Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 33 (2014) 436–443

Club de l’Anarlf

Œdème cérébral : nouvelles pistes thérapeutiques§,§§

Cerebral oedema: New therapeutic ways
H. Quintard, C. Ichai *
Service de réanimation médicochirurgicale, hôpital Saint-Roch, CHU de Nice, université de médecine de Nice Sophia-Antipolis, 5, rue Pierre-Dévoluy,
06006 Nice cedex 1, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Historique de l’article : On distingue classiquement 4 types d’œdèmes cérébraux (OC). L’œdème vasogénique et cellulaire
Disponible sur Internet le 20 juin 2014 (cytotoxique) sont les plus fréquemment rencontrés en cas de lésions cérébrales. L’OC osmotique est
observé en cas d’hypotonie plasmatique et l’OC hydrostatique peut apparaı̂tre en cas de forte augmentation
Mots clés : de pression hydrostatique. Malgré des mécanismes physiopathologiques de formation, une localisation et
Agression cérébrale une composition différentes, l’OC cellulaire et vasogénique s’aggravent mutuellement. Ils sont le plus
Œdème cérébral souvent présents de façon concomitante ou successive après l’agression cérébrale. Les conséquences de l’OC
Thérapie osmotique
sont doubles : à court terme décès par mort encéphalique en rapport avec une hypertension intracrânienne
(HTIC) et à plus long terme séquelles neuropsychiques dont la sévérité est largement corrélée aux lésions
d’ischémie. De ce fait, diminuer l’OC pour éviter la mort encéphalique et l’ischémie reste un objectif
thérapeutique majeur. En pratique clinique, l’osmothérapie (par mannitol ou sérum salé hypertonique)
reste le traitement de première intention. Les progrès technologiques des dernières années, tant sur le plan
de la biologie cellulaire que de l’imagerie, ont permis de déterminer avec beaucoup plus de précision les
mécanismes physiopathologiques responsables de la formation des OC. Loin des simples mouvements
physicochimiques d’eau au sein du cerveau ou avec le système vasculaire, le rôle des substrats
énergétiques, des canaux à eau (aquaporines), des transporteurs ioniques et de la neuroinflammation ne
cesse d’être souligné. Ces données ouvrent de nouvelles cibles thérapeutiques. Le lactate, substrat
énergétique approprié pour le cerveau lésé, a été administré avec succès en clinique chez le traumatisé
crânien, induisant une réduction du nombre et de l’importance des poussées d’HTIC et une meilleure
récupération neurologique. Toutes les autres thérapies, orientées sur la modulation des aquaporines, des
transporteurs transmembranaires ioniques, et sur l’inflammation neurogène (modulation des métallo-
protéases, de la bradykinine, de la claudin-5, la progestérone et l’érythropoiétine) n’ont été étudiés
qu’expérimentalement. Leur efficacité clinique reste à démontrer.
ß 2014 Société française d’anesthésie et de réanimation (Sfar). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous
droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Cerebral oedema (CO) after brain injury can occur from different ways. The vasogenic and cytotoxic
Brain injury oedema are usually described but osmotic and hydrostatic CO, respectively secondary to plasmatic
Cerebral oedema
hypotonia or increase in blood pressure, can also be encountered. Addition of these several mechanisms
Osmotherapy
can worsen injuries. Consequences are major, leading quickly to death secondary to intracerebral
hypertension and later to neuropsychic sequelae. So therapeutic care to control this phenomenon is
essential and osmotherapy is actually the only way. A better understanding of physiopathological
disorders, particularly energetic ways (lactate), aquaporine function, inflammation lead to new
therapeutic hopes. The promising experimental results need now to be confirmed by clinical data.
ß 2014 Société française d’anesthésie et de réanimation (Sfar). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

§
Texte présenté lors de la Journée du club de l’Association de neuro-anesthésie-réanimation de langue française (Anarlf), congrès Sfar 2013.
§§
Ce texte est publié sous la seule responsabilité des auteurs et n’a pas fait l’objet d’une évaluation par le bureau éditorial des Afar.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : ichai@unice.fr (C. Ichai).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.05.007
0750-7658/ß 2014 Société française d’anesthésie et de réanimation (Sfar). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 H. Quintard, C. Ichai / Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 33 (2014) 436–443
1. Introduction
Toutes les lésions cérébrales s’accompagnent d’un œdème
cérébral (OC) dont les conséquences immédiates peuvent être la
mort encéphalique par hypertension intracrânienne et les
séquelles neurologiques psychomotrices à plus long terme. L’enjeu
du traitement de l’œdème cérébral est donc capital. Les
connaissances récentes, concernant les mécanismes physiopatho-
logiques de l’OC, ont apporté une grande complexité dans la
compréhension de cette complication, mais en même temps elles
ouvrent des nouvelles voies thérapeutiques futures. L’objet de
cette revue est de décrire les éléments récents importants de
physiopathologie de l’œdème cérébral et les nouvelles cibles
thérapeutiques qui en découlent.
2. Physiopathologie – classification
L’OC se définit par une augmentation nette du contenu en eau
du cerveau qui peut atteindre le secteur extra- et/ou intracellulaire.
Selon le mécanisme physiopathologique, on distingue classique-
ment plusieurs types d’OC [1–5]. Les deux plus fréquemment
rencontrés sont l’œdème cellulaire (autrefois appelé cytotoxique)
et l’œdème vasogénique. Les œdèmes hydrostatique et osmotique
s’observent dans des situations particulières.
2.1. Œdème cellulaire
L’œdème cellulaire se caractérise par une accumulation d’eau
dans les cellules cérébrales (neurones, astrocytes, cellules gliales et
endothéliales), préférentiellement dans la substance blanche du
fait de la disposition des fibres par rapport à la substance grise. Cet
œdème est dû essentiellement à un déficit énergétique avec
dysfonctionnement de la pompe Na/K/ATPase ou anomalie de
perméabilité membranaire conduisant à un enrichissement de la
cellule en substances osmotiques. Il apparaı̂t rapidement en
30 minutes et prédomine au niveau astrocytaire. Il est constitué
d’eau et d’électrolytes, mais est dépourvu de protéines.
2.2. Œdème vasogénique
L’œdème vasogénique est la conséquence d’une altération de la
barrière hémato-encéphalique (BHE). La BHE normale représente
l’interface sang/cerveau. Sur un plan anatomique, elle est
constituée des cellules endothéliales capillaires qui sont recou-
vertes et donc au contact direct des pieds astrocytaires. Ces cellules
endothéliales capillaires sont assemblées entre-elles de façon
étroite par des zones de jonctions (tight junctions) qui assurent une
étanchéité sélective et un contrôle total des échanges liquidiens et
moléculaires entre les vaisseaux et le cerveau. La perméabilité de la
BHE aux différentes substances est conditionnée par leur poids
moléculaire, leur forme et leur liposolubilité. Ainsi, les petites
molécules liposolubles passent librement la BHE, alors que les
grosses molécules hydrosolubles ne peuvent pas diffuser libre-
ment, de sorte que leur passage nécessite des systèmes de
transport ou des canaux spécifiques. Lorsque la BHE est intègre, les
échanges hydriques répondent à la loi de Starling modifiée, c’est-à-
dire qu’ils dépendent des gradients de pression hydrostatique,
oncotique et osmotique transmembranaire selon la formule : Q
(mL/100 g par minute) = K  [DP hyd t D Ponc t D P osm
(mmHg)], K étant le coefficient de filtration de la paroi capillaire et
t le coefficient de réflexion osmotique. Ainsi, plus la pression
hydrostatique capillaire augmente, plus l’eau traverse la BHE des
vaisseaux vers le cerveau. Le coefficient de réflexion des protéines
et des ions est égal à 1, ce qui témoigne de l’imperméabilité de la
BHE à ces substances. Toute baisse de pression osmotique ou
437
oncotique vasculaire favorise donc le transfert d’eau du secteur
vasculaire vers le cerveau quand la BHE est intacte. Lorsque la BHE
est lésée, l’atteinte des cellules endothéliales capillaires aboutit à
une ouverture des jonctions étroites avec accumulation d’eau,
d’électrolytes et de protéines (exsudat) dans le secteur interstitiel
cérébral en provenance des capillaires. Ces lésions de la BHE peuvent
être secondaires à des lésions mécaniques (lors du traumatisme) et/
ou à des phénomènes inflammatoires. Dans ces situations, le
contrôle des échanges hydriques et moléculaires par la BHE n’existe
plus, de sorte que les variations de pression hydrostatique dans les
échanges ont un impact notable sur ces échanges. Ceci explique la
nécessité de ne pas administrer de solutés hypotoniques et de
contrôler la pression de perfusion dans ces situations [6–8].
2.3. Œdème hydrostatique et l’œdème osmotique
L’œdème hydrostatique résulte d’une augmentation de pression
hydrostatique comme on l’observe dans les hydrocéphalies ou les
élévations de pression hydrostatique vasculaire au-delà du seuil
d’autorégulation cérébrale (encéphalopathie hypertensive). L’œdème
osmotique résulte d’un déséquilibre de pression osmotique entre
secteur intracellulaire-extracellulaire et vasculaire du cerveau. Il
survient en cas de baisse de l’osmolalité plasmatique (hyponatrémie
hypotonique avec encéphalopathie hyponatrémique) ou d’augmenta-
tion de l’osmolalité cérébrale (ischémie cérébrale). Néanmoins, le
cerveau possède des moyens de régulation de son volume face à de
telles variations d’osmolalité : c’est l’osmorégulation cérébrale. Les
cellules cérébrales régulent leur volume malgré la persistance de
valeurs anormales de tonicité plasmatique [9,10]. En cas d’hypotonie
plasmatique, après une augmentation transitoire, le volume cellulaire
va décroı̂tre rapidement : c’est le mécanisme de régulation par
diminution de volume ou regulatory volume decrease (RVD). En cas
d’hypertonie plasmatique c’est le mécanisme inverse de regulatory
volume increase (RVI). Ce phénomène fait appel à des modifications du
contenu intracellulaire en substance osmotiques actives. Dans le cas
d’une régulation de volume rapide, les molécules impliquées sont des
électrolytes qui permettent une régulation rapide mais incomplète.
Ainsi, en cas d’hypotonie aiguë, le contenu intracellulaire cérébral en
électrolytes va rapidement diminuer, ce qui va atténuer le gradient
osmotique transmembranaire et limiter l’importance de l’œdème
cérébral. Bien que rapide, ce phénomène ne permet qu’une adaptation
incomplète du volume cérébral. En cas de variation de tonicité
plasmatique lente (chronique), la régulation du volume cellulaire fait
appel à des modifications de contenu intracellulaire en osmoles
organiques appelées osmoles idiogéniques ou osmolytes, aboutissant
au maintien quasi normal du volume cérébral. Il s’agit de 3 familles
biochimiques incluant les acides aminés (glutamate, glycine, alanine),
des polyols (myoinositol, sorbitol) et des triéthylamines. L’inversion de
ces phénomènes (retour à un contenu normal intracellulaire en
osmoles) est plus lente que la normalisation de la tonicité plasmatique
par traitement actif, ce qui expose à la création iatrogène d’un gradient
osmotique inverse. Ceci explique la nécessité d’un traitement agressif
dans les hyponatrémies aiguës symptomatiques pour lutter rapide-
ment contre l’œdème cérébral, alors que le traitement des hypona-
trémies chroniques asymptomatiques doit se faire lentement.
L’efficacité de cette osmorégulation cérébrale est affectée par plusieurs
facteurs. La rapidité d’installation de l’hypotonie plasmatique en est le
facteur dominant. L’hypoxie aggrave l’œdème cérébral. Ce phénomène
est également moins efficace chez les femmes en période d’activité
génitale du fait d’une sensibilité moindre des osmorécepteurs.
3. Conséquences de l’œdème cérébral
L’OC a 2 types de conséquences. En cas d’œdème localisé, il peut
aboutir à un engagement cérébral qui peut être sus-tentoriel
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unilatéral (sous-falciforme, central descendant de l’uncus) ou
sous-tentoriel (amygdalien = transforaminal). Ce dernier peut
conduire à l’arrêt total de la circulation cérébrale et donc à la
mort encéphalique. L’OC diffus retentit également sur la circula-
tion cérébrale et est responsable d’une ischémie cérébrale qui va
aggraver l’hypertension intracrânienne. Il se crée ainsi un cercle
vicieux d’auto-aggravation entre l’ischémie cérébrale et l’hyper-
tension intracrânienne. C’est principalement l’ischémie cérébrale
qui détermine l’importance des séquelles neurologiques à moyen
et long terme.
4. Principales causes et cinétique des œdèmes cérébraux
En fonction de la pathologie initiale, l’OC peut être diffus ou
localisé. De plus, les différents types d’œdèmes cérébraux
précédemment décrits s’associent le plus souvent entre-eux avec
des cinétiques d’apparition variables selon la cause [11,12]. Les
pathologies focalisées telles qu’accidents vasculaires (AVC) isché-
mique, hémorragique ou tumeurs sont responsables tout au moins
au début et en l’absence de facteurs d’aggravation systémiques,
d’un œdème focalisé périlésionnel. Toutes les atteintes cérébrales
diffuses entraı̂nent le développement d’un OC diffus.
En cas d’ischémie cérébrale totale, l’OC est biphasique. Dès la
première heure apparaı̂t un œdème cellulaire. Si l’ischémie persiste,
la BHE devient perméable au-delà de 3 à 6 heures d’ischémie et un
œdème vasogénique va alors se constituer. Ce phénomène est
particulièrement présent et accentué lors de la reperfusion associé à
une hypertension intracrânienne. En cas d’ischémie incomplète,
l’œdème cellulaire se développe dans les 4 à 12 heures suivant
l’ischémie. En l’absence de reperfusion l’œdème vasogénique reste
modéré et se développe progressivement et tardivement.
Au cours du traumatisme crânien, l’OC peut évoluer pendant plus
de 3 semaines. Les contusions hémorragiques focales se caractéri-
sent par du tissu nécrotique central. Dans les 2–3 jours, un œdème
cellulaire va progressivement se développer vers la région péri-
focale sans réelle atteinte de l’intégrité de la BHE : c’est la zone de
pénombre. Le traumatisme crânien avec lésions diffuses induit une
atteinte de la BHE qui s’ouvre dès les 6 premières heures suivant le
traumatisme et entraı̂ne l’apparition d’un œdème vasogénique. Au-
delà de ce délai, c’est l’œdème cellulaire qui va dominer et durer
environ 7 jours. La présence d’une ischémie surajoutée avec baisse
du débit sanguin cérébral ou autre facteur aggravant accroı̂t
l’œdème cellulaire et peut faire réapparaı̂tre l’œdème vasogénique,
ce qui conduit à prolonger l’OC pendant 3 à 4 semaines.
5. Moyens d’évaluation des œdèmes cérébraux
La méthode la plus précise n’est qu’expérimentale. Elle consiste
à mesurer le contenu en eau du cerveau par gravimétrie spécifique.
Elle s’exprime soit en valeur absolue soit en pourcentage à partir du
rapport eau totale/poids sec. Ainsi, une diminution de la valeur de
gravimétrie ou une augmentation du pourcentage par rapport au
poids sec indiquent une augmentation de l’eau tissulaire. Mais
cette technique ne permet pas de distinguer œdème cellulaire
d’œdème vasogénique. L’intégrité de la BHE, témoin d’un œdème
vasogénique, s’évalue par le classique marquage au Bleu Evans : en
cas d’altération de la BHE, le Bleu Evans diffuse.
En clinique, les 2 méthodes d’évaluation les plus utilisées sont le
scanner et l’IRM. Le scanner rapide et facile à pratiquer ne donne
qu’une mesure très peu précise et fiable de l’importance de l’OC.
L’OC est diagnostiqué sur des signes indirects témoignant déjà d’un
œdème important : disparition ou atténuation des sillons
corticaux, dé-différentiation substance grise/substance blanche,
déviation de la ligne médiane ou disparition des citernes de la base
qui indique la présence d’une hypertension intracrânienne plus
que d’un OC. Ce sont les techniques de diffusion en IRM
développées récemment qui permettent une évaluation assez
précise de l’OC en clinique [13]. L’imagerie de diffusion permet la
mesure immédiate des mouvements des molécules d’eau dans les
tissus. La mesure du coefficient de diffusion apparent (ACD) permet
de quantifier les mouvements d’eau dans le cerveau, indépendam-
ment de la séquence utilisée et de l’amplitude du champ magnétique
global. De façon schématique, une augmentation de l’ACD indique
l’existence d’un œdème vasogénique avec atténuation du signal
(images noires ou rouge en couleur), alors qu’une diminution de
l’ACD traduit la présence d’un œdème cellulaire (comme dans une
zone d’ischémie) avec un hypersignal (image blanche ou bleu en
couleur). Les techniques de Doppler et d’échographie cérébrale en
cours de développement, sont plutôt des techniques d’évaluation de
l’hypertension intracrânienne. Elles ont l’avantage de la simplicité,
de pouvoir être réalisées et répétées au lit du patient.
6. Traitements classiques de l’œdème cérébral
6.1. Traitements généraux
La première ligne de traitement passe par le contrôle des
agressions cérébrales secondaires d’origine systémiques (ACSOS).
Il est donc capital de lutter contre l’hypotension artérielle,
l’hypoxie, l’hypo- et l’hypercapnie, l’hyperglycémie et l’hyperther-
mie. Classiquement, il est recommandé de maintenir une pression
de perfusion cérébrale (PPC)  60 mmHg. Cependant le niveau
optimum de PPC n’est probablement pas le même pour tous les
patients. Il dépend avant tout du maintien ou non de l’autorégula-
tion cérébrale. Lorsque celle-ci est préservée comme dans l’œdème
cellulaire, il est logique de privilégier une PPC élevée de façon à
induire une vasoconstriction cérébrale, diminuer la pression
intracrânienne (PIC), et ainsi favoriser l’oxygénation cérébrale :
c’est le concept de Rosner. Lorsque l’autorégulation cérébrale est
altérée comme dans l’œdème vasogénique, il est plutôt logique de
limiter la PPC pour diminuer la pression hydrostatique capillaire et
donc la PIC et limiter la formation de l’OC : c’est le concept de Lund.
En pratique, le choix de la best PPC doit se faire individuellement
pour chaque patient en testant l’autorégulation (administration de
noradrénaline, test au Doppler transcrânien). L’hypercapnie n’a pas
d’effet direct sur l’OC, mais elle augmente le volume sanguin
cérébral et donc le risque d’hypertension intracrânienne. L’hypo-
capnie, en réduisant le débit sanguin cérébral expose au risque
d’ischémie cérébrale et donc d’aggravation de l’OC. Le drainage
veineux cérébral doit aussi être favorisé en maintenant la tête droite
et surélevée (10 à 308) sans compression autour du cou. Le maintien
d’une normovolémie est également un objectif général. L’adminis-
tration de solutés hypotoniques est évitée car ils aggravent l’œdème
cellulaire. L’impact de la baisse de pression oncotique secondaire
aux perfusions par des cristalloı̈des reste débattu dans ces situations
et il dépend de l’importance de l’atteinte de la BHE [6–8].
6.2. Traitements spécifiques
6.2.1. Traitements de première intention
L’osmothérapie reste le traitement de première ligne de l’OC, en
particulier traumatique [14]. Il diminue l’OC grâce au gradient
osmotique qu’il induit au niveau de la BHE, créant un transfert
d’eau du cerveau vers le secteur vasculaire. Du fait de son
coefficient de réflexion à 0,9, le mannitol reste dans le secteur
vasculaire, à condition que la BHE soit intacte. Il provoque ainsi le
passage d’eau du cerveau vers les capillaires. L’efficacité de cette
molécule est largement démontrée et admise [15]. Les recom-
mandations proposent une utilisation en bolus intraveineux de
0,7 à 1 g/kg en 15 minutes en cas d’HTIC, à répéter une 2e fois si
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nécessaire. Le mannitol agit en 15 à 20 minutes pendant environ
2 heures. Dans tous les cas, il ne faut pas omettre de compenser les
pertes volumiques induites par la polyurie osmotique avec un
remplissage vasculaire. Il est également recommandé de ne pas
administrer trop souvent le produit de façon à limiter les effets
secondaires et les risques d’hyperosmolalité plasmatique induite.
Le non-respect de ces règles d’utilisation du mannitol expose à la
survenue de complications telles qu’hypotension artérielle,
hypovolémie, insuffisance rénale, rebond d’HTIC. Les solutés salés
hypertoniques (3 %, 7,5 %) ont été introduits plus récemment. Leur
efficacité pour faire baisser la PIC est également démontrée. Ils sont
le plus souvent utilisés en bolus intraveineux (comme le mannitol).
Certaines équipes l’administrent en continu de façon à maintenir
une natrémie et donc une osmolalité plasmatique élevée et
prévenir la survenue de poussées d’HTIC pendant la période à
risque [16]. Cependant cette technique demande une expérience,
un contrôle strict et expose au risque d’hypernatrémie incontrôlée
et d’insuffisance rénale aiguë. De plus la normalisation secondaire
de la natrémie reste une période délicate avec risque d’aggravation
de l’OC [17–19]. Dans tous les cas, il n’existe à ce jour aucune étude
randomisée montrant une supériorité des solutés hypertoniques
sur le mannitol, administrés en curatif ou préventif à dose
équiosmotique sur l’hypertension intracrânienne et le devenir
neurologique à 6 mois [20–22].
L’évacuation de liquide céphalorachidien (LCR) constitue un
traitement efficace et facile à maı̂triser. Sa difficulté de généralisation
tient à la nécessité de mise en place d’un système d’évacuation par les
neurochirurgiens, technique pas toujours réalisable en d’œdème
cérébral diffus avec écrasement des ventricules latéraux. Par ailleurs,
cette technique expose au risque d’infection du LCR et ne doit pas
être maintenu sur de longues périodes.
6.2.2. Traitements de deuxième intention
L’administration des barbituriques reste possible dans les HTIC
réfractaires. Ils agissent en diminuant le métabolisme cérébral.
Mais leur mécanisme d’action précis reste discuté. Leur utilisation
doit se faire avec prudence en monitorant de façon précise la
pression artérielle et la PPC. Son administration peut se faire en
bolus ou en continu mais sur des périodes limitées pour éviter les
hypotensions artérielles et l’augmentation du risque infectieux.
L’hypothermie thérapeutique n’est pas à proprement parler un
traitement de l’OC, mais plutôt de l’HTIC. Son efficacité sur la PIC
semble admise. Néanmoins, l’impact de ce traitement sur le
devenir neurologique des patients reste controversé [22,23]. Une
revue systématique récente conclut que l’hypothermie thérapeutique
doit faire partie de la stratégie de prise en charge de l’HTIC réfractaire
[24]. Les modalités de réalisation de ce traitement sont variables dans
la littérature avec des objectifs de température compris entre 32 et
34 8C, pendant 1 à 14 jours. Les deux problèmes pratiques liés à ce
traitement sont la difficulté d’obtenir un refroidissement du cerveau
au niveau souhaité, éviter les effets délétères liés une hypothermie
systémique trop profonde, et surtout éviter le rebond d’hypertension
intracrânienne au moment du réchauffement. Pour ces raisons, il est
conseillé de ne pas appliquer d’hypothermie en-dessous de 33 8C, de
la maintenir jusqu’à obtention de 48 heures de PIC stable  20 mmHg
et de réchauffer progressivement sans dépasser une élévation de plus
de 0,25 8C par heure.
7. Nouveautés physiopathologiques et thérapeutiques de
l’œdème cérébral
De nouvelles données soulignent la complexité physiopatho-
logique du développement des œdèmes cérébraux. Réduits
pendant de nombreuses années à une simple vision mécanique
de mouvement d’eau à travers des membranes lésées anatomique-
439
ment, les nouvelles connaissances physiopathologiques insistent
sur :
 le rôle de certains substrats énergétiques du cerveau tels que le
lactate ;
 le rôle des canaux à eau ou aquaporines dont le fonctionnement
est modifié lors des lésions cérébrales ;
 le rôle des canaux et/ou transporteurs-cotranporteurs d’ions, en
particulier du sodium et du chlore ;
 le rôle de l’inflammation « neurogénique » qui induit un
dysfonctionnement des échanges à travers la BHE et les
membranes cellulaires.
7.1. Œdème cérébral et lactate
Pendant de nombreuses années, il a été admis que le glucose
était le seul substrat énergétique utilisable par le cerveau. Des
données expérimentales et cliniques apportent de nombreux
arguments contre cette hypothèse, suggérant largement que le
lactate est un substrat possible et même parfois obligatoire pour le
cerveau en situation de crise énergétique. À partir de données
expérimentales, Magistretti et al. [25,26] ont développé le concept
du « couplage d’activité astrocytes-neurones » dont le fonctionne-
ment repose sur l’existence du système navette cellule-cellule du
lactate. Dans ce concept, la cellule intelligente est l’astrocyte qui
détecte l’activité synaptique du neurone et transmet aux
capillaires pour assurer le couplage énergétique entre sang et
neurones. En jouant le rôle de navette, le lactate assure les besoins
énergétiques de la façon suivante :
 l’activation des neurones libère du glutamate dans la fente
synaptique ;
 ce dernier doit être rapidement recapté par les astrocytes grâce à
un co-transporteur glutamate-sodium qui fait entrer 3 sodium
dans l’astrocytes ;
 cette entrée active à son tour la pompe Na-K-ATPase pour
expulser le sodium et équilibrer les charges ;
 la production d’ATP glycolytique permet le fonctionnement de
cette pompe avec production simultanée de lactate et permet la
synthèse de glutamine qui sera recaptée par les neurones.
Le lactate issu de la glycolyse de l’astrocyte est alors recapté par
les neurones pour être oxydé en pyruvate et rejoindre le cycle de
Krebs. L’énergie nécessaire à l’activation des neurones est alors
apportée grâce à l’ATP de l’oxydation phosphorylante. Des
transporteurs monocarboxylate transporters (MCT) du lactate
facilitent les échanges entre ces cellules, MCT-1 pour la sortie du
lactate des astrocytes, MCT-2 pour son entrée dans les neurones
[27,28]. Au total, dans ce couplage neurone-astrocyte, la première
partie de la glycolyse se produit dans l’astrocyte sans O2, alors que
l’oxydation du lactate et la phosphorylation oxydative se
produisent dans les neurones en présence d’O2.
Le métabolisme du glucose et du lactate a été évalué au niveau
de l’hippocampe cérébral de rats soumis à une période d’ischémie
suivie d’une période de reperfusion [29–31]. Leurs résultats
montraient que le lactate permettait une production énergétique
satisfaisante lors de la reperfusion (ou réoxygénation), production
qui était supérieure à celle obtenue avec du glucose. Ceci
aboutissait à une meilleure récupération fonctionnelle synaptique
exprimée par l’activité électrique de potentiels de membrane. Les
mêmes auteurs ont confirmé le rôle majeur des cellules gliales
dans la production de lactate lors de l’hypoxie. En bloquant le
transport astrocytaire de lactate, ils ont montré que la récupération
fonctionnelle synaptique était plus altérée (15 %) et retardée que
dans le groupe témoin (78 %) [30]. Ces données suggèrent
440 H. Quintard, C. Ichai / Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 33 (2014) 436–443
fortement que le lactate est le substrat énergétique nécessaire à la
récupération fonctionnelle lors de la reperfusion post-ischémique.
Ainsi, la production anaérobie de lactate par le cerveau en période
d’ischémie ou d’hypoxie n’est pas délétère, mais plutôt un moyen
de protection ou même de survie. D’autres études expérimentales
ont montré que la perfusion de lactate de sodium sur des modèles
de rats traumatisés crâniens graves améliorait la récupération des
fonctions neurologiques cognitives [32,33].
Une étude randomisée chez des patients traumatisés crâniens
graves a comparé les effets du mannitol versus ceux du lactate de
sodium administré à dose équiosmotique lors des poussées
d’hypertension intracrânienne [34]. Les résultats montraient que
le lactate de sodium était plus efficace que le mannitol pour faire
baisser la pression intracrânienne et s’associait à une meilleure
récupération neurologique des patients à 1 an. Les mêmes auteurs
ont récemment montré que l’administration préventive de lactate
de sodium semi-molaire pendant les 48 premières heures post-
traumatique réduisait de 50 % le nombre de poussées d’hyperten-
sion intracrânienne [35]. Dans ces 2 études, aucune modification
significative de l’osmolarité plasmatique n’était observée, ce qui
implique un (des) mécanisme(s) d’action différent(s) du seul effet
osmotique. Parmi ceux-ci, plusieurs études supportent l’hypothèse
d’un effet bénéfique possible du lactate par le biais d’un meilleur
apport énergétique au cerveau et d’une utilisation préférentielle du
lactate comme substrat énergétique lors des agressions cérébrales
[36,37]. Les données de la littérature permettent également
d’émettre l’hypothèse d’effets bénéfiques par le biais d’une
vasodilatation cérébrale [38], mais aussi d’une redistribution
transmembranaire du chlore et de l’eau induite par l’entrée de
lactate dans les cellules [35].
7.2. Œdème cérébral et canaux Na/Cl
Le chlore via des canaux voltage-dépendants appelés ClC,
semblent jouer aussi un rôle majeur dans la régulation du volume
cellulaire [39,40]. Les échanges de chlore et de sodium à travers des
canaux sont réalisés sous la forme de co-transports avec d’autres
anions ou cations. Les plus connus sont les Na+/Cl (NCC), les K+/
Cl (KCC), et les Na+/K+/Cl (NKCC). NCC et NKCC facilitent l’entrée
de sodium, potassium et chlore dans les cellules, et sont inhibés par
une augmentation du chlore intracellulaire. Plusieurs études
expérimentales confirment le rôle du chlore et des co-transpor-
teurs NKCC, NCC et KCC sur la régulation du volume cellulaire de
divers organes tels que cerveau, rein ou endothélium [41,42].
L’hypotonie plasmatique active le co-transporteur KCC3 qui
extrude le K+ et Cl de la cellule. C’est le mécanisme du RVD qui
atténue l’œdème cérébral. À l’inverse en cas d’hypertonie
plasmatique aiguë, le RVI passe par l’activation du co-transporteur
NKCC1 qui enrichit la cellule en Na+, K+ et Cl et donc atténue la
déshydratation cellulaire cérébrale [41]. Expérimentalement,
l’arginine vasopressine, en stimulant les récepteurs V1R, active
les NKCC, contribuant au développement de l’œdème cérébral
post-ischémique. L’augmentation du volume astrocytaire secon-
daire à un stress hypertonique est sévèrement altéré chez les souris
knockout NKCC1 / ou lors de l’inhibition de ce co-transporteur par
du bumétamide. Toutes ces données suggèrent fortement un rôle
majeur des mouvements du chlore et du potassium dans les
mécanismes de régulation de volume cellulaire. Le déclenchement
de RVD passe par une activation des neurones osmosensibles qui
s’hyperpolarisent et abolissent les décharges. La détection des
variations osmotiques par des neurones dédiés (neurons osmosen-
sing) fait intervenir des canaux cationiques du groupe des
récepteurs transitoire de potentiel (transient receptor potential
ou TRP), tout particulièrement les TRP 4 et TRP 1.
Le rôle des co-transporteurs NKCC a été étudié dans un modèle
de traumatisme crânien par percussion liquidienne. Les cultures
cellulaires astrocytaires exposées au traumatisme montrent une
augmentation significative de l’activité du co-transporteur
NKCC1 dès les 3 heures suivant le traumatisme. L’inhibition de
ce co-transporteur par du bumétanide réduit de 60 % l’œdème
vasogénique [43]. Des résultats similaires ont été mis en évidence
sur un autre modèle de traumatisme crânien avec inhibition de ce
même co-transporteur par du bumétanide au niveau des plexus
choroı̈des [44]. En résumé, NKCC1 est clairement impliqué dans la
régulation du volume cérébral. Ce mécanisme est modulé et régulé
différemment selon les pathologies cérébrales et en interaction
avec les acides aminés neuroexcitateurs. Ces notions ouvrent des
voies de recherche thérapeutiques cliniques, en particulier
concernant l’intérêt du bumétanide.
7.3. Œdème cérébral et aquaporines
Les aquaporines (AQP) représentent un groupe fonctionnel de
protéines transmembranaires fortement impliquées dans les
mouvements d’eau. Il s’agit de molécules ubiquitaires constituées
de 2 paires d’hélices alpha transmembranaires associées à
2 boucles d’acides aminés intra-membranaires [45,46]. Selon le
degré de glycosylation du domaine extracellulaire, il existe plus de
10 types d’AQP. Selon leurs caractéristiques de perméabilité à l’eau,
on distingue 3 classes d’AQP. Le groupe des AQP1, 2, 4, 5, 6 ont une
perméabilité sélective à l’eau ; celui des AQP3, 7, et 8 ont une
perméabilité non sélective à l’eau, le glycérol et l’urée, d’où leur
nom d’aqua-glycéroporines ; les AQP9 et 10 sont des canaux
perméables à différents solutés neutres comme l’eau, le glycérol,
mais aussi les purines ou pyrimidines. Cependant, des données
récentes infirment l’existence de sélectivité initialement décrite et
font évoluer cette classification. Les AQP1, 2, 3, 4, 7 sont exprimées
au niveau rénal. L’AQP2 est exprimée sur les membranes apicales
des cellules du tube collecteur sous l’effet de l’ADH, d’où son rôle
majeur dans le contrôle de la réabsorption-excrétion rénale d’eau.
Le cerveau est riche en AQP1, 4 et 9 [47–50]. Les AQP1 sont
localisées au niveau des cellules épithéliales des plexus choroı̈des
et des vaisseaux systémiques. Elles jouent probablement un rôle
dans la formation du LCR. Les AQP4 sont fortement exprimées au
niveau des espaces péri-vasculaires des cellules gliales et des
membranes apicales des astrocytes au niveau de la zone de contact
avec les vaisseaux sanguins et les espaces sous-arachnoı̈diens,
mais aussi dans les noyaux supraoptiques. Elles semblent jouer un
rôle primordial dans la formation de l’OC cellulaire osmotique
[48,51–55]. Ainsi, les animaux déficients en AQP4 ont une
diminution marquée de l’OC osmotique et de mortalité en cas
d’hyponatrémie [51]. L’inhibition précoce de l’expression des
AQP4 réduit l’œdème cérébral, améliore les lésions neurologiques
ainsi que la récupération des fonctions comportementales post-
traumatiques [56]. D’autres études expérimentales ont montré que
l’effet anti-œdémateux cérébral du sérum salé hypertonique
passait par ces AQP4 périvasculaires [52,55]. Mais les
AQP4 permettent aussi des mouvements hydriques inverses,
notamment l’élimination de l’œdème vasogénique en cas de
tumeur cérébrale ou de traumatisme [56,57]. Ces travaux
soulignent la dualité d’action de ces AQP4 dont les effets peuvent
être bénéfiques ou délétères selon le type de lésion cérébral et le
délai : les AQP4 auraient un effet bénéfique dans l’œdème
vasogénique en facilitant l’élimination de l’eau extracellulaire et
en réduisant l’activation des processus proinflammatoires et au
contraire un effet délétère dans l’œdème cellulaire [58,59]. Les
AQP9 sont surtout exprimées au niveau des astrocytes, des
neurones catécholaminergiques et des cellules endothéliales. Elles
 H. Quintard, C. Ichai / Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 33 (2014) 436–443
joueraient un rôle dans le métabolisme énergétique cérébral et la
régulation du volume hydrique cérébral [60].
En résumé, expérimentalement, les inhibiteurs des
AQP4 diminueraient l’OC cellulaire secondaire à l’ischémie
cérébrale et au traumatisme. En revanche, l’activation de ces
AQP4 réduirait l’œdème vasogénique. Il n’existe à ce jour pas de
réelles données cliniques. Aucune forme galénique d’AQP n’est
disponible pour la clinique à ce jour et l’utilisation d’un tel
traitement s’avère difficile du fait des effets variables selon le type
de lésions et sa localisation.
7.4. Œdème cérébral et inflammation neurogénique
L’inflammation neurogénique, déclenchée en cas de lésions
cérébrales conduit à la libération de médiateurs de l’inflammation
susceptibles de modifier la perméabilité de certaines membranes.
7.4.1. Métalloprotéinases (MMP)
Les métalloprotéinases de la matrice (MMP) sont des endopep-
tides zinc-dépendantes. Présentes sous forme de précurseurs
inactifs, elles sont exprimées dans le tissu cérébral sain (essen-
tiellement la MMP2 et MMP9) au niveau des pieds astrocytaires
[61]. Des données expérimentales ont montré que l’ischémie/
hypoxie au niveau astrocytaire activait des médiateurs proin-
flammatoires (TNF alpha, IL-1), eux mêmes responsables de
l’activation des MMP2 et 9. Ce phénomène conduit à une altération
du tissu extracellulaire et une dégradation de la membrane basale
de la BHE avec ouverture des jonctions étroites. Expérimentale-
ment, l’administration d’inhibiteurs de ces MMP diminue la
perméabilité à l’eau du tissu cérébral ischémique de rats
[59,62]. Cependant, cet effet bénéfique précoce est contrebalancé
par une altération importante des capacités de récupération à long
terme. L’activation des MMP9 aggrave l’OC vasogénique en altérant
l’intégrité de la BHE [59,61]. En résumé, les données expérimen-
tales montrent que les MMP ont un effet biphasique sur le cerveau.
Initialement, elles augmentent les lésions cérébrales œdéma-
teuses, mais elles stimulent la neurogenèse, le remodelage
neurovasculaire et la récupération neurologique. L’administration
d’inhibiteurs de ces MMP en pratique clinique s’avère, de nos jours,
difficile du fait de l’absence d’inhibiteurs spécifiques et solubles,
mais aussi de l’impossibilité de définir le bon moment pour les
débuter et les arrêter.
7.4.2. Claudin-5
La claudin-5 est un composant des pores des jonctions des
cellules endothéliales de la BHE. Cette protéine transmembranaire
joue un rôle dans la sélectivité de passage des molécules à travers
la BHE. L’expression de cette protéine est accrue au cours des
traumatisés crâniens expérimentaux [63]. Il est possible expéri-
mentalement de moduler l’expression de la claudin-5 en injectant
de manière systémique du RNA-anticlaudin-5, ce qui conduit à la
formation du complexe claudin-5-siRNA et donc à une baisse
d’expression de claudin-5. Chez des rats soumis à une ischémie
focale cérébrale par cryogénie, la formation de ces complexes
conduit à une diminution significative de la perméabilité de la BHE
et une diminution du contenu en eau au niveau de la zone lésée
(zone de pénombre). Un tel traitement administré dans les 6 ou
24 heures post-ischémie diminue également le volume de la
lésion, ainsi que le nombre de cellules mortes. Enfin, ce traitement
améliore également le devenir neurologique des animaux, évalué à
24 heures et 1 semaine. Ces données ne sont bien sûr pas
applicables en pratique clinique. Cependant, elles soulignent le
rôle majeur du fonctionnement de la BHE dans le développement
de l’OC avec des mécanismes et des cinétiques différentes selon le
temps écoulé après les lésions. Tous ces éléments ouvrent sur des
recherches thérapeutiques visant à modifier la perméabilité de la
441
BHE en cas de lésions cérébrales plutôt que de s’orienter sur les
molécules « neuroprotectrices ».
7.4.3. Bradykinines
Le système kinine-kallicréine est une des voies de l’inflamma-
tion les plus importantes et activée lors des lésions tissulaires. La
bradykinine, peptide issu de cette cascade, agit en se liant à des
récepteurs (B2) conduisant à une vasodilatation et une augmenta-
tion de perméabilité vasculaire. Au niveau du cerveau, cette liaison
aggrave l’œdème et l’ischémie cérébrale. Sur un modèle de
traumatisme crânien chez le rat, la concentration cérébrale de
bradykinine augmente les 2 premiers jours post-traumatisme [64].
Ces modifications sont associées à un accroissement de l’expres-
sion des récepteurs cérébraux B2. Alors qu’il n’y a pas de récepteurs
B2 dans la zone de contusion, ceux-ci sont présents dans la zone de
pénombre dès la 6e heure post-traumatisme. Les rats knockout
pour ces récepteurs B2 ont des volumes de contusion et un contenu
en eau cérébrale significativement plus faible que les rats sauvages.
Quelques études cliniques ont été réalisées chez le traumatisé
crânien. Aucune d’entre-elle n’a montré à ce jour de bénéfice en
termes de mortalité de l’administration d’antagonistes de la
bradykinine [65].
7.4.4. Progestérone
La progestérone, hormone bien connue pour ses propriétés de
reproduction, est synthétisée et sécrétée dans le système nerveux
central. Plusieurs études expérimentales confirment l’effet pro-
tecteur de l’administration préventive de progestérone sur le
cerveau [66–69]. Cependant, le mécanisme précis de ces effets
reste mal connu associant une réduction de la production de
radicaux libres, une inhibition de l’apoptose cellulaire et de
l’œdème cérébral. Une étude récente réalisée sur un modèle de rats
en période néonatale soumis à une ischémie hypoxique, montre
que l’administration préventive de progestérone réduit les lésions
de la BHE et l’œdème cérébral en réduisant l’expression de la
MMP9 et des aquaporines 4 (cf. infra) [66].
7.4.5. Érythropoı̈étine
Dans des études expérimentales réalisées sur des modèles de
rats soumis à une ischémie cérébrale ou un traumatisme crânien,
l’érythropoı̈étine recombinante humaine (rhEPO) ou l’EPO carba-
mylée (CEPO) a conduit à des effets protecteurs sur le tissu cérébral
[67–75]. Sur un modèle de traumatisme crânien avec œdème
cérébral diffus, Bouzat et al. [73] ont montré que l’administration
de CEPO diminuait l’œdème cellulaire dès la première heure post-
traumatique. La même équipe sur le même modèle a montré que
l’administration de rhEPO 30 minutes après le traumatisme
permettait le maintien de l’oxygénation cérébrale et la réduction
de l’œdème cellulaire cérébral à h2 suivant le traumatisme [74]. Le
mécanisme précis d’action de l’EPO reste controversé. Une des
hypothèses est la réduction de phosphorylation des protéines
kinases mitogènes ERK 1-2 responsable de modifications tran-
scriptionnelles qui induisent des lésions cellulaires [73].
8. Conclusion
Les nouvelles données physiopathologiques concernant
l’œdème cérébral confirment la complexité de cette complication.
En effet, il est de nos jours bien acquis qu’il n’existe pas un mais
plusieurs types d’œdèmes cérébraux dont les mécanismes de
survenue ne sont pas identiques, qui s’associent souvent et dont la
chronologie dans le temps varie après l’agression cérébrale. Les
œdèmes cérébraux ne se réduisent pas à un simple passage
mécanique d’eau d’un secteur à l’autre, mais font intervenir des
modifications métaboliques cérébrales, des canaux à eau appelés
442 H. Quintard, C. Ichai / Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 33 (2014) 436–443
aquaporines, des transporteurs ioniques transmembranaires et des
processus inflammatoires. Peu de cibles thérapeutiques ont fait
leur preuve en clinique. L’apport de lactate comme substrat
énergétique semble très prometteur. La modulation de l’expres-
sion et du fonctionnement des aquaporines et des co-transporteurs
ioniques reste complexe du fait d’effets opposés selon le type et le
moment de survenue de l’œdème cérébral. L’impact des différentes
molécules sur la neuroinflammation, comme l’érythropoı̈étine ou
la progestérone est aussi controversé du fait d’effets à double
tranchant.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
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