10-018-A-10

Acromégalie
P. Chanson

L’acromégalie est une maladie liée à une hypersécrétion d’hormone de croissance (growth hormone
[GH]), par un adénome hypophysaire somatotrope dans plus de 95 % des cas. Elle est responsable d’un
syndrome dysmorphique acquis, d’évolution progressive, prédominant à la face et aux extrémités, et de
conséquences (rhumatologiques, cardiovasculaires, respiratoires, métaboliques, etc.) qui conditionnent le
pronostic : elles sont en effet d’autant plus sévères que l’excès de GH a été prolongé et important. La gra-
vité de l’acromégalie peut aussi, bien sûr, tenir à la tumeur hypophysaire qui en est la cause et qui peut être
à l’origine d’un syndrome tumoral, marqué par des céphalées et/ou des troubles visuels (par compression
chiasmatique). Le diagnostic d’acromégalie repose sur la mise en évidence d’une concentration plasma-
tique de GH élevée et surtout non freinable par une hyperglycémie provoquée orale. L’augmentation (en
références à des normes établies en fonction de l’âge) de la concentration d’insulin-like growth factor-I
(IGF-I), le principal facteur de croissance dépendant de la GH, confirme le diagnostic. Une fois le diagnostic
d’acromégalie porté, il faut évaluer, par une imagerie par résonance magnétique, le volume et les éven-
tuelles expansions de la tumeur hypophysaire. Le bilan du retentissement de l’acromégalie (échographie
cardiaque, recherche d’apnées du sommeil, coloscopie, etc.) est complété par une évaluation des autres
fonctions hypophysaires, à la recherche d’une insuffisance antéhypophysaire associée liée à la compres-
sion, par la tumeur, de l’hypophyse normale ou de la tige pituitaire. L’obtention de concentrations de GH
inférieures à 2 ␮g/l dans certaines études ou inférieures à 5 mUI/l dans d’autres, et d’une IGF-I normale
ramène la mortalité des acromégales à celle de la population générale. Les objectifs du traitement sont
donc, d’une part, de corriger une éventuelle compression tumorale (ou d’en éliminer tout risque) par
exérèse de la lésion causale et, d’autre part, de corriger l’hypersécrétion de GH/IGF-I, en permettant au
patient de retrouver des concentrations de GH normales (ou du moins « de sécurité »). L’exérèse chirur-
gicale, par voie trans-sphénoïdale, de l’adénome hypophysaire responsable, est souvent le traitement de
première intention. Lorsque le traitement chirurgical n’a pas permis de guérir l’hypersécrétion de GH,
on propose un traitement médical utilisant la cabergoline et, surtout, les analogues de somatostatine
puis, en cas d’efficacité insuffisante de ces médicaments (éventuellement combinés), l’antagoniste de GH
(pegvisomant). En dernier ressort, une radiothérapie (conventionnelle fractionnée ou en une seule séance
par gamma-knife) permet de compléter l’arsenal thérapeutique et d’obtenir un contrôle de la maladie
dans la quasi-totalité des cas.
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Mots-clés : Acromégalie ; Hypophyse ; Hormone de croissance ; Insulin-like growth factor-I ;

Analogues de somatostatine ; Pegvisomant

Plan ■ Évaluation tumorale et fonctionnelle hypophysaire 4

Syndrome tumoral 5
■ Épidémiologie 2 Imagerie 5
Bilan fonctionnel hypophysaire 5
■ Pathogénie 2
■ Pronostic et évolution 5
Acromégalie d’origine hypophysaire 2
Acromégalie extrahypophysaire 2 ■ Traitement de l’acromégalie 5
■ Manifestations cliniques – complications 2 Objectifs thérapeutiques 5
Syndrome dysmorphique 2 Traitement chirurgical 5
Traitement médical 6
■ Diagnostic d’acromégalie 4
Radiothérapie 6
Mesure de la GH 4
Une stratégie thérapeutique adaptée à chaque patient 7
Dosage d’IGFI 4
Tests de stimulation 4

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 3 > juillet 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(16)64282-8
10-018-A-10  Acromégalie
 Épidémiologie
L’acromégalie est rare. La prévalence, longtemps estimée entre
40 et 70 cas par million d’habitants, semble, d’après des études,
être de 80 à 130 cas par million, voire plus ; l’incidence est de trois
à quatre cas par million par an [1, 2] . Du fait de son caractère insi-
dieux, le diagnostic est souvent fait avec retard (4 à 10 années,
voire plus), en moyenne à 40 ans, autant chez l’homme que chez
la femme [3, 4] .
 Pathogénie
Quelle que soit l’étiologie, la conséquence commune est la
même : élévation de la growth hormone [GH] et de l’insulin-like
growth factor-I (IGF-I), responsable des signes et des symptômes
de l’acromégalie.
Acromégalie d’origine hypophysaire
Plus de 95 % des acromégalies ont un adénome hypophysaire
bénin sécrétant la GH [3, 5] .
Variétés
Il peut s’agir d’adénomes hypophysaires somatotropes purs
(60 %), soit à cellules riches en grains de sécrétion, avec immu-
nomarquage diffus, soit à cellules pauvres en grains de sécrétion
à immunomarquage éparpillé dans certaines cellules [5] . Certains
de ces adénomes purement somatotropes contiennent aussi de
la sous-unité alpha libre des glycoprotéines (colocalisée dans les
mêmes cellules, voire dans les mêmes granules de sécrétion que
la GH).
Il peut aussi s’agir d’adénomes mixtes :
• adénomes mixtes sécrétant GH et prolactine (PRL). Certains
adénomes contiennent les deux types cellulaires, d’autres sont
développés à partir d’une cellule souche mamosomatotrope et
leurs cellules, monomorphes, plus matures, expriment à la fois
GH et PRL [5] ;
• certains adénomes peuvent aussi cosécréter en excès de la
thyréostimuline (TSH), le tableau clinique associant alors une
hyperthyroïdie à TSH non freinée (sécrétion inappropriée de
TSH), voire de l’adrénocorticotrophine (ACTH).
Les carcinomes à GH sont exceptionnels. Ce n’est qu’en pré-
sence de métastases à distance que l’on porte ce diagnostic.
Certains patients présentent un adénome somatotrope (immu-
nomarquage positif) sans sécrétion périphérique de GH, et donc
sans acromégalie clinique.
Pathogénie des adénomes somatotropes
Syndromes génétiques avec acromégalie
Le syndrome de McCune-Albright qui associe une dysplasie
fibreuse osseuse multiple, une puberté précoce et des taches
café-au-lait s’accompagne d’une acromégalie dans plus de 20 %
des cas [6] . Ce syndrome est en rapport avec une mutation soma-
tique activatrice de la sous-unité alpha de la protéine Gs.
Une acromégalie peut s’associer à une hyperparathyroïdie,
à une tumeur endocrine digestive (gastrinome, insulinome ou
tumeur pancréatique non fonctionnelle) et à un adénome surré-
nalien, dans le cadre d’une néoplasie endocrinienne multiple de
type 1 (NEM1), liée à une mutation germinale de la ménine [7, 8] .
Des mutations de CDKN1B sont à l’origine de la NEM de type 4,
qui combine une hyperparathyroïdie, des adénomes hypophy-
saires (dont l’acromégalie) et d’autres tumeurs endocrines on
non [9] .
L’association d’une acromégalie avec une hyperplasie micro-
nodulaire pigmentée bilatérale des surrénales (à l’origine d’un
hypercorticisme ACTH-indépendant) et des myxomes cutanés ou
cardiaques doit faire rechercher un complexe de Carney, en rap-
port avec une mutation germinale de la sous-unité régulatrice 1
de la protéine kinase A (PRKAR1A) [10] .
Depuis une dizaine d’années, on connaît l’anomalie génétique
à l’origine de certaines acromégalies familiales : il s’agit de muta-
tions germinales du gène AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
protein) [11, 12] . Ces mutations peuvent aussi, même si c’est plus
rare, être trouvées dans des cas d’acromégalie sporadique, par-
ticulièrement chez des sujets jeunes [13] . Enfin, très récemment,
des microduplications de Xq26.3 ont été trouvées à l’origine
d’acromégalo-gigantismes familiaux à début très précoce dans
l’enfance [14] .
Acromégalie extrahypophysaire
La cause de l’hypersécrétion de GH n’est pas toujours hypophy-
saire.
L’acromégalie peut, en effet, être en rapport avec une hypersé-
crétion de growth hormone releasing hormone (GHRH) eutopique,
d’origine hypothalamique (gangliocytome, hamartome, choris-
tome, gliome, etc.) ou, plus souvent ectopique, périphérique
(tumeur endocrine pancréatique ou bronchique, de type car-
cinoïde) stimulant l’hypophyse normale qu’elle hyperplasie,
conduisant à une hypersécrétion secondaire de GH [15] .
Une concentration plasmatique élevée de GHRH et la mise en
évidence de la tumeur endocrine sécrétant la GHRH (bronchique
ou pancréatique généralement) permettent de faire le diagnostic.
Une hypersécrétion de GH a également été observée, soit à par-
tir d’un adénome hypophysaire ectopique (sinus sphénoïdal, os
temporal pétreux, cavité nasopharyngée), soit, mais c’est excep-
tionnel, à partir d’une tumeur périphérique (tumeur pancréatique
de type insulaire ou lymphome).
 Manifestations cliniques –
complications [2, 3, 16, 17]
Syndrome dysmorphique [3, 4]
Les extrémités (mains, pieds) sont élargies, en battoir, les doigts
sont élargis, épaissis, boudinés, la peau de la paume des mains et
de la plante des pieds est épaissie.
Le patient a dû, au cours des dernières années, faire élargir bague
ou alliance et changer de pointure. Le visage est caractéristique
(tous les patients acromégales se ressemblent) : le nez est élargi,
épaissi, les pommettes sont saillantes, le front bombé, les lèvres
épaisses et les rides sont marquées.
La peau, très épaissie au niveau du front, peut donner un
aspect cérébriforme. On note une tendance au prognathisme. La
comparaison à des photographies antérieures met en évidence
la transformation lente, insidieuse, sur plusieurs années (Fig. 1).
C’est souvent la consultation d’un médecin remplaçant ou d’un
nouveau médecin, ne connaissant pas le patient, qui permet le
diagnostic. Les déformations peuvent aussi toucher le reste du
squelette : cyphose dorsale, sternum projeté en avant, voire aspect
en polichinelle.
Signes fonctionnels
Les plaintes sont multiples [4] : sueurs, surtout nocturnes,
malodorantes ; céphalées (que l’adénome hypophysaire soit volu-
mineux ou non) ; paresthésies des mains ; douleurs articulaires.
Modifications cutanées
L’hyperhydrose et une peau grasse touchent près de 70 % des
patients. L’épaississement de la peau est lié à des dépôts de gly-
cosaminoglycanes et à une augmentation de la production de
collagène au niveau du tissu conjonctif. Un syndrome de Raynaud
est présent chez un tiers des patients.
Modifications osseuses
Craniofaciales. En réponse à l’IGF-I, une formation de nouvel
os périosté conduit à l’augmentation de la croissance squelettique,
en particulier au niveau mandibulaire (prognathisme) ; un épais-
sissement des maxillaires, une séparation des dents, une bosse
frontale, une malocclusion des mâchoires et une hypertrophie de
l’os nasal en sont aussi les conséquences.
Les radiographies du crâne montrent un épaississement de la
voûte crânienne et des protubérances, une hyperostose frontale
interne et une hypertrophie des sinus. Cette dernière explique,
avec les changements des cartilages laryngés, les modifications de
la voix qui devient profonde et caverneuse.

1976 1978 1980 1981 1983
1990 1994 1995 1996 1997
2001 2004 2005 2007 2009
Extrémités. Les modifications sont aussi dues aux déforma-
tions osseuses. Les radiographies montrent une hypertrophie de
la houppe des phalangettes, un élargissement de la base des pha-
langes, un épaississement des corticales diaphysaires sans liseré
périosté, un épaississement des interlignes par hypertrophie du
cartilage articulaire [18] .
Tronc. Les déformations osseuses touchent le rachis, siège
d’une cyphose dorsale haute avec hyperlordose lombaire com-
pensatrice, élargissement des vertèbres. Le thorax est déformé par
une saillie de la portion inférieure du sternum et un allongement
des côtes dû à la croissance des articulations chondrocostales.
Membres. Un épaississement radiologique de la corticale dia-
physaire des os longs et des interlignes articulaires, avec parfois
des ostéophytes, est noté.
Densité minérale osseuse. Le remodelage osseux est sti-
mulé [19] . L’os cortical est le siège d’un épaississement des
structures osseuses (observé sur l’index métacarpien et par les don-
nées histo-morpho-métriques). Le volume trabéculaire osseux est
diminué, normal ou augmenté. La mesure de la masse osseuse
est normale au niveau du rachis lombaire dans l’acromégalie iso-
lée, mais diminuée en cas d’hypogonadisme associé. Pourtant,
même si la masse osseuse est similaire à celle des témoins, la pré-
valence des fractures est plus de deux fois supérieure. Celles-ci
sont d’autant plus fréquentes que l’IGF-I est élevée, l’acromégalie
ancienne et l’hypogonadisme ancien.
Complications articulaires
L’atteinte articulaire de l’acromégalie est quasi constante. Elle
porte aussi bien sur les articulations périphériques que sur le
rachis. Elle est marquée par des douleurs, des déformations non
spécifiques. Les signes radiologiques sont plus caractéristiques.
Neuropathie
Un syndrome du canal carpien symptomatique est fréquent (20
et 50 %, et jusqu’à 75 % au moment du diagnostic). Plutôt qu’une
compression extrinsèque, le mécanisme en serait un « œdème » du
nerf médian [20] .
L’échographie permet de bien visualiser l’œdème du médian
mais aussi celui de l’ulnaire (cubital), au niveau du coude, parfois
à l’origine d’un syndrome ulnaire, et montre qu’il s’améliore après
traitement de l’acromégalie [21] .
Manifestations cardiovasculaires
Hypertension artérielle (HTA). Présente chez 20 à 50 % des
patients, elle est d’autant plus fréquente que la maladie est
plus ancienne, la GH plus élevée et l’âge des patients supérieur.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Acromégalie  10-018-A-10
Figure 1. Photographies successives d’une
patiente acromégale montrant l’évolution très
graduelle du syndrome dysmorphique. Le diag-
nostic a été porté en 2011. Les premiers signes
sont probablement notables dès 1984, soit plus
de 25 ans plus tôt.
1985 1986 1988
1998 2000
2010 2011
L’HTA est, au moins en partie, en rapport avec une hypervolé-
mie chronique secondaire à une augmentation de la réabsorption
de sodium au niveau du tubule distal, du fait d’une hyperacti-
vité des canaux épithéliaux au sodium (epithelial sodium channel,
ENaC [22] ). L’HTA est aussi le résultat d’un dysfonctionnement
endothélial.
Cardiomyopathie spécifique. L’atteinte cardiaque est cons-
tante : elle est spécifique, indépendante d’une éventuelle atteinte
coronaire (d’ailleurs trouvée chez seulement 20 % environ des
patients), valvulaire ou d’une HTA [2, 17, 23] , même chez les sujets
jeunes (< 30 ans).
Au début, elle est asymptomatique (du moins au repos), mar-
quée par une hypertrophie myocardique, alors que les dimensions
du ventricule gauche sont normales (hypertrophie concentrique).
La fonction diastolique (remplissage anormal des ventricules) est
altérée, en rapport avec un trouble de la relaxation par rigidité,
probablement liée en partie à l’infiltration œdémateuse de la
paroi ventriculaire [24] . S’il n’y a pas de traduction clinique au
repos, il peut y en avoir à l’effort (dyspnée d’effort). À ce stade,
la fonction systolique reste normale, du moins au repos, grâce
à l’augmentation de la contractilité myocardique. Le syndrome
hyperkinétique (augmentation de l’index cardiaque) est en effet
constant. Même à ce stade précoce, des troubles du rythme et/ou
de la conduction peuvent être observés, liés sans doute au remo-
delage, à l’hypertrophie et à la fibrose.
Si l’atteinte cardiaque évolue, il peut néanmoins très rarement
(3 %) se constituer un tableau d’insuffisance cardiaque congestive,
responsable de signes fonctionnels d’abord à l’effort puis perma-
nents. À l’échographie apparaît alors une dilatation variable des
cavités [25] .
Sous traitement efficace de l’acromégalie, les paramètres car-
diovasculaires s’améliorent. De façon générale, la « récupération »
des anomalies diastoliques ou de l’hypertrophie myocardique
ou des dysfonctions systoliques est d’autant meilleure que les
patients sont jeunes et que l’acromégalie est moins ancienne [17] .
En revanche, quand les patients sont à un stade d’insuffisance
cardiaque congestive dilatée, leur pronostic est comparable à
celui des patients atteints d’une insuffisance cardiaque d’autre
origine [25] .
Le risque cardiovasculaire ischémique des patients acromégales
fait l’objet de controverses. Les scores de risque cardiovasculaire de
type Framingham sont élevés chez les patients acromégales du fait
de la fréquence de l’hypertension, du diabète et de la diminution
des high density lipoprotein (HDL) [26] . Pourtant, l’athérosclérose
carotidienne, l’épaisseur intima-media et la prévalence des
3
10-018-A-10  Acromégalie
pathologies coronaires ne sont pas plus importantes que chez les
témoins [27] . On comprend mal les raisons de cette discordance
apparente : les effets athérogènes de l’HTA, de l’insulinorésistance
et du diabète sont-ils contrebalancés par des facteurs protecteurs ?
Valvulopathie. Une prévalence accrue d’anomalies valvu-
laires est notée chez l’acromégale [28] . Elle augmente avec
l’ancienneté de la maladie et persiste souvent malgré un traite-
ment efficace de l’acromégalie [29] .
Complications métaboliques
Physiologiquement, la GH est hyperglycémiante, a un effet lipo-
lytique et induit l’hydrolyse des triglycérides en acides gras libres
et glycérol.
L’excès de GH produit une insulinorésistance. La prévalence
du diabète va de 20 à 56 % et l’intolérance au glucose de 16 à
46 %, selon les séries [17] . Tant que l’augmentation compensatrice
de l’insulinosécrétion par les cellules pancréatiques contrebalance
la réduction de la sensibilité à l’insuline, les patients gardent une
tolérance glucidique normale. Quand l’insulinosécrétion s’altère,
apparaît une intolérance au glucose puis un diabète [30] .
L’acromégalie est à l’origine d’une réduction de la masse
grasse (viscérale et sous-cutanée) mais d’une augmentation
de la masse grasse intermusculaire (qui pourrait contribuer à
l’insulinorésistance) ainsi qu’à une augmentation de la masse
maigre [31, 32] .
L’hypercalciurie est fréquente et peut être à l’origine de lithiases
urinaires. Elle est en rapport avec une augmentation de la synthèse
de calcitriol (médiée par l’IGF-I et indépendante de la para-
thormone) responsable d’une hypercalciurie absorptive et d’une
augmentation de la calcémie à jeun par stimulation de la réab-
sorption de calcium au niveau du tubule distal [22] .
Complications respiratoires
Apnées du sommeil. Elles touchent 60 à 80 % des acro-
mégales (plus souvent les hommes) [33] . Elles sont typiquement
obstructives et liées aux modifications anatomiques entraînées par
la croissance mandibulaire et maxillaire, à l’épaississement des tis-
sus mous, en particulier au niveau du palais et de la luette, et à
la macroglossie, ainsi qu’aux modifications dans l’angulation des
différents segments osseux, expliquant l’hypercollapsibilité des
parois latérales et postérieure de l’hypopharynx.
Altération de la fonction respiratoire. Elle est fréquente
mais moins connue. Les modifications anatomiques osseuses
et cartilagineuses au niveau du thorax (thorax en tonneau) et
mécaniques de l’élasticité thoracique et l’atteinte des muscles ins-
piratoires entraînent des troubles de ventilation. L’augmentation
de la capacité pulmonaire totale est liée à celle de la taille
des alvéoles. Une hypoxémie infraclinique peut être notée. La
ventilation-perfusion est normale.
Après traitement de l’acromégalie. Après ce traitement,
l’index apnées-hypopnées s’améliore, de même que l’index
d’apnées obstructives et l’oxymétrie [33] . Mais si certains patients
guéris de leur acromégalie voient disparaître leurs apnées, 40 %
les gardent, justifiant alors le recours à une ventilation à pression
positive nocturne.
Risque néoplasique de l’acromégalie
Tumeurs digestives
Plusieurs publications font état d’une prévalence élevée de
polypes coliques, susceptibles de dégénérer. Des polypes coliques
sont trouvés chez 45 % des patients acromégales (il ne s’agit de
polypes adénomateux que dans 24 % des cas) [34] , sans corrélation
claire avec les concentrations de GH et d’IGF-I. Le risque de cancer
colique est multiplié par deux à trois [35] . Sauf en cas de symptômes
intestinaux préalables, on peut proposer qu’une première colo-
scopie soit effectuée à partir de l’âge de 40 ans [36] . Comme pour
toute coloscopie, la préparation doit être soigneuse et l’examen
réalisé par un opérateur expérimenté car il est volontiers difficile
(préparation souvent insuffisante, longueur supérieure du côlon,
nombreuses boucles). En cas de polype adénomateux colique ou
si l’IGF-I reste élevée, un contrôle après trois ans semble oppor-
tun. En l’absence de polype et si l’IGF-I est normalisée, une
coloscopie de contrôle n’est proposée que tous les cinq à dix
ans [36] .
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Tumeurs thyroïdiennes
Un goitre est trouvé chez 25 à 90 % des acromégales. Le risque de
développer des nodules augmente avec l’ancienneté de la maladie.
Le goitre multinodulaire peut être autonome (« toxique ») chez
10 à 20 % des patients et parfois à l’origine d’une hyperthyroïdie
patente. Les nodules thyroïdiens sont généralement bénins et le
risque de cancer thyroïdien ne semble pas supérieur [35] .
 Diagnostic d’acromégalie
Le diagnostic d’acromégalie, suggéré cliniquement, est
confirmé biologiquement [2, 37] .
Mesure de la GH
Elle se fait au moyen de dosages immunoradiométriques,
fluorométriques ou par chimiluminescence. Selon les recom-
mandations d’un consensus international [38] , les kits de dosage
actuels de GH doivent être calibrés vis-à-vis du standard inter-
national IS 98/574, établi avec la GH recombinante : cela permet
d’exprimer les résultats en mUI/l ou ␮g/l (le facteur de conversion
officiel étant alors de 3 mUI ou ␮g). La concentration plasmatique
de GH basale (prélèvement aléatoire) est élevée. Cependant, des
concentrations élevées de GH peuvent aussi s’observer chez un
sujet normal du fait du caractère épisodique de la sécrétion de GH
qui peut fluctuer entre des concentrations indétectables (le plus
souvent) et des pics, pouvant atteindre 30 ␮g/l (90 mUI/l).
Selon les recommandations d’une réunion de consensus en
2000 [39] et celles de l’Endocrine Society publiées en 2014 [40] ,
lorsqu’on suspecte une acromégalie, un dosage de GH basal et
un dosage d’IGF-I doivent être pratiqués. Si la concentration de
GH est inférieure à 0,4 ␮g/l (1,2 mUI/l) et si celle d’IGF-I est nor-
male, l’acromégalie est éliminée. Si elle est supérieure 0,4 ␮g/l
(1,2 mUI/l) et/ou si l’IGF-I est augmentée, une hyperglycémie
provoquée orale (HGPO) doit être pratiquée. Si la valeur la plus
basse (nadir) de GH au cours de l’HGPO est inférieure à 1 ␮g/l
(3 mUI/l), l’acromégalie est éliminée. Si elle reste supérieure à
1 ␮g/l (3 mUI/l), l’acromégalie est confirmée. En fait, l’utilisation
de dosages très sensibles de la GH devrait conduire dans l’avenir
à abaisser encore le seuil diagnostique à 0,9 mUI/l (0,3 ␮g/l), voire
moins [37] . Le plus souvent, cependant, les concentrations de GH,
tant basales que sous HGPO, sont élevées et le diagnostic est
évident [41] .
De manière paradoxale, l’HGPO peut stimuler la sécrétion de
GH (10 % des acromégales).
Dosage d’IGF-I
Les dosages d’IGF-I doivent maintenant être calibrés vis-à-vis
du standard international IS 02/254 [38, 42] . La concentration d’IGF-
I augmente de façon parallèle au log de la concentration de GH.
Elle doit être appréciée selon des normes établies en fonction de
l’âge (l’IGF-I diminue avec l’âge). La grossesse et la puberté ainsi
que la période postpubertaire s’accompagnent de concentrations
élevées d’IGF-I. La concentration d’IGFBP3, la principale protéine
porteuse des IGF, est habituellement augmentée chez les acro-
mégales, mais ce dosage apporte peu d’éléments diagnostiques
complémentaires.
Tests de stimulation
Certains patients (jusqu’à 50 %) augmentent leur concentra-
tion de GH après TRH et/ou GnRH. Ces tests n’apportent rien
au diagnostic de la maladie. La réponse à la GHRH n’a pas non
plus d’intérêt.
 Évaluation tumorale
et fonctionnelle hypophysaire
Une fois le diagnostic posé, un double bilan, tumoral et fonc-
tionnel, s’impose.

“ Point fort
Diagnostic de l’acromégalie
• Selon les diverses recommandations publiées, lorsqu’on
suspecte une acromégalie, un dosage de GH basal et un
dosage d’IGF-I doivent être pratiqués. Si la concentration
de GH (le dosage étant fait au hasard, à n’importe quel
moment de la journée) est inférieure à 0,4 ␮g/l (1,2 mUI/l)
et celle d’IGF-I est normale, l’acromégalie est éliminée. Si
elle est supérieure 0,4 ␮g/l (1,2 mUI/l) et/ou si l’IGF-I est
augmentée, une HGPO doit être pratiquée.
• Si la valeur la plus basse (nadir) de GH au cours de
l’HGPO est inférieure à 1 ␮g/l (3 mUI/l), l’acromégalie
est éliminée. Si elle reste supérieure à 1 ␮g/l (3 mUI/l),
l’acromégalie est confirmée.
• Certains patients, rares, présentant des signes cliniques
patents d’acromégalie et une IGF-I élevée, ont pourtant
un nadir de GH inférieur à 1 ␮g/l (3 mUI/l) au cours de
l’HGPO. Cela a amené à suggérer que, lorsque sont uti-
lisés, pour le dosage de GH, des dosages dont les seuils
de détection sont très bas (0,10 à 0,30 ␮g/l, soit 0,3 à
0,9 mUI/l), on retienne plutôt comme valeur seuil diagnos-
tique lors de l’HGPO non pas la valeur de 1 ␮g/l (3 mUI/l)
mais celle de 0,30 ␮g/l (1 mUI/l).
Syndrome tumoral
Céphalées
Elles sont très fréquentes, typiquement rétro-orbitaires ou fron-
tales. Elles sont liées à l’adénome mais aussi à l’hypersécrétion de
GH elle-même.
Troubles visuels
Lorsque l’adénome se développe vers le haut, il peut comprimer
le chiasma optique, ce qui se traduit par une atteinte du champ
visuel qui débute en moyenne périphérie, dans les secteurs tem-
poraux supérieurs, puis évolue vers une hémianopsie bitemporale.
Si la compression persiste, une cécité peut se développer. L’étude
du champ et de l’acuité visuels est donc systématique.
Autres manifestations du syndrome tumoral
Si l’adénome se développe vers le haut, jusque dans le troisième
ventricule, puis obstrue les trous de Monro, une hydrocéphalie
avec hypertension intracrânienne peut être observée.
Rarement l’acromégalie peut être révélée ou se compliquer
d’une apoplexie hypophysaire avec céphalées brutales très vio-
lentes, atteinte oculomotrice, voire atteinte visuelle [43] .
Imagerie
Le scanner cérébral n’est utilisé qu’en cas d’impossibilité d’avoir
recours à une imagerie par résonance magnétique (IRM).
L’IRM est l’examen de référence.
Il montre un microadénome (< 10 mm) dans 20 % des cas envi-
ron ou un macroadénome (> 10 mm).
L’absence d’image évidente d’adénome à l’IRM ou un aspect
d’hypophyse bombée, hyperplasique, doit faire évoquer une acro-
mégalie secondaire à une sécrétion ectopique de GHRH [15] .
Bilan fonctionnel hypophysaire
En se développant dans la loge sellaire, l’adénome comprime
l’hypophyse saine (ou la tige pituitaire) et peut altérer les sécré-
tions hypophysaires physiologiques. Un déficit gonadotrope est
fréquent : il peut relever de plusieurs mécanismes [44] .
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Acromégalie  10-018-A-10
Une hypersécrétion de PRL dans 30 % de cas (soit hyperpro-
lactinémie de déconnexion par compression de la tige pituitaire
interrompant l’arrivée de la dopamine habituellement freina-
trice sur la sécrétion de PRL, soit adénome mixte, sécrétant PRL
et GH) [44] , de sous-unité alpha libre dans 20 à 40 % des cas,
de TSH beaucoup plus rarement, voire de PRL et de TSH, ou,
mais c’est exceptionnel, de gonadotrophines ou d’ACTH, peuvent
s’observer.
 Pronostic et évolution
L’acromégalie est associée à une surmortalité. Plusieurs
études individualisent les causes cérébrovasculaires comme
d’importantes causes de décès, en particulier chez les femmes.
Toutefois, dans ces études portant sur des populations traitées il y a
de nombreuses années avec des moyens thérapeutiques très diffé-
rents (chirurgie par voie haute, radiothérapie), on ne peut exclure
un effet délétère de ces traitements, en particulier de la radio-
thérapie [45] . Dans deux méta-analyses [46, 47] , l’indice de mortalité
standardisé (rapport de la mortalité observée dans la population
acromégale à la mortalité attendue dans la population générale)
est de 1,72 (intervalle de confiance [IC] [95 %] : 1,62–1,83) mais
la survie est meilleure dans les séries plus récentes. La concentra-
tion de GH obtenue après traitement est probablement le meilleur
indice prédictif de survie, quelle que soit la cause du décès, et cela
indépendamment du type de complications : lorsque la GH est
inférieure à 2 ␮g/l ou l’IGF-I normalisé, l’espérance de vie rede-
vient similaire à celle de la population générale appariée [48, 49] , ce
qui confirme la validité des critères de bon contrôle de la mala-
die proposés il y a 15 ans [39] . Le pronostic de l’acromégalie s’est
amélioré ces 20 dernières années, probablement du fait du traite-
ment plus « agressif » de l’acromégalie mais aussi de la meilleure
prise en charge des comorbidités [50] . La qualité de vie est aussi
altérée et s’améliore de façon partielle après traitement efficace
de l’acromégalie [51] . Même si l’acromégalie est guérie ou contrô-
lée, les patients gardent des séquelles (arthropathie, déformations,
qualité de vie, etc.) [52] .
 Traitement de l’acromégalie
La prise en charge de l’acromégalie est maintenant assez consen-
suelle [2, 40, 42, 53] .
Objectifs thérapeutiques
Les objectifs thérapeutiques cliniques sont de soulager les symp-
tômes, de réduire le volume de la tumeur hypophysaire, d’éviter sa
récidive, et d’améliorer la morbidité et la mortalité au long cours
de l’acromégalie. Les critères de « guérison » ou de « bon contrôle »
de l’acromégalie sont maintenant beaucoup plus stricts : on exige
que la concentration de GH (prélevée « à la volée ») soit ramenée à
moins de 1 ␮g/l, soit 3 mUI/l, et que l’IGF-I soit normalisée [40, 42] .
Pour parvenir à ces objectifs, une stratégie thérapeutique en plu-
sieurs étapes est souvent nécessaire.
Traitement chirurgical
C’est généralement le traitement de première intention.
L’exérèse, par voie trans-sphénoïdale le plus souvent, permet
une normalisation de GH/IGF-I dans 40 à 70 % des cas envi-
ron [54] , les résultats dépendant de la taille de la tumeur (les
microadénomes ont beaucoup plus de chances d’être guéris),
des concentrations de GH préopératoires (le taux de suc-
cès est d’autant meilleur que les concentrations de GH sont
basses, < 10 ␮g/l ou 30 mUI/l) et de l’expérience du chirurgien.
L’endoscopie maintenant utilisée dans la plupart des centres n’a
semble-t-il pas amélioré les résultats de la chirurgie mais en a
peut-être réduit les effets secondaires locaux [54] .
Le succès chirurgical est évalué au troisième mois postopéra-
toire. En l’absence de guérison ou de bon contrôle après chirurgie
ou si la chirurgie est impossible ou contre-indiquée, un traitement
complémentaire, médicamenteux et, éventuellement, radiothéra-
pie est nécessaire.
5
10-018-A-10  Acromégalie
Traitement médical
Agonistes dopaminergiques [55]
Selon une méta-analyse, la cabergoline normalise l’IGF-I chez
34 % des patients, plutôt ceux dont l’IGF-I est modérément
augmentée [56] . Si l’utilisation de fortes doses d’agonistes dopa-
minergiques chez les parkinsoniens semble s’accompagner du
développement de valvulopathies cardiaques, ce n’est pas le cas
chez les acromégales [29] .
Analogues de somatostatine (SA) [55]
Les SA « classiques » freinent la sécrétion de GH en se liant aux
récepteurs de la somatostatine, particulièrement aux sous-types 2
et 5, présents sur la cellule adénomateuse somatotrope.
L’octréotide, par voie sous-cutanée à la dose de 100 à 200 μg,
deux à trois fois par jour, a été le premier analogue mis à disposi-
tion dans les années 1980. Il a constitué une véritable innovation
thérapeutique [57] . Le lanréotide à libération prolongée a été la
première forme retard disponible. Il était administré tous les dix
à 14 jours par voie intramusculaire. Le lanréotide est mainte-
nant disponible en formulation retard injectable tous les 28 jours
par voie sous-cutanée profonde, dosée à 60, 90 ou 120 mg [58] .
L’octréotide LP est la formulation retard de l’octréotide, adminis-
trée tous les mois par voie intramusculaire [59] . Le traitement est
habituellement démarré à la dose médiane une fois par mois, la
dose étant ensuite titrée sur les concentrations de GH/IGF-I.
Les deux analogues ont une efficacité comparable et permettent
d’obtenir un contrôle des concentrations de GH chez 56 % des
patients et une normalisation de l’IGF-1 dans 55 % des cas [55, 60] . Le
taux de succès s’améliore avec le temps. Ces traitements doivent
être poursuivis indéfiniment car, théoriquement, ils sont pure-
ment suspensifs sur l’hypersécrétion de GH. En fait, chez quelques
patients, très sensibles, il est possible d’accroître l’intervalle entre
deux injections, voire d’arrêter définitivement le traitement, sans
que les concentrations de GH/IGF-I n’augmentent à nouveau [61] .
À côté de leur effet antisécrétoire, les SA ont également des effets
sur le volume tumoral qui est réduit chez 20 à 70 % des patients, en
général au niveau de la portion suprasellaire de l’adénome [58, 62] .
La réduction du volume de l’adénome est d’autant meilleure que
les patients sont traités en première intention par SA.
Le traitement par SA peut parfois être utilisé en première inten-
tion, particulièrement en cas de comorbidités sévères exposant
à un risque de complications périopératoires [63] . D’autre part,
lorsque la tumeur est très volumineuse et s’étend en dehors de
la selle turcique et qu’il n’est pas possible de la réséquer en tota-
lité chirurgicalement, un traitement par SA peut être proposé
dans l’espoir de contrôler l’hypersécrétion de GH et la croissance
tumorale, et d’éviter le recours à la chirurgie [55, 64] . Lorsque les
SA ne permettent pas d’obtenir un bon contrôle de la maladie,
certains auteurs proposent d’augmenter la dose de SA ou de rac-
courcir l’intervalle entre les injections, ce qui permet d’obtenir
un contrôle chez certains patients [65] . Lorsque le traitement par
SA est inadéquat, on peut proposer également une chirurgie de
réduction tumorale de manière à réduire les concentrations hor-
monales, ce qui permet, en remettant en route un traitement par
SA, d’obtenir un contrôle de la maladie [66] . Il est aussi possible de
combiner la cabergoline avec un SA, les concentrations d’IGF-I se
normalisent alors chez la moitié des patients [56] .
Le sujet du traitement par SA préopératoire pour améliorer les
résultats de la chirurgie reste controversé : plusieurs études ont
montré que, chez certains patients avec macroadénomes enclos,
la chirurgie obtenait un meilleur contrôle de l’acromégalie lorsque
les patients avaient été préalablement traités par un SA, alors que
d’autres études n’ont pas montré de différence [63] . Le prétraite-
ment par SA semble surtout efficace quand les résultats habituels
de la chirurgie, dans ce centre, sont médiocres (chirurgien peu
expérimenté).
Les SA sont responsables d’effets secondaires digestifs, générale-
ment transitoires, et de la survenue d’une lithiase vésiculaire dans
10 à 20 % des cas. Des perturbations du métabolisme du glucose
sont parfois observées, dont une intolérance au glucose ou un
diabète chez les patients en surpoids. Dans d’autres cas, cepen-
dant, la tolérance au glucose s’améliore du fait de la réduction
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
de l’insulinorésistance entraînée par l’abaissement des concen-
trations de GH. Globalement, les conséquences sont mineures
en termes de glycémie et d’hémoglobine glyquée [67] . Une sur-
veillance métabolique régulière est néanmoins justifiée. Enfin,
leur coût est élevé.
Le pasiréotide est un nouvel SA qui se lie avec une haute affinité
aux sst1, 2, 3 et 5. Il semble plus efficace que l’octréotide [68] et
permet de normaliser l’IGF-I et d’obtenir une concentration de
GH inférieure à 2,5 ␮g/l chez 15 à 20 % des patients non contrôlés
par les SA classiques [69] . Cependant, les anomalies du métabolisme
du glucose sont plus fréquentes avec ce médicament [68, 69] .
Antagoniste de GH, pegvisomant
Le pegvisomant bloque les effets de la GH sur ses organes cibles,
par liaison aux récepteurs de la GH dont il empêche la dimérisa-
tion, ce qui bloque la transduction du signal GH et inhibe donc
l’activité de la GH, en particulier la production d’IGF-I [70] .
Pour apprécier l’efficacité du traitement, on ne peut donc se
servir que de la mesure de l’IGF-I. Il est administré de manière quo-
tidienne, par voie sous-cutanée, à la dose de 10, 15 ou 20 mg, voire
plus, la dose étant adaptée à la réponse hormonale (normalisation
de l’IGF-I).
Son efficacité est remarquable : 70 à 90 % des patients nor-
malisent leur IGF-I sous pegvisomant [71–73] . Pour l’instant, ce
traitement est réservé aux échecs des SA. Une augmentation du
volume tumoral, non significative, a été observée chez quelques
rares patients (en rapport avec l’histoire naturelle de l’adénome ?
Ou avec une stimulation de la croissance tumorale ? Ou avec un
effet rebond après l’arrêt de l’effet antitumoral du SA ?). Une sur-
veillance du volume tumoral par IRM est donc nécessaire.
Les effets secondaires sont limités à de rares élévations des
enzymes hépatiques (2,5 % des patients) qui généralement se
normalisent, soit spontanément, soit après interruption du trai-
tement [73] .
Le traitement combiné SA/pegvisomant a aussi été développé :
une administration retard de SA est donnée chaque mois à la dose
autorisée la plus élevée (30 mg d’octréotide LAR ou 120 mg de lan-
réotide autogel) et le pegvisomant est injecté une fois par semaine
à doses croissantes jusqu’à normalisation de l’IGF-I. La normalisa-
tion de l’IGF-I dans ce schéma a été obtenue chez quasiment tous
les patients avec une dose hebdomadaire médiane de pegvisomant
de 60 mg [74] .
Radiothérapie
Les techniques de radiothérapie ont évolué. L’irradiation peut
être administrée en une séance par radiochirurgie stéréotaxique
(RCS) (une dose élevée de 20 à 25 Gy sur une cible de petite taille)
ou de manière fractionnée (doses faibles, de 2 à 3 Gy, délivrées
sur 5–6 semaines en 25–30 fractions). Les irradiations focalisées de
type radiochirurgie stéréotaxique utilisent des photons (gamma-
knife, accélérateur linéaire) ou des protons. La radiothérapie
fractionnée (RF) se fait aussi, maintenant, en conditions stéréo-
taxiques, le plus souvent. Le choix entre la RCS et la RF dépend
de la taille de la tumeur et de la proximité des voies visuelles [75] .
Si la lésion mesure moins de 3 cm et est située à plus de 3 à 5 mm
des voies optiques, la RCF est intéressante, la RF étant proposée
dans les autres cas. Après irradiation fractionnée, des concentra-
tions de GH inférieures à 2 ␮g/l (< 6 mUI/l) avec normalisation de
l’IGF-I sont obtenues chez 22 % des patients à deux ans, 60 % à
dix ans, et 77 % à 20 ans dans une étude britannique [76] , et chez
23 %, 42 % et 61 % à, respectivement, cinq, dix et 15 ans dans une
étude italienne [77] . La concentration basale de GH est prédictive
du résultat [76] .
La radiochirurgie a, selon une étude française portant sur plus
de 80 patients, des résultats assez comparables à ceux de la RF [78] .
D’après une méta-analyse, le bon contrôle est obtenu dans 48 à
53 % des cas après un suivi moyen de quatre ans. Cette efficacité
apparemment meilleure de la RCS est probablement liée au fait
que les tumeurs traitées sont de plus petit volume [79] . L’efficacité
des différentes techniques de RCS sur le volume tumoral (> 95 %
des cas sont contrôlés) semble similaire [75, 78, 79] .
La radiothérapie s’accompagne néanmoins d’une insuffisance
antéhypophysaire, d’importance variable, dans 50–80 à 100 % des
 Acromégalie  10-018-A-10

Acromégalie Figure 2. Arbre décisionnel. Proposition de stra-

tégie thérapeutique chez les patients porteurs
Chez la majorité Chez certains
Chirurgie SA d’une acromégalie. SA : analogues de somatosta-
des patients patients
tine ; CAB : cabergoline ; GHRA : growth hormone
sélectionnés
SA préopératoires receptor antagonist.
chez certains patients
sélectionnés Bon
contrôle

CAB
Maladie
SA
persistante

Chez certains patients Réponse inadéquate

proposer une
réduction du
Essayer d’associer Suivi
reliquat tumoral
CAB et SA

Réponse inadéquate
ou intolérance

GHRA
(seul ou combiné
avec CAB ou SA)
Croissance tumorale? Essayer pasiréotide ?

Chirurgie et/ou radiothérapie

cas après 10 à 15 ans. Les complications à type de radionécrose

ou neuropathie optique sont heureusement devenues exception-
nelles. Les accidents vasculaires cérébraux seraient 1,7 à 2,8 fois
plus fréquents [75] , survenant parfois de nombreuses années après
une irradiation et certainement à l’origine d’une bonne part de la
surmortalité de ces patients [45] . On espère que les techniques plus
modernes de radiothérapie vont minimiser ce risque observé avec
les techniques plus anciennes.
Une stratégie thérapeutique adaptée
à chaque patient
La stratégie thérapeutique doit prendre en compte les avan-
tages mais aussi les coûts et les inconvénients de chaque type
de traitement. Une stratégie thérapeutique est proposée dans la
Figure 2.
Actuellement, si le traitement chirurgical ne permet pas de gué-
rir l’acromégalie, le traitement médical, avec les SA, est préféré à
la radiothérapie. Dans quelques cas sélectionnés (ceux qui ont
une augmentation modérée de l’IGF-I), la cabergoline pourrait
être essayée en première intention. Si les SA ne permettent pas
d’obtenir un contrôle de l’acromégalie, on peut proposer de répé-
ter la chirurgie pour enlever le maximum de tumeur avant de
réessayer un SA. La combinaison avec la cabergoline peut aussi être
intéressante si un SA est seulement partiellement efficace. Sinon,
le pegvisomant peut être essayé avant de recourir à la radiothéra-
pie.
Le coût de ces traitements médicaux, qui peuvent être néces-
saires de manière indéfinie, doit être pesé vis-à-vis des risques de
la radiothérapie. Dans tous les cas, le traitement médical est néces-
saire en attendant les bénéfices de la radiothérapie. Si la chirurgie
et la radiothérapie sont contre-indiquées, un traitement par SA en
première intention peut être proposé.
L’efficacité de tous ces traitements doit être réévaluée chaque
année. Après radiothérapie, si un traitement médical est néces-
saire en attendant les effets de la radiothérapie, son interruption
régulière doit être proposée pour évaluer la persistance de la mala-
die.
“ Point fort
Après échec de la chirurgie : traitement médica-
menteux ou que radiothérapie ?
• Actuellement, si le traitement chirurgical n’a pas permis
une guérison de l’acromégalie, on recommande générale-
ment, plutôt qu’une radiothérapie d’emblée, le traitement
médical par les SA (éventuellement précédé d’un essai
d’agonistes dopaminergiques, en particulier si les concen-
trations d’IGF-I sont modérément augmentées). En cas
d’échec des SA, on propose généralement, avant de déci-
der une radiothérapie, un traitement par pegvisomant.
• Le coût de ces traitements doit être mis en balance
avec les risques de la radiothérapie (insuffisance antéhypo-
physaire quasi constante à dix ans, incidence accrue des
accidents vasculaires cérébraux, induction de secondes
tumeurs, etc.). De toute façon, si l’on décide une radio-
thérapie, en attendant ses effets on donne un traitement
médical.
• En cas de contre-indication à la chirurgie ou quand on
sait que le traitement chirurgical ne guérira pas le patient
(en particulier en cas d’invasion des sinus caverneux), un
traitement par les SA peut être proposé en première inten-
tion.
• Une réévaluation annuelle de l’effet des traitements est
indispensable.
Déclaration d’intérêts : Philippe Chanson a été investigateur principal dans dif-
férents essais cliniques promus par Novartis, Ipsen et Pfizer. Il a effectué des
missions de consultance et a donné des conférences pour Novartis, Ipsen et Pfizer
dont tous les honoraires sont payés à son institution. Le Service d’endocrinologie
et des maladies de la reproduction, Hôpital de Bicêtre, a reçu des bourses de
formation et de recherche de la part de Novartis, Ipsen et Pfizer.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 7
10-018-A-10  Acromégalie
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Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Hôpital Bicêtre, AP–HP, Faculté de médecine Paris-Sud, Université Paris-XI, 78, rue du Général-
Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Chanson P. Acromégalie. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2016;13(3):1-9 [Article 10-018-A-10].
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
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