement n’était que de 9,3 mois [97] . Dans une série de
25 patients de moins de 60 ans, le groupe français GOELAMS a
utilisé le même type de conditionnement chez 17 patients
répondeurs à une polychimiothérapie d’induction, dont 16
étaient en réponse complète au terme de la procédure. La survie
sans évènement et la survie globale sont respectivement de
46 % et 64 % à 34 mois [98]. La séquence proposée par le groupe
allemand de Fribourg associe pour l’induction du méthotrexate
(8 g/m2), de la cytarabine à haute dose et du thiotépa à dose
conventionnelle, suivis d’une chimiothérapie intensive avec
C’est une affection rare que l’on assimile au LCP. En 3 ans,
100 nouveaux cas seulement ont été recensés aux États-
Unis [102]. L’âge médian est de 63 ans, avec une prédominance
féminine. L’atteinte est le plus souvent bilatérale. Une atteinte,
souvent bilatérale, du vitré, de la rétine et du nerf optique est
possible. Les symptômes sont ceux d’une uvéite chronique. Le
diagnostic définitif est souvent retardé en raison de la réponse
à la corticothérapie instaurée pour traiter l’uvéite. Le diagnostic
formel est porté par vitrectomie. Une ponction de chambre
antérieure peut être réalisée pour évaluer le rapport entre les
taux d’IL6 et d’IL10, qui pourront aussi être réévalués au cours
du suivi. Une atteinte cérébrale et méningée doit être recher-
chée systématiquement au diagnostic. En l’absence de schéma
thérapeutique validé, les traitements sont très hétérogènes, de la

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8 Creator Trial Hématologie

chimiothérapie locale par méthotrexate au traitement systémi-
que suivi d’une radiothérapie oculaire. Quelles que soient les
modalités de traitement (local ou systémique), les médianes de
survie sans progression et de survie globale sont les mêmes, de
seulement de 29,6 et 58 mois selon une série rétrospective (très
hétérogène) de 83 patients [101]. Pour atteindre dans l’œil des
concentrations thérapeutiques, les doses de méthotrexate par
voie intraveineuse doivent être très importantes [103] . Le
contrôle local peut être amélioré par la radiothérapie oculaire.
La surveillance doit prendre en compte le risque de rechute
locale et cérébroméningée. Des études cliniques sont encore
nécessaires pour déterminer si un traitement intravitréen seul
est suffisant pour contrôler la maladie et éviter la toxicité des
traitements systémiques et de la radiothérapie.
Traitement des rechutes et nouveaux
agents
En cas de rechute, le pronostic est sombre et le traitement
.
n’est pas codifié. Différents protocoles, comportant des agents
capables de franchir la barrière hématoencéphalique (cytarabine,
étoposide, sels de platine, ifosfamide, procarbazine) sont utilisés,
en tenant compte du traitement de première ligne [104]. Comme
indiqué dans le chapitre sur l’intensification et l’autogreffe, cette
stratégie peut permettre, chez les sujets jeunes, d’obtenir de
nouvelles réponses et une survie prolongée. Chez des sujets
sélectionnés, initialement répondeurs au méthotrexate, la
reprise de cet agent à fortes doses a pu permettre d’obtenir une
durée médiane de survie sans progression de 26 mois et de
survie après la rechute de 62 mois [105]. Il est probable que la
durée de la première rémission complète influe sur la probabi-
lité de réponse à un second traitement par méthotrexate. Chez
les patients non irradiés antérieurement, la radiothérapie
encéphalique permet d’obtenir une médiane de survie de 11 à
19 mois [106].
De nouveaux agents ont été utilisés en rechute. Le témozo-
lomide seul ne permet d’obtenir que des rémissions courtes [107].
L’association au rituximab augmente le taux de réponse, mais la
médiane de survie sans progression reste brève [108]. Le topoté-
can a permis d’obtenir de 20 % à 25 % de réponses complètes,
mais leur durée médiane n’excède pas 2 mois [109]. Une étude de
phase I a montré l’intérêt du rituximab par voie intrathécale. La
dose maximale tolérée est de 25 mg par injection. Des réponses
cytologiques sont observées dans le LCR [110]. La radio-
immunothérapie par le 90yttrium-ibritumomab a apporté deux
réponses partielles sur six patients [111]. Ces études montrent
surtout l’intérêt des anticorps monoclonaux dans les LCP. En
première ligne, le taux de réponse à l’association de rituximab
intraveineux et d’une chimiothérapie d’induction incluant le
méthotrexate, la procarbazine et la vincristine est très promet-
teur [112] . Le développement de traitements de rattrapage
efficaces est un enjeu majeur dans le LCP, car ils peuvent
améliorer la survie globale [113].
■ Recherches futures et conclusions
Le pronostic des LCP demeure péjoratif : dans la cohorte de
132 patients pris en charge dans notre institution entre 1984 et
2006, le taux de survie est de 30 % à 5 ans et de 20 % à
10 ans [20]. La médiane de survie est de 22 mois dans notre série
comme dans celle de la Colombie britannique, de 37 mois dans
celle du MSKCC [12, 20, 114]. Selon les données du programme
SEER, qui a recensé 1565 cas de LCP du sujet immunocompé-
tent entre 1975 et 1999, la médiane de survie est restée de
9 mois quelle que soit la période du diagnostic, malgré l’évolu-
tion de la prise en charge thérapeutique [115]. Seule une étude
multicentrique japonaise montre une tendance à un allonge-
ment de la survie au cours de la période 1995-1999 par rapport
PDF Creator Trial
Hématologie
Lymphomes cérébraux primitifs du sujet immunocompétent ¶ 13-017-B-10
à la décennie précédente (médiane 30 mois contre
17 mois) [116]. L’amélioration du pronostic serait due non pas à
une plus large utilisation de la chimiothérapie systémique mais,
au moins pour une part, au meilleur état général des patients
de la période récente, reflet probable d’un biais de sélection des
patients traités. Ainsi s’explique la différence de survie entre les
données de registre et les études institutionnelles.
L’amélioration du pronostic des LCP passe par une meilleure
diffusion des pratiques de chimiothérapie par le méthotrexate à
forte dose, grâce au développement de réseaux réunissant des
neurochirurgiens, des neurologues, des hématologues, des
ophtalmologues et des chercheurs. L’accès aux essais thérapeu-
tiques multicentriques doit être encouragé. Il facilite la réalisa-
tion de prélèvements biologiques à visée de recherche pour
améliorer les connaissances fondamentales. L’évaluation neuro-
cognitive doit également être développée, de même que l’aide
à la réinsertion professionnelle après traitement pour les
patients jeunes mis en rémission complète.
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J.-Y. Blay.
Centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Ghesquières H., Biron P., Sebban C., Chassagne-Clément C., Sunyach M.-P., Blay J.-Y. Lymphomes
cérébraux primitifs du sujet immunocompétent. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hématologie, 13-017-B-10, 2009.
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