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THESE
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PRESENTEE ET PUBLIQUEMENT SOUTENUE DEVANT LA FACULTE DE
PHARMACIE DE MARSEILLE
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LE!6!JUILLET!2018!!
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PAR
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M!TOLILA!Sacha!
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Né le 19 MAI 1992 à Nice
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EN VUE D’OBTENIR
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LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

TITRE :

AMÉLIORATION DU SYSTÈME QUALITÉ


PHARMACEUTIQUE OPÉRATIONNEL
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JURY :
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Président : Dr Alain NICOLAY

Membres : Dr Véronique ANDRIEU, Dr Elodie BARROUKEL, Dr Michelle DARMON

Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 bd Jean Moulin – CS 30064 - 13385 Marseille cedex 05 - France
Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12

!
27 Boulevard Jean Moulin – 13385 MARSEILLE Cedex 05
Tel. : 04 91 83 55 00 – Fax : 04 91 80 26 12

ADMINISTRATION :

Doyen : Mme Françoise DIGNAT-GEORGE

Vice-Doyens : M. Jean-Paul BORG, M. François DEVRED, M. Pascal RATHELOT

Chargés de Mission : Mme Pascale BARBIER, M. David BERGE-LEFRANC, Mme Manon


CARRE, Mme Caroline DUCROS, Mme Frédérique GRIMALDI

Conseiller du Doyen : M. Patrice VANELLE

Doyens honoraires : M. Jacques REYNAUD, M. Pierre TIMON-DAVID, M. Patrice VANELLE


Professeurs émérites : M. José SAMPOL, M. Athanassios ILIADIS, M. Jean-Pierre REYNIER,
M. Henri PORTUGAL

Professeurs honoraires : M. Guy BALANSARD, M. Yves BARRA, Mme Claudette BRIAND,


M. Jacques CATALIN, Mme Andrée CREMIEUX, M. Aimé CREVAT,
M. Bernard CRISTAU, M. Gérard DUMENIL, M. Alain DURAND, Mme
Danielle GARÇON, M. Maurice JALFRE, M. Joseph JOACHIM, M.
Maurice LANZA, M. José MALDONADO, M. Patrick REGLI, M. Jean-
Claude SARI
Chef des Services Administratifs : Mme Florence GAUREL

Chef de Cabinet : Mme Aurélie BELENGUER


Responsable de la Scolarité : Mme Nathalie BESNARD

DEPARTEMENT BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE


Responsable : Professeur Philippe PICCERELLE

PROFESSEURS

BIOPHYSIQUE M. Vincent PEYROT


M. Hervé KOVACIC

GENIE GENETIQUE ET BIOINGENIERIE M. Christophe DUBOIS

PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE,


BIOPHARMACIE ET COSMETIQUE M. Philippe PICCERELLE

-1-
MAITRES DE CONFERENCES

BIOPHYSIQUE M. Robert GILLI


Mme Odile RIMET-GASPARINI
Mme Pascale BARBIER
M. François DEVRED
Mme Manon CARRE
M. Gilles BREUZARD
Mme Alessandra PAGANO

GENIE GENETIQUE ET BIOTECHNOLOGIE M. Eric SEREE-PACHA


Mme Véronique REY-BOURGAREL

PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE, M. Pascal PRINDERRE


BIOPHARMACIE ET COSMETOLOGIE M. Emmanuel CAUTURE
Mme Véronique ANDRIEU
Mme Marie-Pierre SAVELLI

NUTRITION ET DIETETIQUE M. Léopold TCHIAKPE

A.H.U.

THERAPIE CELLULAIRE M. Jérémy MAGALON

ENSEIGNANTS CONTRACTUELS

ANGLAIS Mme Angélique GOODWIN

DEPARTEMENT BIOLOGIE PHARMACEUTIQUE


Responsable : Professeur Philippe CHARPIOT

PROFESSEURS

BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE M. Philippe CHARPIOT

BIOLOGIE CELLULAIRE M. Jean-Paul BORG

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Françoise DIGNAT-GEORGE


Mme Laurence CAMOIN-JAU
Mme Florence SABATIER-MALATERRE
Mme Nathalie BARDIN

MICROBIOLOGIE M. Jean-Marc ROLAIN


M. Philippe COLSON

PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET Mme Nadine AZAS-KREDER


ZOOLOGIE

-2-
MAITRES DE CONFERENCES

BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE Mme Dominique JOURDHEUIL-RAHMANI


M. Thierry AUGIER
M. Edouard LAMY
Mme Alexandrine BERTAUD
Mme Claire CERINI
Mme Edwige TELLIER
M. Stéphane POITEVIN

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Aurélie LEROYER


M. Romaric LACROIX
Mme Sylvie COINTE

MICROBIOLOGIE Mme Michèle LAGET


M. Michel DE MEO
Mme Anne DAVIN-REGLI
Mme Véronique ROUX
M. Fadi BITTAR
Mme Isabelle PAGNIER
Mme Sophie EDOUARD
M. Seydina Mouhamadou DIENE

PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET Mme Carole DI GIORGIO


ZOOLOGIE M. Aurélien DUMETRE
Mme Magali CASANOVA
Mme Anita COHEN

BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne-Catherine LOUHMEAU

A.H.U.

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE M. Maxime LOYENS

DEPARTEMENT CHIMIE PHARMACEUTIQUE


Responsable : Professeur Patrice VANELLE

PROFESSEURS

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine BADENS

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Philippe GALLICE


NUISANCES TECHNOLOGIQUES

CHIMIE MINERALE ET STRUCTURALE – M. Pascal RATHELOT


CHIMIE THERAPEUTIQUE M. Maxime CROZET

CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Patrice VANELLE


M. Thierry TERME

PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE, HOMEOPATHIE Mme Evelyne OLLIVIER

-3-
MAITRES DE CONFERENCES

BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne FAVEL


Mme Joëlle MOULIN-TRAFFORT

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine DEFOORT


M. Alain NICOLAY
Mme Estelle WOLFF
Mme Elise LOMBARD
Mme Camille DESGROUAS

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. David BERGE-LEFRANC


NUISANCES TECHNOLOGIQUES M. Pierre REBOUILLON

CHIMIE THERAPEUTIQUE Mme Sandrine FRANCO-ALIBERT


Mme Caroline DUCROS
M. Marc MONTANA
Mme Manon ROCHE

CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Armand GELLIS


HYDROLOGIE M. Christophe CURTI
Mme Julie BROGGI
M. Nicolas PRIMAS
M. Cédric SPITZ
M. Sébastien REDON

PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE, HOMEOPATHIE M. Riad ELIAS


Mme Valérie MAHIOU-LEDDET
Mme Sok Siya BUN
Mme Béatrice BAGHDIKIAN

MAITRES DE CONFERENCE ASSOCIES A TEMPS PARTIEL (M.A.S.T.)

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Anne-Marie PENET-LOREC

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Cyril PUJOL


NUISANCES TECHNOLOGIQUES

DROIT ET ECONOMIE DE LA PHARMACIE M. Marc LAMBERT

GESTION PHARMACEUTIQUE, PHARMACOECONOMIE Mme Félicia FERRERA


ET ETHIQUE PHARMACEUTIQUE OFFICINALE, DROIT ET
COMMUNICATION PHARMACEUTIQUES A L’OFFICINE ET
GESTION DE LA PHARMAFAC

A.H.U.

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION M. Mathieu CERINO

ATER

CHIMIE ANALYTIQUE M. Charles DESMARCHELIER

CHIMIE THERAPEUTIQUE Mme Fanny MATHIAS

-4-
DEPARTEMENT MEDICAMENT ET SECURITE SANITAIRE
Responsable : Professeur Benjamin GUILLET

PROFESSEURS

PHARMACIE CLINIQUE Mme Diane BRAGUER


M. Stéphane HONORÉ

PHARMACODYNAMIE M. Benjamin GUILLET

TOXICOLOGIE GENERALE M. Bruno LACARELLE

TOXICOLOGIE DE L’ENVIRONNEMENT Mme Frédérique GRIMALDI

MAITRES DE CONFERENCES

PHARMACODYNAMIE M. Guillaume HACHE


Mme Ahlem BOUHLEL
M. Philippe GARRIGUE

PHYSIOLOGIE Mme Sylviane LORTET


Mme Emmanuelle MANOS-SAMPOL

TOXICOCINETIQUE ET PHARMACOCINETIQUE M. Joseph CICCOLINI


Mme Raphaëlle FANCIULLINO
Mme Florence GATTACECCA

TOXICOLOGIE GENERALE ET PHARMACIE CLINIQUE M. Pierre-Henri VILLARD


Mme Caroline SOLAS-CHESNEAU
Mme Marie-Anne ESTEVE

A.H.U.

PHARMACIE CLINIQUE M. Florian CORREARD

PHARMACOCINETIQUE Mme Nadège NEANT

-5-
CHARGES D’ENSEIGNEMENT A LA FACULTE

Mme Valérie AMIRAT-COMBRALIER, Pharmacien-Praticien hospitalier


M. Pierre BERTAULT-PERES, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Marie-Hélène BERTOCCHIO, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Martine BUES-CHARBIT, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Nicolas COSTE, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Sophie GENSOLLEN, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Sylvain GONNET, Pharmacien titulaire
Mme Florence LEANDRO, Pharmacien adjoint
M. Stéphane PICHON, Pharmacien titulaire
M. Patrick REGGIO, Pharmacien conseil, DRSM de l’Assurance Maladie
Mme Clémence TABELE, Pharmacien-Praticien attaché
Mme TONNEAU-PFUG, Pharmacien adjoint
M. Badr Eddine TEHHANI, Pharmacien – Praticien hospitalier
M. Joël VELLOZZI, Expert-Comptable

Mise à jour le 22 février 2018

-6-
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«!L’Université!n’entend!donner!aucune!approbation,!ni!improbation!aux!
opinions!émises!dans!les!thèses.!Ces!opinions!doivent!être!considérées!comme!
propres!à!leurs!auteurs.!»!
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 1!
!

Remerciements!:!
!
J’aimerais!tout!d’abord!remercier!ma!directrice!de!thèse!Mme!Véronique!ANDRIEU,!le!
président!du!jury!Mr!Alain!NICOLAY!et!les!membres!de!mon!jury!Mme!Elodie!BARROUKEL!et!
Mme!Michelle!DARMON.!
Je!voudrais!aussi!remercier!grandement!la!faculté!de!pharmacie!de!Marseille!qui!m’a!permis!
d’accomplir!ces!années!d’études!.!
!
A!ma!famille,!!!
Un!grand!merci!à!toute!ma!famille!pour!m’avoir!soutenu!pendant!ces!années!d’études,!qui!
ont!commencé!un!2!Août!2010!à!Nice!pour!se!clôturer!le!6!juillet!2018!à!Marseille.!
A!mon!père!Gérard,!ma!mère!Nathalie,!Sophie!et!mes!trois!petits!frères!Victor,!Oscar!et!
Eliott,!je!vous!remercie!vivement!car!sans!vous!je!ne!serais!pas!là!aujourd’hui.!
!
A!mes!amis,!
Merci!à!tous!mes!amis!de!Nice!et!d’Antibes!que!je!connais!depuis!bien!avant!la!fac,!Benru!(le!
fréro!depuis!20ans!et!qui!adore!se!mettre!carton!à!la!chouffe),!Koby!(un!compagnon!
EXCEPTIONNEL!mais!qui!cannetonne!un!peu!trop!à!mon!goût),!Janus!(Audiberti!dans!notre!
cœur!et!clairement!le!lahess!de!la!bande),!Aziz!(Ouaiiiiiiis!Kamel!!!les!colonies,!l’économie!?),!
Benrached!(le!zinvoi!qui!adore!les!falafels!et!le!houmous!Israélien!uniquement),!Alex!(notre!
père!à!tous,!grand!trader!à!ces!heures!perdus!et!surtout!un!bon!gros!sac)!et!merci!bien!sûr!à!
tous!les!Pons!descendant!de!l’empereur.!
Un!grand!merci!à!tous!mes!amis!de!Marseille!avec!qui!j’ai!passé!de!formidable!années!!!
Merci!à!tous!les!braves,!Fares!(mon!Africain!préféré,!Go!Barcelone!?),!Robin!(Clairement!
mon!meilleur!partenaire!de!Beer!Pong!et!la!plus!belle!des!rougnes),!Marie!(mon!alcoolique!
de!cœur),!Virginie!(P2!++!gravé!à!vie),!Rayan!(elle!rentre!tard!le!soir!moi!je!joue!au!football,!
accélération,!grand!pont!ensuite!je!shoot!GOOAL!!!Mc!Solaar!notre!passion!pour!toujours),!
Julien!alias!Barba!(Que!dire!de!ce!phénomène,!Marseille!aurait!été!différent!sans!toi…),!
Anton!(Un!Nestor!pas!comme!les!autres,!Eeeeasy!!!Vive!les!pastèques!et!les!espingouins),!
Hugo!alias!le!bon!Chabot!(Tu!sais!combien!il!le!facture!le!sandwich!merguez!??!Vasky!dis!un!
prix!dis!!!Merci!à!la!Roumanie!de!nous!avoir!rapprochés),!James!et!Anne!So!(LE!couple!de!ces!
années!d’études,!je!sais!que!je!pourrais!toujours!compter!sur!vous).!Et!puis!tous!les!autres,!
Sami,!PH,!Audrey,!Sabine,!Kerob,!Le!Bence!(TP!de!P2,!bref!on!n’en!parle!pas),!Thomas!
(Francis!Huster!pour!les!intimes!qui!a!presque!réussi!à!nous!faire!croire!qu’il!savait!boire!!!Tu!
veux!la!rasade!?),!Huster!Bro,!le!bon!Hamz!!!Arthur!Caron!(le!meilleur!binôme!au!monde,!le!
mec!le!plus!patient!qui!existe,!un!model!!)!…!
Mais!bien!évidemment,!le!meilleur!pour!la!fin!ça!restera!l’inimitable,!la!seule!et!l’unique!
légende!de!la!faculté!de!pharmacie!de!Marseille,!Mr!BENGUIGUI.!Connut!dans!toutes!les!
facultés!de!France!pour!ses!exploits!qui!marqueront!l’histoire!des!études!de!pharmacie.!
Je!serais!sans!doute!retraité!quand!tu!passeras!ta!thèse!mais!appelle!moi!quand!même!!!
!
Affectueusement,!!
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Sacha!
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!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 2!
!

SOMMAIRE!
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I"–"LA"QUALITE"DANS"L’INDUSTRIE"PHARMACEUTIQUE"
!
I.1!–!LES!CONCEPTS!FONDAMENTAUX!DE!LA!QUALITE.......................................................13!
!
!!!!!!I.1.1!k!Définition!de!la!Qualité!
!!!!!!I.1.2!k!Gestion!de!la!Qualité!
!!!!!!I.1.3!k!Qualité!externe!
!!!!!!I.1.4!k!Qualité!Interne!
!!!!!!I.1.5!k!Équilibrer!la!qualité!
!!!!!!I.1.6!k!Démarche!Qualité!
!
I.2!–!LE!CONTEXTE!REGLEMENTAIRE………………………………………………………………………..………………..18!
!
!!!!!!I.2.1!k!Les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!des!médicaments!à!usage!humain!(Les!BPF)!
!!!!!!I.2.2!k!International!Organisation!for!Standardisation!–!ISO!
!!!!!!I.2.3!k!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!–!ICH!
!!!!!!!!!!!!I.2.3.1!k!Les!membres!et!observateurs!de!l’ICH!
!!!!!!!!!!!!I.2.3.2!k!La!structure!de!l’ICH!
!!!!!!!!!!!!I.2.3.3!k!Processus!d’harmonisation!
!
!!!!!!!
!
II"–"SYSTEME"MANAGEMENT"DE"LA"QUALITE"ET"SYSTEME"QUALITE"
PHARMACEUTIQUE!
II.1!–!SYSTEME!MANAGEMENT!DE!LA!QUALITE……………………………………………………………………24!!
!
!!!!!!II.1.1!–!Définition!du!SMQ!
!!!!!!II.1.2!–!Les!7!principes!du!management!de!la!Qualité!!
!!!!!!II.1.3!–!Amélioration!du!SMQ!:!Le!cycle!PDCA!
!
II.2!–!SYSTEME!QUALITE!PHARMACEUTIQUE………………………………………………………………………..28!
!
!!!!!!II.2.1!–!Bonnes!pratiques!de!fabrication!:!Définitions!et!grands!axes!du!SQP!
!!!!!!II.2.2!–!ICH!Q10!:!Une!approche!plus!exigeante!du!SQP!!!
!!!!!!!!!!!!II.2.2.1!–!Domaine!d’application!!
!!!!!!!!!!!!II.2.2.2!–!Principaux!concepts!
!!!!!!!!!!!!II.2.2.3!–!Objectifs!de!la!ligne!directrice!
!!!!!!!!!!!!II.2.2.4!–!Application!de!l’ICHQ10!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 3!
!

II.3!–!LA!GESTION!DU!RISQUE!QUALITE!AU!SEIN!DU!SQP……………………………………….………38!
!
!!!!!!III.3.1!–!L’ICQ!Q9!:!Gestion!du!risque!Qualité!
!!!!!!III.3.2!–!Processus!de!gestion!du!risque!
!!!!!!III.3.3!–!Méthodologie!de!gestion!du!risque!:!les!différents!outils!

III"–"AMELIORATION"CONTINUE"D’UN"SYSTEME"QUALITE"
PHARMACEUTIQUE"AU"SEIN"D’UNE"ENTREPRISE!
!
III.1!–!GENERALITES!SUR!L’ENTREPRISE………………………………………………………………………..…………..47!
!
III.2k!LE!MANUEL!QUALITE………………………………………………………………………..………………………………………50!
!
!!!!!!III.2.1!–!Définitions!des!postes!essentiels!
!!!!!!!III.2.2!–!Présentation!du!système!qualité!pharmaceutique!de!Septodont!
!
III.3!–!LES!ACTIONS!MISES!EN!PLACE!CHEZ!SEPTODONT!DANS!LE!BUT!D’UNE!
AMELIORATION!CONTINUE!DE!LA!QUALITE!………………………………………………………………………….55!
!
!!!!!!III.3.1!–!La!création!d’un!nouveau!poste!au!sein!de!l’entreprise!
!!!!!!!!!!!!III.3.1.1!–!Présentation!de!l’équipe!!!
!!!!!!!!!!!!III.3.1.2!k!La!vérification!des!logkbooks!!!!
!!!!!!!!!!!!III.3.1.3!k!Les!audits!de!procédure!!
!!!!!!!!!!!!III.3.1.4!k!Les!contrôles!NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL!
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BIBLIOGRAPHIE………………………………………………………………………..………………………………………………………..70!
!
ANNEXES………………………………………………………………………..……………………………………………………………………….72!
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 4!
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Liste"des"figures":"
!
Figure!1:!Signification!des!5S!
Figure!2:!Principe!de!l’AMDEC!
Figure!3:!Les!5!étapes!de!la!méthode!6Sigma!
Figure!4:!La!qualité!du!produit!en!4!étapes!
Figure!5:!La!roue!de!Deming!
Figure!6:!Schéma!d’un!système!de!management!de!la!qualité!
Figure!7:!ICH!Guidelines!!
Figure!8:!La!structure!de!l’ICH!
Figure!9:!Processus!d’harmonisation!
Figure!10:!Cycle!PDCA!appliqué!au!SMQ!
Figure!11:!Principales!caractéristiques!du!modèle!ICH!Q10!
Figure!12:!!Applications!de!l’ICH!:!Les!4!tableaux!!!
Figure!13:!Aperçu!d’un!procédé!de!gestion!du!risque!qualité!classique!
Figure!14:!Diagramme!de!Pareto!
Figure!15:!Tableau!de!l’indice!de!priorisation!du!risque!(RPN)!
Figure!16:!Exemple!d’un!arbre!de!défaillance!(réduit)!
Figure!17:!Relation!entre!ICHQ10,!FDA,!ISO!9000!et!GMP!
Figure!18:!Septodont!en!France!et!dans!le!monde!
Figure!19:!Rez!de!chaussé!de!l’usine!de!production!des!Injectables!
Figure!20:!1er!étage!de!l’usine!de!production!des!Injectables!
Figure!21:!Cartouche!d’anesthésique!
Figure!22:!Représentation!graphique!du!management!de!la!qualité!
Figure!23:!Diagramme!de!la!cartographie!des!processus!!
Figure!24:!Pyramide!de!la!gestion!documentaire!de!l’entreprise!
Figure!25:!Représentation!schématique!du!Système!Qualité!de!l’entreprise!
Figure!26:!Implication!de!l’AQP!dans!le!cycle!de!production!!
Figure!27:!Planning!des!différentes!missions!
Figure!28:!Représentation!d’Ennov!Process!
Figure!29:!Schéma!simplifié!d’un!workflow!
Figure!30:!Tableau!1!k!Lettre!code!d’effectif!d’échantillon!
Figure!31:!Tableau!2b!–!Plans!d’échantillonnage!simple!en!contrôle!renforcé!
"
"
"
"
"
"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 5!
!

Définitions":"
!
Action"corrective":"Action!visant!à!éliminer!la!cause!d’une!nonkconformité!détectée!ou!d’une!
situation!indésirable.!NOTE!:!une!action!corrective!est!entreprise!pour!éviter!la!récurrence!
alors!qu’une!action!préventive!est!entreprise!pour!éviter!l’occurrence.!(ISO!9000!:2005)!
Action"préventive":"Action!visant!à!éliminer!la!cause!d’une!potentielle!nonkconformité!ou!
d’une!autre!situation!potentielle!indésirable.!NOTE!:!une!action!préventive!est!entreprise!
pour!empêcher!l’occurrence!tandis!qu’une!action!corrective!est!entreprise!pour!empêcher!la!
récurrence.!(ISO!9000!:2005)!!
Activités"sousFtraitées":"Activités!conduites!par!un!accepteur!d’ordre!(contractant)!en!vertu!
d’un!accord!écrit!avec!un!donneur!d’ordre.!(ICH!Q10)!!
Amélioration"continue":"Activité!récurrente!pour!améliorer!la!capacité!à!satisfaire!aux!
exigences.!(ISO!9000!:2005)!!"
Acceptation"du"risque":"Décision!d’accepter!un!risque!(Guide!ISO!73).!!
Analyse"de"risque":"Appréciation!du!risque!associé!aux!dangers!identifiés.!!
Appréciation"du"risque":"Processus!systématique!d’organisation!des!informations!afin!
d’étayer!les!décisions!dans!le!cadre!d’une!gestion!du!risque.!Cela!comprend!l’identification!
des!dangers!ainsi!que!l’analyse!et!l’évaluation!des!risques!associés.!!
Article"de"conditionnement":"Tout!matériel!destiné!à!protéger!l'intermédiaire!ou!la!
substance!active!pendant!le!stockage!ou!le!transport.!!
Assurance"qualité"(AQ)":!L’ensemble!de!toutes!les!dispositions!prises!avec!les!objectifs!de!
s'assurer!que!toutes!les!substances!actives!sont!de!la!qualité!requise!pour!leur!usage!prévu,!
et!que!des!systèmes!qualité!sont!maintenus.!
Communication"relative"au"risque":"Partage!des!informations!relatives!à!un!risque!et!à!sa!
gestion!entre!la!personne!en!charge!de!la!décision!et!les!autres!parties!prenantes.!!
Cycle"de"vie"du"produit":"Toutes!les!phases!de!la!vie!d’un!médicament!jusqu'à!l'arrêt!de!sa!
production,!comprenant!son!développement!initial!et!sa!commercialisation.!!
Capacité"d’un"processus":"Capacité!d’un!processus!à!réaliser!un!produit!satisfaisant!aux!
exigences!relatives!à!ce!produit.!Le!concept!de!capacité!d’un!processus!peut!aussi!être!défini!
en!termes!statistiques.!(ISO!9000!:2005)!
Contrôle"de"la"qualité"(CQ)":!Vérification!ou!contrôle!de!la!conformité!aux!spécifications.!
Contrôle"en"cours"de"procédé"(ou"contrôle"du"procédé)":!Vérifications!réalisées!pendant!la!
production!afin!de!surveiller!et,!si!nécessaire,!d'ajuster!le!procédé!et!/!ou!de!s'assurer!que!
l'intermédiaire!ou!la!substance!active!sera!conforme!à!ses!spécifications.!!
Critères"d'acceptation":"Limites!numériques,!fourchettes,!ou!autres!mesures!adaptées!pour!
l'acceptation!des!résultats!des!contrôles.!!
Critique":!Décrit!une!étape!du!procédé,!une!condition!du!procédé,!une!exigence!de!contrôle,!
ou!tout!autre!paramètre!ou!point!pertinents!qui!doivent!être!maîtrisés!à!l'intérieur!de!
critères!prédéterminés!pour!garantir!que!la!substance!active!est!conforme!à!ses!
spécifications.!!
Conditionnement":!Toutes!les!opérations,!y!compris!le!remplissage!et!l'étiquetage,!que!doit!
subir!un!produit!vrac!en!vue!de!devenir!un!produit!fini.!!
Conditionnement"primaire":!Le!récipient!ou!toute!autre!forme!de!conditionnement!avec!
lequel!le!médicament!ou!le!médicament!expérimental!se!trouve!en!contact!direct.!
Conditionnement"extérieur":!Tout!conditionnement!dans!lequel!se!trouve!placé!le!
conditionnement!primaire.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 6!
!

Contrôle"en"cours"de"fabrication":"Contrôle!effectué!au!cours!de!la!fabrication!d'un!
médicament!en!vue!de!surveiller!et!si!nécessaire!d'ajuster!le!processus!afin!de!s'assurer!que!
le!produit!est!conforme!à!ses!spécifications.!Le!contrôle!de!l'environnement!ou!du!matériel!
peut!également!être!considéré!comme!un!élément!du!contrôle!en!cours!de!fabrication.!
Change"control":!Document!décrivant!l’action!à!prendre!lorsqu’un!changement!est!proposé!
pour!les!locaux,!matériels,!les!équipements!et/ou!les!processus!utilisés!dans!la!fabrication,!le!
conditionnement!et!l’analyse!des!médicaments.!!
CAPA":!Actions!correctives!et!actions!préventives,!mises!en!œuvre!pour!corriger!une!nonk!
conformité!ou!un!problème!qualité!et!prévenir!sa!récurrence. !
Déviation"(ou"DIR):!Écart!par!rapport!à!une!instruction!approuvée!ou!à!un!standard!établi.!!!
Danger":"Source!potentielle!d’un!dommage!(ISO/IEC!Guide!51).!!
Direction":"Personne!ou!groupe!de!personne!qui!oriente!et!contrôle!une!entreprise!ou!un!
site!au!plus!haut!niveau!et!qui!est!pourvu!de!l’autorité!et!des!responsabilités!pour!mobiliser!
les!ressources!au!sein!de!cette!entreprise!ou!de!ce!site!(ICH!Q10!basé!sur!la!définition!de!
l’ISO!9000!:2005).!
Détectabilité":!Capacité!à!mettre!en!évidence!ou!identifier!un!danger.!!
Dommage":"Conséquences!défavorables!pour!la!santé!lié!à!un!problème!qualité!ou!de!non!
disponibilité!d’un!médicament.!!
Évaluation"du"risque":"Comparaison!d’un!risque!estimé!avec!des!critères!de!risque!donnés!
en!utilisant!une!échelle!quantitative!ou!qualitative!pour!déterminer!l’importance!du!risque.!
Examen"du"risque":"Examen!ou!surveillance!des!données!provenant!du!processus!de!gestion!
du!risque!en!tenant!compte!(le!cas!échéant)!des!nouvelles!connaissances!scientifiques!et!de!
l’expérience!liée!à!ce!risque.!!
Exigences":"Les!besoins!ou!attentes!explicites!ou!implicites!des!patients!ou!de!ceux!qui!les!
représentent!(par!exemple,!professionnels!de!la!santé,!autorités!compétentes!et!
législateurs).!Dans!ce!document,!le!terme!«!exigences!»!ne!recouvre!pas!seulement!des!
exigences!administratives,!légales!ou!réglementaires,!mais!aussi!des!besoins!et!des!attentes.!!
Espace"de"conception":"Combinaison!multidimensionnelles!de!composants!variables!
(exemple!:!qualité!des!matières!premières),!de!paramètres!des!procédés,!et!de!leurs!
interactions,!qui!a!démontré!que!la!qualité!du!produit!est!garantie.!(ICH!Q8)!!
Facilitateur":"Un!outil!ou!un!processus!qui!fournit!les!moyens!d’atteindre!un!objectif.!(ICH!
Q10)!!
Fabricant":!Titulaire!de!l'autorisation!de!fabrication!mentionnée!à!l'article!L.!5124k3!du!code!
de!la!santé!publique.!!
Fabrication":!Toutes!les!opérations!concernant!l'achat!des!matières!premières,!des!articles!
de!conditionnement,!la!production,!le!contrôle!de!la!qualité,!la!libération,!le!stockage,!la!
distribution!des!médicaments!ainsi!que!les!contrôles!correspondants.!
Flux"d’informations"en"amont"/"aval":"Aval!:!Modification!ou!contrôle!d’un!processus!ou!
d’un!système!par!ses!résultats!ou!effets.!!
Amont!:!Modification!ou!contrôle!d’un!processus!par!anticipation!de!ses!résultats!ou!effets.!
(Oxford!Dictionary!of!English!by!Oxford!University!Press,!2003)!Les!flux!d’informations!en!
amont!et!en!aval!peuvent!être!appliqués!techniquement!aux!stratégies!de!contrôle!des!
processus!ou!conceptuellement!en!management!de!la!qualité.!(ICH!Q10)!!
"
Gestion"des"changements":"Une!approche!systématique!pour!proposer,!évaluer,!approuver,!
mettre!en!œuvre!et!réviser!les!changements.!(ICH!Q10)!!
"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 7!
!

Gestion"des"connaissances":"Approche!systématique!permettant!d’acquérir,!analyser,!
stocker!et!diffuser!des!informations!relatives!aux!produits,!aux!procédés!de!fabrications!et!
aux!composants.!(ICH!Q10)!
Gestion"du"risque":"Application!systématique!de!la!politique,!des!procédures!et!des!
pratiques!de!gestion!de!la!qualité!lors!de!l’appréciation,!de!la!maîtrise,!de!la!communication!
et!de!l’examen!du!risque.!!
Gestion"du"risque"qualité":"Processus!systématique!pour!l’évaluation,!la!maîtrise,!la!
communication!et!l’examen!des!risques!en!matière!de!qualité!d’une!substance!active!ou!
d’un!médicament!tout!au!long!de!son!cycle!de!vie.!!
Gravité":"Mesure!des!conséquences!possibles!d’un!danger.!!
Identification"du"risque":"Utilisation!systématique!d’informations!permettant!d’identifier!les!
sources!potentielles!de!dommages!(dangers)!se!rapportant!à!un!risque!ou!un!problème!
donné.!!
Indicateurs"de"performance":"Valeurs!mesurables!utilisées!pour!quantifier!des!objectifs!
qualité!illustrant!la!performance!d’une!organisation,!d’un!processus!ou!d’un!système.!Dans!
certaines!régions,!le!terme!«mesures!des!performances»!peut!aussi!être!utilisé.!(ICH!Q10)!
Innovation":"Introduction!de!nouvelles!technologies!ou!méthodologies.!(ICH!Q10!
Lot":!Quantité!spécifiée!de!matière!produite!par!un!procédé!ou!une!série!de!procédés,!de!
telle!sorte!qu'elle!soit!homogène!à!l'intérieur!de!limites!spécifiées.!En!cas!de!production!
continue,!un!lot!peut!correspondre!à!une!fraction!définie!de!la!production.!La!taille!du!lot!
peut!être!définie!soit!par!une!quantité!fixée,!soit!par!la!quantité!produite!pendant!un!
intervalle!de!temps!fixé.!
Note!:!à!certains!stades!de!la!fabrication,!il!peut!être!nécessaire!de!diviser!un!lot!en!un!
certain!nombre!de!sousklots!qui!sont!ultérieurement!rassemblés!en!vue!de!former!un!lot!
homogène.!Lors!d'une!fabrication!en!continu,!le!lot!doit!correspondre!à!une!fraction!définie!
de!la!production,!caractérisée!par!son!homogénéité!escomptée.!!
Pour!le!contrôle!des!produits!finis,!le!lot!est!défini!de!la!façon!suivante!:!"pour!le!contrôle!du!
produit!fini,!le!lot!d'une!spécialité!pharmaceutique!est!l'ensemble!des!unités!d'une!forme!
pharmaceutique!provenant!d'une!même!masse!initiale!et!ayant!été!soumis!à!une!seule!série!
d'opérations!de!fabrication!ou!à!une!seule!opération!de!stérilisation.!Dans!le!cas!d'un!
procédé!de!production!continu,!le!lot!est!l'ensemble!des!unités!fabriquées!dans!un!laps!de!
temps!déterminé"."
Maîtrise"du"risque":"Actions!mises!en!œuvre!pour!appliquer!les!décisions!de!gestion!du!
risque!(Guide!ISO!73).!!
Management"des"risques"qualité":"Un!processus!systématique!pour!l’évaluation,!le!contrôle,!
la!communication!et!la!révision!des!risques!relatifs!à!la!qualité!d’un!médicament,!tout!au!
long!de!son!cycle!de!vie.!(ICH!Q9)!!
Manuel"qualité":"Document!spécifiant!le!système!de!management!de!la!qualité!d’un!
organisme.!(ISO!9000!:2005)!!
Matière":!Terme!général!utilisé!pour!désigner!les!matières!premières!(matières!premières!de!
départ,!réactifs,!solvants),!les!adjuvants!de!procédé,!les!intermédiaires,!les!substances!
actives,!les!articles!de!conditionnement!et!d'étiquetage.!!
Matière"première":"Terme!général!utilisé!pour!désigner!les!matières!premières!de!départ,!
les!réactifs!et!les!solvants!destinés!à!être!utilisés!dans!la!production!des!intermédiaires!ou!
des!substances!actives.!!
Matière"première":"Toute!substance!utilisée!dans!la!fabrication!d'un!médicament,!à!
l'exclusion!des!articles!de!conditionnement.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 8!
!

Médicament":"On!entend!par!médicament!toute!substance!ou!composition!présentée!
comme!possédant!des!propriétés!curatives!ou!préventives!à!l'égard!des!maladies!humaines!
ou!animales,!ainsi!que!toute!substance!ou!composition!pouvant!être!utilisée!chez!l'homme!
ou!chez!l'animal!ou!pouvant!leur!être!administrée,!en!vue!d'établir!un!diagnostic!médical!ou!
de!restaurer,!corrigerou!modifier!leurs!fonctions!physiologiques!en!exerçant!une!action!
pharmacologique,!immunologique!ou!métabolique.!!
Numéro"de"lot":!Combinaison!unique!de!chiffres,!de!lettres!et!/!ou!de!symboles!qui!identifie!
un!lot!et!à!partir!de!laquelle!la!traçabilité!de!la!production!et!de!la!distribution!peut!être!
établie.!
Objectifs"qualité":"Un!moyen!de!traduire!la!politique!qualité!et!les!stratégies!en!des!activités!
mesurables.!(ICH!Q10)!!
Phase"maîtrisée":"Phase!pendant!laquelle!un!panel!de!contrôles!assure!systématiquement!
(de!façon!reproductible),!la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit.!(ICH!Q10)!!
Planification"de"la"qualité":"Partie!du!management!de!la!qualité!axée!sur!la!fixation!des!
objectifs!qualité!et!la!spécification!des!processus!opérationnels!et!des!ressources!afférentes,!
nécessaires!pour!atteindre!les!objectifs!qualité.!(ISO!9000!:2005)!!
Politique"qualité":"Orientations!et!intentions!générales!d’un!organisme!relatives!à!la!qualité!
telles!qu’elles!sont!officiellement!formulées!par!la!direction.!(ISO!9000!:2005)!
Parties"prenantes":"Personne,!groupe!ou!organisation!qui!peut!influer!sur!un!risque,!être!
concernée!ou!se!sentir!concernée!par!un!risque.!Les!personnes!en!charge!de!la!décision!
peuvent,!elles!aussi,!être!des!parties!prenantes.!Dans!le!cadre!de!cette!ligne!directrice,!les!
principales!parties!prenantes!sont!les!patients,!les!professionnels!de!santé,!les!autorités!
compétentes!et!les!industriels.!!
Personne(s)"en"charge"de"la"décision":"Personne(s)!ayant!la!compétence!et!l’autorité!pour!
prendre!des!décisions!appropriées!dans!le!domaine!de!la!gestion!du!risque!qualité.!!
Procédure":!Description!documentée!des!opérations!à!réaliser,!des!précautions!à!prendre!et!
des!mesures!à!appliquer,!directement!ou!indirectement!liées!à!la!fabrication!d'un!
intermédiaire!ou!d'une!substance!active.!!
Production":!Toutes!les!opérations!mises!en!oeuvre!dans!la!préparation!d'une!substance!
active,!depuis!la!réception!des!matières,!en!passant!par!le!procédé!et!jusqu'au!
conditionnement!de!la!substance!active.!!
Procédure":!Description!des!opérations!à!effectuer,!des!précautions!à!prendre!ou!des!
mesures!à!prendre!dans!un!domaine,!directement!ou!indirectement!en!rapport!avec!la!
fabrication!des!médicaments.!!
Production":!Toutes!les!opérations!concernant!la!préparation!d'un!médicament,!depuis!la!
réception!des!matières!premières!et!des!articles!de!conditionnement,!en!passant!par!leur!
traitement!et!le!conditionnement,!jusqu'à!l'obtention!du!produit!fini.!!
Produit"fini":"Médicament!qui!a!subi!tous!les!stades!de!la!fabrication,!y!compris!le!
conditionnement.!!
Produit"intermédiaire":!Produit!partiellement!manufacturé!qui!doit!encore!subir!d'autres!
étapes!de!fabrication!avant!de!devenir!un!produit!vrac.!!
Produit"vrac":"Produit!qui!a!subi!toutes!les!étapes!de!la!fabrication!à!l'exclusion!du!
conditionnement!final.!!
Qualification":"Opération!destinée!à!démontrer!qu'un!matériel!fonctionne!correctement!et!
donne!réellement!les!résultats!attendus.!Le!concept!de!validation!est!parfois!élargi!pour!
comprendre!celui!de!qualification.!
"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 9!
!

Quarantaine":"Situation!des!matières!premières,!des!articles!de!conditionnement,!des!
produits!intermédiaires,!vrac!ou!finis,!isolés!physiquement!ou!par!d'autres!moyens!efficaces,!
dans!l'attente!d'une!décision!sur!leur!libération!ou!leur!refus.!
Qualification":!Action!de!prouver!et!de!documenter!qu'un!équipement!ou!ses!systèmes!
auxiliaires!sont!installés!convenablement,!travaillent!correctement!et!conduisent!réellement!
aux!résultats!attendus.!La!qualification!fait!partie!de!la!validation,!mais!les!étapes!de!
qualification!à!elles!seules!ne!constituent!pas!une!validation!de!procédé.!!
Quarantaine":!Statut!des!matières!isolées!physiquement!ou!par!d'autres!moyens!efficaces!en!
attendant!une!décision!ultérieure!d’acceptation!ou!de!rejet.!
Qualité":"Degré!de!conformité!d’un!produit,!d’un!système!ou!d’un!procédé!aux!exigences!
demandées!(se!référer!à!la!définition!de!la!qualité!d’une!substance!active!et!d’un!
médicament!de!la!ligne!directrice!ICHQ6A).!!
Résultat"hors"spécification"(OOS,"Out"of"spécifications)!:!Un!résultat!issu!d’une!analyse!
chimique!ou!microbiologique!de!matière!première,!principe!actif,!produit!fini!ou!
environnement!de!production,!qui!n’est!pas!conformes!aux!spécifications!ou!aux!critères!
d’acceptation.!
Réduction"du"risque":"Mesures!prises!pour!diminuer!la!probabilité!d’apparition!d’un!
dommage!et!la!gravité!de!celuikci.!!
Risque":"Combinaison!de!la!probabilité!d’apparition!d’un!dommage!et!de!sa!gravité!(Guide!
ISO/IEC!51).!!
Réalisation"du"produit":"Réalisation!du!produit!avec!les!attributs!qualité!appropriés!pour!
satisfaire!les!besoins!des!patients,!des!professionnels!de!santé,!des!autorités!réglementaires!
(dont!le!respect!de!l’AMM)!et!les!exigences!des!clients!en!interne.!(ICH!Q10)!!
Stratégie"de"contrôle":"Un!panel!de!contrôles!préétablis,!basé!sur!les!connaissances!acquises!
sur!le!produit!et!le!procédé,!qui!garantit!la!performance!du!procédé!et!la!qualité!du!produit.!
Les!contrôles!peuvent!inclure!les!paramètres!et!attributs!liés!:!!

.! à!la!substance!active,!aux!matières!premières!et!aux!composants!du!produit!;! !

.! aux!installations!et!conditions!de!fonctionnement!des!équipements!;! !

.! aux!contrôles!en!cours!de!fabrication!;! !

.! aux!spécifications!du!produit!fini!;! !

.! ainsi!qu’aux!méthodes!associées!et!à!la!fréquence!de!surveillance!et!de!contrôle.!!

Système"qualité"pharmaceutique"(SQP)":" Système!de!management!pour!diriger!et!
contrôler!une!entreprise!pharmaceutique!en!matière!de!qualité.!(ICH!Q10!basé!sur!la!
définition!de!l’ISO!9000!:2005)! !
Signé"(Signature)":!Enregistrement!de!la!personne!qui!a!réalisé!une!action!ou!une!revue!
particulière.!Cet!enregistrement!peut!être!des!initiales,!une!signature!complète!écrite!à!la!
main,!un!sceau!personnel,!ou!une!signature!électronique!authentifiée!et!sécurisée.!!
Spécification":!Liste!de!contrôles,!de!références!à!des!méthodes!analytiques!et!de!critères!
d'acceptation!appropriés,!qui!sont!des!limites!numériques,!des!fourchettes,!ou!d'autres!
critères!pour!le!contrôle!décrit.!Elle!établit!un!ensemble!de!critères!auxquels!une!matière!
doit!se!conformer!pour!être!considérée!comme!acceptable!pour!son!utilisation!prévue.!"!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 10!
!

La!conformité!aux!spécifications"!signifie!que!la!matière,!lorsqu'elle!est!contrôlée!
conformément!aux!méthodes!analytiques!répertoriées!est!conforme!aux!critères!
d'acceptation!répertoriés.!!
Système":"Est!utilisé!dans!le!sens!d'un!ensemble!structuré!d'opérations!et!de!techniques!
interactives!qui!sont!réunies!pour!former!un!tout!organisé.!
Système"qualité":"Ensemble!de!tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en!œuvre!une!
politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les!objectifs!soient!atteints.!!
Tendance":"Terme!statistique!se!référant!à!la!variabilité!d’une!ou!de!plusieurs!donnée(s).)!
Validation":"Programme!documenté!qui!apporte!un!haut!degré!d'assurance!qu'un!procédé!
spécifique,!une!méthode!ou!un!système,!fournira!de!manière!régulière!un!résultat!conforme!
à!des!critères!d'acceptation!prédéterminés.!
Zone"contrôlée":!Zone!construite!et!utilisée!de!manière!à!limiter!l'introduction!de!
contaminations!éventuelles!(il!peut!être!approprié!d'utiliser!une!alimentation!d'air!de!classe!
D),!ainsi!que!les!conséquences!d'une!fuite!accidentelle!d'organismes!vivants.!Le!degré!de!
contrôle!exercé!doit!refléter!la!nature!de!l'organisme!utilisé.!Cette!zone!doit,!au!minimum,!
être!maintenue!en!dépression!par!rapport!à!son!environnement!immédiat!et!permettre!une!
élimination!efficace!des!contaminants!de!l'air.!!
Zone"d'atmosphère"contrôlée":!Zone!dont!le!contrôle!de!la!contamination!particulaire!et!
microbienne!dans!l'environnement!est!défini!et!qui!est!construite!et!utilisée!de!façon!à!
réduire!l'introduction,!la!multiplication!ou!la!persistance!de!substances!contaminantes.
!

Liste"des"abréviations":!
!
SQP":!Système!Qualité!Pharmaceutique!
BPF":!Bonne!Pratiques!de!Fabrication!
GMP":!Good!Manufacturing!Practices!
AQ":!Assurance!Qualité!
CSP":!Code!la!Santé!Publique!!
ISO":!International!Organisation!for!Standardisation!
ICH":!«!International!Council!of!Harmonisation!»!anciennement!«!International!Conference!of!
Harmonisation!»!
BIO":!Biotechnology!Innovation!Organization!
IGBA":!International!Generic!and!Biosimilar!Medicines!Association""
WSMI":!World!Self!Medication!Industry!
CAPA":!Corrective!and!Preventive!Action!
HAS":!Haute!Autorité!de!Santé!!
DLU":!Date!Limite!d’Utilisation!
"
"
!
!
!
!
!
!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 11!
!

INTRODUCTION":"[1]![2]!"
!
Dans!l’union!européenne!et!plus!particulièrement!en!France,!toutes!les!entreprises!
travaillent!autour!de!la!qualité,!que!ce!soit!pour!la!vente!de!produits!ou!de!services,!la!
qualité!est!omniprésente.!La!qualité!est!selon!l’ISO!(International!Standard!Organisation),!«!
l’aptitude!d’un!produit!ou!d’un!service!à!satisfaire!les!exigences!spécifiées!ou!implicites!du!
client!»,!ici!le!patient.!C’est!en!fait!un!concept!global!qui!recouvre!à!la!fois!des!normes,!des!
process!et!des!hommes. En!entreprise!la!notion!de!qualité!vient!du!taylorisme,!mouvement!
qui!prône!la!«!meilleure!façon!de!produire!».!Les!entreprises!veulent!produire!un!produit!ou!
un!service!de!qualité!et!qui!réponde!à!la!demande!et!aux!besoins!des!consommateurs.!!
La!gestion!de!la!qualité!doit!concerner!tous!types!d’entreprises,!être!omniprésente!dans!
chaque!service!et!impliquer!l’ensemble!du!personnel.!Dans!le!secteur!de!l’industrie!
pharmaceutique,!un!contexte!réglementaire!spécifique!permet!d’encadrer!toutes!activités!
d’une!entreprise.!C’est!au!service!«!Assurance!Qualité!»!de!veiller!à!la!bonne!application!des!
exigences!et!référentiels!en!se!basant!sur!les!différents!textes,!normes!et!réglementations!et!
donc!en!respectant!les!concepts!fondamentaux!de!la!qualité.!Tout!cela!permet!de!garantir!la!
qualité!du!médicament!tout!au!long!de!son!cycle!de!vie!et!d’assurer!la!sécurité!des!patients.!
La!qualité!a!pris!une!importance!considérable!au!cours!de!l’histoire!dans!l’industrie,!à!tel!
point!que!des!outils!spécifiques!ont!été!créés!pour!permettre!son!management!et!son!
amélioration!continue.!
C’est!pour!cela!que!les!laboratoires!pharmaceutiques!mettent!en!place!un"système"qualité"
pharmaceutique"(SQP),"assurant"un"management"optimal"de"la"qualité."Le!SQP!englobe!la!
stratégie,!l’organisation,!la!performance,!la!conformité,!dans!toutes!les!dimensions!
humaines!et!sociales!de!l’entreprise.!Ce!dernier!doit!être!bien!conçu!et!correctement!mis!en!
œuvre!en!intégrant!principalement!les!bonnes!pratiques!de!fabrication!(BPF)!et!la!gestion!du!
risque!qualité.!Le!SQP"implique!la!participation!active!de!la!direction,!de!tout!le!personnel,!
doit!bénéficier!d’une!documentation!complète!et!son!efficacité!doit!faire!l’objet!d’une!
surveillance.!!
Mais!pour!assurer!sa!pérennité,!sa!performance!et!son!bon!développement,!il!est!impératif!
pour!une!entreprise!d’effectuer!des!modifications!et!des!changements!dans!son!SQP.!!Que!
ce!soit!au!niveau!de!son!organisation!ou!de!ses!procédés,!toutes!ces!évolutions!s’inscrivent!
dans!une!démarche!d’amélioration!continue!de!la!qualité.!
!
Dans!un!premier!temps,!cette!thèse!aura!pour!objectif!de!définir!la!notion!de!qualité!et!ses!
concepts!fondamentaux!au!sein!d’une!industrie!pharmaceutique!et!d’effectuer!un!état!des!
lieux!des!exigences!réglementaires!qui!s’y!appliquent.!!
!
Dans!un!second!temps,!nous!expliquerons!précisément,!comment!est!façonné!un!système!
qualité!pharmaceutique,!en!indiquer!quels!en!sont!les!enjeux!et!l’importance!qu’a!ce!dernier!
dans!la!gestion!et!dans!l’amélioration!continue!de!la!qualité.!
!
Pour!finir,!y!sera!expliqué!comment!s’organise!le!système!qualité!pharmaceutique!dans!une!
entreprise!en!particulier!(Septodont,!laboratoire!où!j’ai!effectué!mon!alternance!pendant!1!
an).!Puis!comment!à!travers!les!nouvelles!réglementations!européennes!/!internationales!et!
les!nouvelles!politiques!internes!du!groupe!peutkon!améliorer!le!système!qualité!
pharmaceutique!opérationnel!d’une!entreprise.!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 12!
!

I"–"LA"QUALITE"DANS"L’INDUSTRIE"PHARMACEUTIQUE""
I.1!–!LES!CONCEPTS!FONDAMENTAUX!DE!LA!QUALITE![3]![4]![5]!

I.1.1!k!Définition!de!la!qualité!!

La!qualité!d’un!produit!ou!d’un!service!est!l’aptitude!d’une!entreprise!quel!que!soit!son!
secteur!d’activité!à!répondre!aux!exigences!explicites!et!implicites!du!client.!Elle!se!traduit!
par!la!mise!en!place!d’actions!au!sein!de!l’entreprise!ayant!pour!objectifs!principaux!
d’améliorer!sa!compétitivité,!son!organisation!interne,!son!adaptation!à!son!environnement!
et!aux!évolutions!réglementaires!et!commerciales.!Les!dangers!de!la!nonkqualité!par!le!coût!
entrainé!peuvent!être!considérables!:!rappels!de!produits,!déficit!d’image,!perte!de!clients!
etc.!

I.1.2!k!Gestion!de!la!qualité!!

La!gestion!de!la!qualité!dans!une!entreprise!pharmaceutique!s’organise!autour!d’un!système!
mangement!de!la!qualité,!appelé!SQP.!Selon!les!BPF,!un!système!qualité!est!l’ensemble!de!
tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en!œuvre!une!politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les!
objectifs!soient!atteints!(Voir!Partie!II).!Voici!quelques!points!importants!dans!la!gestion!de!la!
qualité!:!!

1)"Démarche"qualité"(voir"I.1.6)":"La!démarche!qualité!est!l'ensemble!des!actions!menées!
par!une!entreprise!pour!:"

•! améliorer!la!qualité!et!la!gestion!de!la!qualité,!
•! proposer!de!meilleurs!produits,!services!ou!prestations!aux!clients,!
•! faire!évoluer!les!salariés!

2)"Audit"qualité":"Un!audit!qualité!est!l'évaluation!d'une!entreprise."

•! Un!audit!qualité!externe!est!effectué!par!une!entreprise!d'audit!certifié!qui!va!
évaluer!la!qualité!d'un!produit!ou!d'un!service.!
•! Un!audit!qualité!interne!est!effectué!par!le!service!qualité!qui!va!évaluer!les!moyens!
mis!en!œuvre!pour!créer!un!produit!ou!un!service!de!qualité.!

L'audit!qualité!concerne!aussi!bien!le!personnel,!l'organisation!que!les!méthodes!de!travail.!
L'audit!qualité!permet!de!vérifier!si!les!objectifs!de!qualité!sont!atteints.!Il!peut!se!conclure!
par!une!certification.!

3)"Contrôle"qualité":"Dans!sa!démarche!qualité,!une!entreprise!peut!inclure!le!contrôle!
qualité.!Le!contrôle!qualité!permet!de!savoir!si!les!produits!ou!les!services!vendus!par!
l'entreprise!sont!conformes!:!aux!exigences!du!marché,!à!la!demande!du!client,!aux!
législations!et!au!cahier!des!charges!de!l'entreprise.!Le!contrôle!qualité!analyse!aussi!les!
conditions!de!retouche!ou!de!rejet!d'un!produit.!

"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 13!
!

4)"Assurance"qualité"(AQ)":"On!désigne!par!«!Assurance!qualité!»!un!moyen!d'obtenir!
confiance!dans!l'assurance!de!la!qualité!c'estkàkdire!dans!l'aptitude!de!la!société!ou!de!
l'organisation!à!satisfaire!le!niveau!de!qualité!désiré.!D'après!la!norme!ISO!8402k94!
(actuellement!annulée),!l'assurance!qualité!c'est!«!Ensemble!des!activités!préétablies!et!
systématiques!mises!en!œuvre!dans!le!cadre!du!système!qualité,!et!démontrées!en!tant!que!
de!besoin,!pour!donner!la!confiance!appropriée!en!ce!qu'une!entité!satisfera!aux!exigences!
pour!la!qualité.!»"

5)"Charte"qualité":"Une!charte!qualité!est!un!texte!court!qui!résume!les!engagements!en!
termes!de!qualité!pris!par!:"

•! une!entreprise,!un!groupe!d'entreprises,!
•! une!catégorie!professionnelle,!un!ensemble!de!métiers,!
•! un!secteur,!une!enseigne.!

La!charte!qualité!est!une!pluskvalue,!elle!doit!être!comprise!par!tous!les!clients!mais!aussi!les!
organismes!délivrant!les!certifications!ou!les!normes.!

I.1.3!k!Qualité!externe!

La!qualité!dite!externe!est!la!réponse!aux!attentes!des!clients.!Elle!se!mesure!donc!par!la!
satisfaction!des!clients!ayant!consommé!le!produit!ou!le!service!vendu!par!l'entreprise.!

Assurer!la!qualité!externe!est!vital!pour!une!entreprise.!Cela!permet!de!:!

•! fidéliser!la!clientèle,!
•! être!compétitif!face!à!la!concurrence,!
•! de!dominer!le!marché!sur!lequel!elle!agit.!

Pour!améliorer!la!qualité!externe,!plusieurs!méthodes!sont!à!la!disposition!de!l'entreprise!
comme!les!sondages,!le!contrôle!qualité!ou!encore!l'audit!qualité.!

I.1.4!k!Qualité!interne"[6]![7]"

La!qualité!interne!concerne!l'organisation!de!l'entreprise.!Elle!regroupe!les!méthodes!pour!
améliorer!la!production,!les!conditions!de!travail!et!le!management!d'une!entreprise.!Ces!
méthodes!sont!appelées!des!outils!qualité,!l’ensemble!de!ces!outils!sera!expliqué!plus!
précisément!dans!la!partie!«!gestion!du!risque!qualité!»,!mais!voici!déjà!quelques!outils!
indispensables!:!

k!5S":!La!méthode!5S!a!été!formalisée!dans!les!ateliers!industriels!de!Toyota,!entreprise!
remarquablement!active!en!matière!de!formalisation!des!méthodes!de!travail,!elle!
permet!d’améliorer!l’organisation!d’un!espace!de!travail.!C’est!une!méthode!simple,!facile!à!
mettre!en!oeuvre!et!applicable!dans!de!nombreux!contextes:!historiquement!les!5S!ont!
d’abord!été!appliqués!dans!des!ateliers!de!production!mais!on!peut!étendre!le!principe!à!un!
«!open!space!»,!un!plan!de!travail,!un!bureau!et!même!un!garage.!
!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 14!
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!1!:!Signification!des!5S!

k!Kaizen":"Le!système!Kaizen!est!un!outil!qui!va!permettre!l'amélioration!continue!d'une!
société.!Cette!amélioration!ne!doit!pas!donner!lieu!à!un!investissement!financier!important.!
Chaque!jour!des!petits!changements!sont!apportés!à!l’entreprise!afin!d’améliorer!la!
productivité.!Pour!assurer!l’efficacité!du!système!Kaizen,!tous!les!employés,!cadres!ou!non!
cadres,!doivent!participer!en!donnant!des!idées.!

k!Roue"de"Deming"(voir!figure!5)!

k!AMDEC":!Analyse!des!Modes!de!Défaillance,!de!leurs!Effets!et!de!leur!Criticité.!
Cette!méthode!est!à!vocation!préventive.!C'est!un!précieux!outil!pour!s'assurer!de!la!
faisabilité!d'un!cahier!des!charges!en!respect!des!spécifications!clients!et!des!exigences!
réglementaires.!Cette!démarche!propose!de!lister!puis!d'organiser!les!modes!de!défaillances!
prévisibles!et!les!conséquences!lors!de!la!conception!d'un!produit!ou!de!la!mise!en!oeuvre!
d'un!processus.!
!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!2:!Principe!de!l’AMDEC!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 15!
!

F"Six"Sigma":!Six!Sigma!signifie!la!marge!d'erreur!d'un!process.!C'est!une!notion!statistique.!1!
Sigma!est!l'écart!type!(la!zone!autour!de!la!moyenne).!Le!but!est!que!le!process!de!qualité!
est!une!fiabilité!quasi!absolue,!donc!qui!assure!une!fiabilité!jusqu'à!6!fois!l'écart!type.!Il!y!a!5!
étapes!pour!la!méthode!6sigma,!qui!peut!être!schématisé!ainsi!:!

! !

Figure!3!:!Les!5!étapes!de!la!méthode!6Sigma!

I.1.5!k!Équilibrer!la!qualité!

Proposer!un!produit!ou!un!service!de!qualité!répond!à!un!équilibre.!Ce!dernier!est!fixé!par!
chaque!entreprise.!Équilibrer!la!qualité,!c'est!satisfaire!le!consommateur!tout!en!optimisant!
les!coûts!de!production.!

•! Si!pour!améliorer!la!qualité!d'un!produit!ou!d'un!service!le!coût!de!production!
augmente,!on!parle!de!«!sur"qualité"».!
•! Si!au!contraire!le!produit!ou!le!service!ne!répond!pas!aux!attentes!des!
consommateurs,!on!parle!de!«"non"qualité"».!

Pour!résumer,!la!qualité!d’un!produit!ou!d’un!service!dépend!de!4!étapes!:!
!

Qualité attendue Qualité conçue

Qualité perçue Qualité réalisée

CLIENT ENTREPRISE
S
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!4!:!La!qualité!du!produit!en!4!étapes!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 16!
!

I.1.6!k!Démarche!qualité!!

Une!démarche!qualité!est!un!processus!volontaire!et!participatif!d’amélioration!continue!
nécessitant!une!implication!totale!des!acteurs!de!l’entreprise,!du!salarié!au!dirigeant!en!
passant!par!les!managers.!Elle!touche!l’ensemble!des!secteurs!clés!(stratégie,!ressource!
humaine,!gestion!de!projets,!gestion!du!client,!développement!durable,!…)!de!l’entreprise.!
Elle!constitue!un!facteur!de!mobilisation!de!l’entreprise!autour!de!trois!enjeux!:!

•! Economique":!la!performance!économique!de!l’entreprise!;!
•! Commercial!:!la!satisfaction!des!clients!;!
•! Humain":!la!motivation!de!tous!les!acteurs!et!collaborateurs!vers!un!même!objectif.!

Une!démarche!qualité!se!décline!en!une!série!d’actions!permettant!à!une!entreprise!de!:"

•! Améliorer"sa"compétitivité":"!
o! Accroître!la!qualité!de!ses!produits!et!services!;!!
o! Attirer!et!fidéliser!les!clients!;!
o! Accéder!à!de!nouveaux!marchés!;!!
o! Se!différencier!de!ses!concurrents!par!la!reconnaissance!et!la!maîtrise!de!son!
image!;!!
o! Créer!un!environnement!propice!à!l’innovation.!
!
•! Améliorer"son"organisation":!!
o! Disposer!des!bonnes!compétences!;!!
o! Impliquer!et!motiver!son!personnel!;!!
o! Piloter!ses!activités!;!!
o! Réduire!ses!coûts!et!ses!délais!;!!
o! Pallier!tout!dysfonctionnement!;!!
o! Mesurer!la!qualité!de!ses!prestations!pour!la!maintenir!et!l’améliorer.!
•! S’adapter"aux"évolutions"commerciales,"réglementaires"et"à"son"environnement."!

Mise"en"œuvre"d’une"démarche"qualité":"La!mise!en!œuvre!d’une!démarche!qualité!
s’appuie!sur!le!principe!de!la!roue!de!Deming!ou!cycle!d’amélioration!continue."

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!5!:!La!roue!de!Deming!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 17!
!

1)!Planifier":!Déterminer!les!objectifs!à!atteindre!
2)!Faire":!Mettre!en!œuvre!les!actions!
3)!Vérifier":!Vérifier!la!mise!en!œuvre!
4)!Réagir":!Définir!les!priorités!d’amélioration!

«!J’écris"ce"que"je"fais,"je"fais"ce"que"j’écris"et"je"vérifie"que"ce"qui"est"écrit"et"fait.!»!

C’est!une!démarche!globale!qui!vise!la!maîtrise!des!«!5M!»!:!

F"Main"d’œuvre!:!Qualification!et!formation!des!intervenants,!
k!Machines"et"moyens!:!Qualité!des!équipements!de!production!et!de!contrôle,!
k!Méthodes"ou"modes"opératoires!:!Standardisation!et!reproductibilité,!respect!des!
spécifications,!
k!Milieu":!Environnement!de!travail!adapté,!propre,!ordonné,!sécurisé!…!
k!Matériaux":!Qualité!des!approvisionnements!et!de!la!sousktraitance.!

La!démarche!qualité!est!participative.!Elle!implique!l’ensemble!du!personnel!et!s’appuie!sur!
un!engagement!fort!des!responsables.!Elle!peut!s'appuyer!sur!différents!outils!et!méthodes!
en!fonction!des!objectifs!de!l'entreprise,!des!problèmes!rencontrés,!des!contraintes!
commerciales!ou!réglementaires!ainsi!que!du!secteur!d'activité!de!l'entreprise.!!Aukdelà!du!
prix,!la!qualité!des!produits!et!des!prestations!qui!les!accompagnent,!constituent!de!
véritables!critères!de!différenciation!concurrentielle.!Par!exemple!les!entreprises!ont!des!
exigences!de!qualité!et!de!performance!grandissantes!viskàkvis!de!leurs!fournisseurs.!De!
même!que!les!clients!ont!des!exigences!croissantes!en!matière!de!qualité!mais!aussi!de!
services.!L'amplification!de!la!diffusion!des!démarches!qualité!et!d'excellence!opérationnelle!
dans!les!entreprises!est!nécessaire!pour!améliorer!leur!compétitivité.!
La!qualité!est!donc!un!levier"de"compétitivité"=>!Qualité,!coûts,!délai!constituent!trois!
contraintes!interdépendantes.!

I.2!–!LE!CONTEXTE!REGLEMENTAIRE!!
!
Pour!être!commercialisés,!les!médicaments!doivent!faire!l’objet!d’une!Autorisation!de!Mise!
sur!le!Marché!(AMM)!délivrée!par!les!autorités!compétentes.!!
Le!détenteur!de!cette!AMM!doit!fabriquer!un!produit!adapté!à!l'usage!et!ne!devant!pas!
exposer!un!patient!à!un!risque!remettant!en!cause!la!sécurité,!la!qualité!ou!à!l'efficacité!du!
produit.!En!effet,!la!fabrication,!l’importation,!l’exportation!ou!la!distribution!de!
médicaments!se!fait!dans!le!cadre!d’un!établissement!pharmaceutique.!En!France,!leur!
ouverture!est!autorisée!par!l’ANSM.!
!
I.2.1!k!Les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!des!médicaments!à!usage!
humain!(Les!BPF)![8]!
Afin!de!garantir!un!produit!de!qualité,!les!établissements!autorisés!doivent!produire!des!
médicaments!selon!les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!(BPF).!Mises!en!place!en!France!en!
1978,!les!BPF!sont!la!traduction!de!leur!équivalent!américain,!les!Good!Manufacturing!
Practice!(GMP).!!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 18!
!

Les!BPF!sont!rattachées!au!Code!de!la!Santé!Publique!(CSP)!et!donnent!les!directives!à!suivre!
pour!garantir!la!qualité!du!produit.!Constitué!de!9!chapitres!(Partie!1),!ce!texte!opposable!
rassemble!toutes!les!exigences!qui!doivent!être!appliquées!par!les!industries!
pharmaceutiques.!A!chaque!nouvelle!version,!des!annexes!sont!progressivement!ajoutées.!!
!
Chapitre!1!k!Système!qualité!pharmaceutique!!
Chapitre!2!k!Personnel!
Chapitre!3!k!Locaux!et!matériels!
Chapitre!4!k!Documentation!
Chapitre!5!k!Production!
Chapitre!6!k!Contrôle!de!la!qualité!
Chapitre!7!k!Activités!externalisées!
Chapitre!8!k!Réclamations,!défauts!qualité!et!rappels!de!médicaments!
Chapitre!9!k!Autokinspections!
!
!
I.2.2!k!International!Organisation!for!Standardisation!–!ISO![9]![11]!
!
L’ISO!a!pour!traduction!française!"Organisation!Internationale!de!Normalisation".!Il!s’agit!
d’une!organisation!non!gouvernementale!dont!l’objectif!principal!est!de!faciliter!la!
coordination!et!l’unification!internationale!des!normes!industrielles.!Les!normes!ISO!sont!
élaborées!par!des!comités!techniques!constitués!d’experts!appartenant!aux!secteurs!
industriels,!techniques!et!économiques.!Dans!le!domaine!de!l’industrie!pharmaceutique,!les!
normes!relatives!aux!bonnes!pratiques!de!management!de!la!qualité!sont!définies!dans!les!
séries!ISO!9000,!ISO!9001,!ISO!9004!et!l’ISO13485!pour!les!dispositifs!médicaux.!
!
F"ISO"9000":"2015"«""Système"de"management"de"la"qualité"–"Principes"essentiels"et"
vocabulaire"»":"L'ISO!9000!:2015!décrit!les!concepts!fondamentaux!et!les!principes!du!
management!de!la!qualité!qui!sont!applicables!à!toutes!les!entités!suivantes!:"

•! Organismes!recherchant!des!performances!durables!par!la!mise!en!œuvre!d'un!système!
de!management!de!la!qualité!
•! Clients!cherchant!à!s'assurer!de!l'aptitude!d'un!organisme!à!fournir!régulièrement!des!
produits!et!services!conformes!à!leurs!exigences!!
•! Organismes!cherchant!à!s'assurer!que!leur!chaîne!d'approvisionnement!satisfera!leurs!
exigences!relatives!aux!produits!et!services!!
•! Organismes!et!parties!intéressées!cherchant!à!améliorer!la!communication!par!une!
compréhension!mutuelle!du!vocabulaire!utilisé!dans!le!domaine!du!management!de!la!
qualité!!
•! Organismes!chargés!de!l'évaluation!de!la!conformité!aux!exigences!de!l'ISO!9001!!
•! Prestataires!assurant!une!formation,!une!évaluation!ou!fournissant!des!conseils!dans!le!
domaine!du!management!de!la!qualité!!
•! Personnes!élaborant!des!normes!apparentées!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 19!
!

F"ISO"9001":2015""Systèmes"de"management"de"la"qualité"–"Exigences"":"ISO!9001!:2015!
définit!les!critères!pour!un!système!de!management.!Il!s’agit!de!la!seule!norme!de!cette!
famille!à!pouvoir!être!utilisée!pour!la!certification!(mais!ce!n’est!pas!une!obligation).!Toute!
organisation,!grande!ou!petite,!quel!que!soit!son!domaine!d’activité,!peut!l’utiliser.!De!fait,!
plus!d’un!million!d’entreprises!et!organismes!dans!plus!de!170!pays!appliquent!l’!
ISO!9001:2015.!
Cette!norme!repose!sur!un!certain!nombre!de!principes!de!management!de!la!qualité,!
notamment!une!forte!orientation!client,!la!motivation!et!l’engagement!de!la!direction,!
l’approche!processus!et!l’amélioration!continue.!ISO!9001!:2015!aide!à!s’assurer!que!les!
clients!obtiennent!des!produits!et!services!uniformes!et!de!bonne!qualité,!avec,!en!retour,!
de!belles!retombées!commerciales.!
!
F"ISO"9004"«"Systèmes"de"management"de"la"qualité"–"Lignes"directrices"pour"
l’amélioration"des"performances"»":"Cette!norme!décrit!les!éléments!constitutifs!d’un!
système!de!management!de!la!qualité!et!fournit!les!lignes!directrices!de!la!démarche!à!
mettre!en!œuvre!permettant!aux!entreprises!de!réaliser!des!performances!durables.!
En!conclusion,!la!mise!en!place!d’une!démarche!de!management!de!la!qualité!a!pour!but!
d’atteindre!certains!enjeux!:!
!
k!Economiques!:!fidélisation!des!clients,!accroissement!des!parts!de!marché,!réduction!des!
coûts!de!nonkqualité,!conservation!de!connaissances!et!des!pratiques!d’entreprise,!
intégration!plus!efficace!des!nouveaux!collaborateurs.!
!
k!Commerciaux!:!se!distinguer!des!concurrents,!conquérir!et!maintenir!des!gros!marchés.!
!
k!Humains!et!techniques!:!formations!du!personnel,!intégration!des!nouveaux!collaborateurs,!
opportunité!pour!"réveiller"!l’entreprise.!
!
k!Autre!enjeu!possible!:!répondre!à!la!réglementation!en!vigueur.!
!

!
!!!!!!Figure!6!:!Schéma!d’un!système!de!management!de!la!qualité![12]!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 20!
!

k!L'ISO"13485!«!Dispositifs!Médicaux!:!SMQ!»!énonce!les!exigences!relatives!au!système!de!
management!de!la!qualité!lorsqu'un!organisme!doit!démontrer!son!aptitude!à!fournir!
régulièrement!des!dispositifs!médicaux!et!des!services!associés!conformes!aux!exigences!des!
clients!et!aux!exigences!réglementaires!applicables.!Ces!organismes!peuvent!être!impliqués!
dans!une!ou!plusieurs!étapes!du!cycle!de!vie!incluant!la!conception!et!le!développement,!la!
production,!le!stockage!et!la!distribution,!l'installation!ou!les!prestations!associées!d'un!
dispositif!médical,!ainsi!que!la!conception,!le!développement!ou!la!prestation!d'activités!
associées.!
! !
F"ISO"31000:2018,"Management"du"risque"–"fournit"des"principes,"un"cadre"et"des"lignes"
directrices"pour"gérer"toute"forme"de"risque":"Les!organisations!qui!ont!recours!à!ISO!31000!
augmentent!leurs!chances!d'atteindre!leurs!objectifs,!sont!mieux!à!même!de!cerner!les!
opportunités!et!les!menaces!et!d'allouer!et!d'utiliser!efficacement!les!ressources!pour!le!
management!des!risques.!L’ISO!31000!ne!se!prête!pas!à!des!fins!de!certification.!Elle!donne!
des!orientations!pour!les!programmes!d'audit!internes!ou!externes.!Les!organisations!qui!
l'utilisent!peuvent!évaluer!leurs!pratiques!en!matière!de!management!du!risque!au!regard!
d'un!référentiel!reconnu!au!niveau!international,!qui!offre!des!principes!rigoureux!pour!un!
management!et!une!gouvernance!efficaces."
I.2.3!–!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!–!ICH![10]!
!
Le!processus!ICH!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!est!né!en!avril!
1990!à!l’occasion!d’une!réunion!entre!autorités!compétentes!et!représentants!de!l’industrie!
venant!de!l’Union!Européenne,!du!Japon!et!des!EtatskUnis.!C’est!un!processus!
d’harmonisation!internationale!des!exigences!réglementaires!en!matière!de!médicaments!à!
usage!humain!pour!obtenir!des!médicaments!de!bonne!qualité,!avec!des!niveaux!de!sécurité!
et!d’efficacité!satisfaisants.!Le!moteur!de!cet!effort!d'harmonisation!est!la!nécessité!
d'améliorer!la!disponibilité!des!produits!pharmaceutiques!et!de!répondre!aux!pressions!du!
commerce!international!en!offrant!des!règles!techniques!suffisamment!complètes!et!
uniformisées.!Le!but!recherché,!en!limitant!les!répétitions!inutiles!des!étapes!
réglementaires,!est!d'accélérer!les!progrès!thérapeutiques!tout!en!réduisant!les!coûts!de!
mise!au!point!des!médicaments.!!
Avant!la!création!de!l’ICH,!les!industries!rencontraient!de!nombreuses!difficultés!dans!le!
dépôt!de!dossiers!pour!la!mise!sur!le!marché!de!produits!dans!différents!pays!à!cause!des!
différences!réglementaires.!Le!but!était!donc!d’utiliser!les!ressources!de!manière!plus!
économique!et!de!réduire!les!délais!de!développement!et!de!disponibilité!des!nouveaux!
produits,!tout!en!maintenant!la!qualité,!la!sécurité,!l’efficacité!et!en!respectant!les!
obligations!réglementaires.!!
!
L’ICH!est!divisé!en!4!grandes!thématiques!:!

k!Quality!Guidelines"(=!Exigences!de!Qualité)!
k!Safety"Guidelines!(=!Exigences!de!Sécurité)!
k!Efficacy"Guidelines!(=!Exigences!d’Efficacité)!
k!Multidisciplinary"Guidelines!(=Exigences!Multidisciplinaires)!!
!
NB!:!A!travers!cette!thèse,!2!lignes!directrices!nous!intéressent!plus!particulièrement!:!l’ICH"
Q9"(Gestion"du"risque"qualité)"et"l’ICH"Q10"(Système"Qualité"Pharmaceutique)."""

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 21!
!

!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!7:!ICH!Guidelines!!
!
I.2.3.1!–!Les!membres!et!observateurs!de!l’ICH!
!
F"Les"«"Founding"Regulatory"Members"»":!La!Commission!Européenne,!la!FDA!et!le!ministère!
japonais!de!la!santé,!du!travail!et!des!affaires!sociales.!
F"Les"«"Founding"Industry"Members"»":!PhRMA!(Association!Américaine!de!la!Recherche!et!
de!la!Fabrication!pharmaceutique),!JPMA!(Association!japonaise!des!fabricants!
pharmaceutiques)!et!l’EFPIA!(Fédération!européenne!des!associations!et!des!industries!
pharmaceutiques).!
F"Les"«"Standing"Regulatory"Members"»":!Health!Canada!et!SwissMedic.!
F"Les"«"Regulatory"Members"»":!Brésil,!Chine,!Singapour,!Corée!du!Sud!
F"Les"«"Industry"Members"»":!BIO,!IGBA,!WSMI!(voir!liste!des!abréviations)!!
F"Les"Observateurs":!Standing!Observers!(Observateurs!Permanents),!Legislative!or!
Administrative!Authorities!(Autorités!législatives!ou!administratives),!Regional!
Harmonisation!Initiatives!(RHIs!:!Initiatives!régionales!d'harmonisation)!etc..!

I.2.3.2!–!La!structure!de!l’ICH!!!!!!!
!

! !
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!8!:!La!structure!de!l’ICH!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 22!
!

F"Les"auditeurs":!Société!d'audit!en!tant!que!commissaire!aux!comptes.!Les!auditeurs!sont!
nommés!pour!une!période!de!deux!ans!et!peuvent!être!renommés.!La!responsabilité!des!
auditeurs!consiste!à!vérifier!les!états!financiers!de!l'Association!à!la!fin!de!chaque!exercice!
financier.!
F"L’assemblée":!Les!membres!+!Les!observateurs.!
F"MedDRA"Management"commitee":!Le!conseil!de!gestion!du!MedDRA,!le!MedDRA!est!un!
dictionnaire!médical!international!pour!les!affaires!réglementaires.!
F"ICH"Management"Committee":!Le!Comité!de!gestion!de!l’ICH!est!l'organe!qui!supervise!les!
aspects!opérationnels!de!l’ICH!au!nom!de!tous!les!membres,!y!compris!les!questions!
administratives!et!financières!et!la!supervision!des!groupes!de!travail!(GT).!Il!est!chargé!de!
soumettre!des!recommandations!ou!des!propositions!à!l'Assemblée!en!préparation!des!
discussions!de!l'Assemblée.!
F"Les"coordinateurs"de"l’ICH":!Fondamentale!pour!le!bon!déroulement!de!l’ICH,!la!
désignation!d’un!coordinateur!ICH!par!chacun!des!six!membres!fondateurs!permet!d’établir!
un!contact!privilégié!avec!le!secrétariat!de!l’ICH!et!d’assurer!que!les!documents!soient!
acheminés!jusqu’aux!personnes!concernées!dans!la!région!dont!le!coordinateur!est!
responsable.!
F"Le"secrétariat"de"l’ICH":!Le!Secrétariat!de!l’ICH!est!situé!à!Genève,!en!Suisse!et!il!est!
principalement!en!charge!de!la!préparation!de!la!documentation!des!réunions!du!comité!
directeur!de!l’ICH.!Au!moment!des!conférences!de!l’ICH,!le!secrétariat!est!également!
responsable!de!la!documentation!technique!et!de!la!collaboration!entre!les!différents!
intervenants.!!
F"ICH"working"groups:!Un!groupe!de!travail!sur!l’ICH!est!établi!pour!chaque!sujet!technique!
sélectionné!pour!l'harmonisation.!Il!existe!plusieurs!types!de!groupes!de!travail!sur!l’ICH!
(EWG,!IWG,!Informal!working!group,!Discussion!group)!
!
I.2.3.3!–!Processus!d’harmonisation!
!
Les!activités!d'harmonisation!de!l'ICH!se!répartissent!en!4!catégories:!procédure!formelle!de!
l'ICH,!procédure!de!questionskréponses,!procédure!de!révision!et!procédure!de!
maintenance,!en!fonction!de!l'activité!à!entreprendre.!

!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!9!:!Processus!d’harmonisation!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 23!
!

II"–"SYSTEME"MANAGEMENT"DE"LA"QUALITE"ET"SYSTEME"QUALITE"
PHARMACEUTIQUE!
"
Pour!la!réglementation!française,!des!dizaines!de!normes!fournissent!un!ensemble!complet!
d’exigences,!de!lignes!directrices,!de!principes!essentiels!et!d’éléments!qui!servent!aux!
entreprises!pour!mettre!en!place!un!système!de!mangement!de!la!qualité!le!plus!complet!et!
optimal!possible.!Il!s’agit!principalement!des!normes!ISO!9000,!ISO!9001,!ISO!9004,!ISO!
10001!à!ISO!10019,!ISO/TC176,!ISO/TR10013,!ISO/TR!10017,!ISO/TS!16949,!ISO/IEC!27001,!
ISO!50001,!ISO!14001!etc…!
Dans!le!cadre!d’une!thèse!en!rapport!avec!l’industrie!de!la!santé,!cette!partie!se!concentrera!
principalement!sur!l’ISO!9000!«!Système!Management!de!la!Qualité!:!principes!essentiels!et!
vocabulaire!»,!l’ISO!90001!«!SMQ!:!Exigences!»,!sur!les!Bonne!Pratiques!de!Fabrication!(BPF)!
ainsi!que!les!lignes!directrices!ICH!Q9!et!ICH!Q10.!
!
II.1!–!SYSTEME!MANAGEMENT!DE!LA!QUALITE!![11]![12]![13]!
!
II.1.1!–!Définition!du!SMQ!
!
Selon"la"norme"ISOF9000":2015":!!
«!Système!de!management!:!ensemble!d’éléments!corrélés!ou!en!interaction!d’un!
organisme,!utilisés!pour!établir!des!politiques,!des!objectifs!et!des!processus!de!façon!à!
atteindre!les!objectifs.!Les!éléments!du!système!de!management!comprennent!la!structure,!
les!rôles!et!responsabilités,!la!planification,!le!fonctionnement!de!l’organisme,!les!politiques,!
les!pratiques,!les!règles,!les!convictions,!les!objectifs!et!les!processus!permettant!d’atteindre!
ces!objectifs.!Le!périmètre!d’un!système!de!management!peut!comprendre!l’ensemble!de!
l’organisme,!des!fonctions!ou!des!sections!spécifiques!et!identifiées!de!l’organisme,!ou!une!
ou!plusieurs!fonctions!dans!un!groupe!d’organismes.!!
Système!de!management!de!la!qualité!(SMQ)!:!partie!d’un!système!de!management!relatif!à!
la!qualité.!Un!SMQ!comprend!les!activités!par!lesquelles!l’organisme!identifie!ses!objectifs!et!
détermine!les!processus!et!les!ressources!nécessaires!pour!obtenir!les!résultats!escomptés.!
Le!SMQ!gère!les!processus!et!leurs!interactions!et!les!ressources!nécessaires!pour!fournir!de!
la!valeur!et!obtenir!les!résultats!pour!les!parties!intéressées!pertinentes.!!
Le!SMQ!permet!à!la!direction!d’optimiser!l’utilisation!des!ressources!en!tenant!compte!des!
conséquences!de!leur!décision!à!court!terme!et!à!long!terme.!!
Un!SMQ!fournit!les!moyens!d’identifier!les!actions!permettant!de!traiter!les!conséquences!
prévues!et!imprévues!dans!la!réalisation!du!produit!et!du!service.!»!
!
Selon"les"BPF":!«!Système!qualité!:"Ensemble!de!tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en!
œuvre!une!politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les!objectifs!soient!atteints.!»!
!
Un!SMQ!fournit!un!cadre!pour!la!planification,!l’exécution,!la!surveillance!et!l’amélioration!
des!performances!des!activités.!Un!SMQ!est!un!système!dynamique!qui!évolue!dans!le!
temps!par!le!biais!de!périodes!d’amélioration!dans!le!but!de!gérer!les!activités!de!
l’entreprise.!La!planification!d’un!système!de!management!de!la!qualité!n’est!pas!un!
événement!singulier,!mais!plutôt!un!processus"continu.!Les!plans!évoluent!en!fonction!des!
connaissances!acquises!par!l’organisme!et!des!changements!de!circonstances.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 24!
!

C’est!pour!cela!qu’il!est!important!pour!un!organisme!de!surveiller!et!d’évaluer!
régulièrement!la!mise!en!œuvre!du!plan!et!les!performances!du!système!de!management!de!
la!qualité.!Des!indicateurs!minutieusement!étudiés!facilitent!ces!activités!de!surveillance!et!
d’évaluation.!Par!exemple,!l’audit!est!un!moyen!d’évaluer!l’efficacité!du!système!de!
management!de!la!qualité!afin!d’identifier!les!risques!et!de!déterminer!la!satisfaction!des!
exigences.!Pour!que!les!audits!soient!efficaces,!des!preuves!tangibles!et!intangibles!doivent!
être!recueillies.!Des!mesures!de!correction!et!d’amélioration!sont!prises!sur!la!base!de!
l’analyse!des!preuves!réunies.!Les!connaissances!acquises!peuvent!conduire!à!une!
innovation!permettant!d’améliorer"les"performances!du!système!de!management!de!la!
qualité.!En!effet,!l’adoption!d’un!SMQ!relève!d’une!décision!stratégique!de!l’organisation!qui!
peut!l’aider!à!améliorer!ses!performances!globales!et!fournir!une!base!solide!à!des!initiatives!
permettant!d’assurer!sa!pérennité.!!
En!mettant!en!œuvre!un!système!de!management!de!la!qualité!fondé!sur!la!Norme!ISO!
9001,!les!avantages!potentiels!pour!un!organisme!sont!donc!les!suivants:!!

1)!Aptitude!à!fournir!en!permanence!des!produits!et!des!services!conformes!aux!exigences!
du!client!et!aux!exigences!légales!et!réglementaires!applicables!!
2)!Plus!grandes!opportunités!d’amélioration!de!la!satisfaction!du!client!!
3)!Prise!en!compte!des!risques!et!opportunités!associés!au!contexte!et!aux!objectifs!de!
l’organisme!!
4)!Aptitude!à!démontrer!la!conformité!aux!exigences!spécifiées!du!système!de!management!
de!la!qualité.!!!

"
II.1.2!–!Les!7!principes!du!management!de!la!qualité!

1)"L’Orientation"client":!Le!principal!objectif!du!management!de!la!qualité!est!de!satisfaire!
les!exigences!des!clients!et!de!s’efforcer!d’aller!aukdevant!de!leurs!attentes.!Des!
performances!durables!sont!obtenues!lorsqu’un!organisme!obtient!et!conserve!la!confiance!
des!clients!et!des!autres!parties!intéressées.!Chaque!aspect!de!l’interaction!avec!les!clients!
offre!une!opportunité!de!créer!plus!de!valeur!pour!le!client.!Comprendre!les!besoins!
présents!et!futurs!des!clients!et!des!autres!parties!intéressées!contribue!aux!performances!
durables!de!l’organisme.!"

!2)"Le"Leadership":!A!tous!les!niveaux,!les!dirigeants!établissent!la!finalité!et!les!orientations!
et!créent!des!conditions!dans!lesquelles!le!personnel!est!impliqué!pour!atteindre!les!
objectifs!qualité!de!l’organisme.!L’établissement!de!la!finalité!et!des!orientations!et!
l’implication!du!personnel!permettent!à!un!organisme!d’aligner!ses!stratégies,!politiques,!
processus!et!ressources!afin!d’atteindre!ses!objectifs.!!

3)"L’Implication"du"personnel":!Un!personnel!compétant,!habilité!et!impliqué!à!tous!les!
niveaux!de!l’organisme!est!essentiel!pour!améliorer!la!capacité!de!l’organisme!à!créer!et!
fournir!de!la!valeur.!Pour!gérer!un!organisme!de!façon!efficace!et!efficiente,!il!est!important!
de!respecter!et!d’impliquer!l’ensemble!du!personnel!à!tous!les!niveaux.!La!reconnaissance,!
l’habilitation!et!l’amélioration!des!compétences!facilitent!l’implication!du!personnel!dans!
l’atteinte!des!objectifs!qualité!de!l’organisme.!!

"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 25!
!

4)"L’Approche"processus":!Des!résultats!cohérents!et!prévisibles!sont!obtenus!de!manière!
plus!efficace!et!efficiente!lorsque!les!activités!sont!comprises!et!gérées!comme!des!
processus!corrélés!fonctionnant!dans!un!système!cohérent.!Le!SMQ!est!constitué!de!
processus!corrélés.!Comprendre!comment!des!résultats!sont!obtenus!par!ce!système!permet!
à!un!organisme!d’optimiser!le!système!et!ses!performances.!!

5)"L’Amélioration":!Le!succès!d’un!organisme!repose!sur!une!volonté!constante!
d’amélioration.!L’amélioration!est!essentielle!pour!qu’un!organisme!conserve!ses!niveaux!de!
performance!actuels,!réagisse!à!toute!variation!du!contexte!interne!et!externe!et!crée!de!
nouvelles!opportunités.!(Voir!Partie!k!III)!

!6)"La"prise"de"décision"fondée"sur"des"preuves":!Les!décisions!fondées!sur!l’analyse!et!
l’évaluation!de!données!et!d’informations!sont!davantage!susceptibles!de!produire!les!
résultats!escomptés.!La!prise!de!décision!peut!être!un!processus!complexe!et!elle!comporte!
toujours!une!certaine!incertitude.!Elle!implique!souvent!de!multiples!types!et!sources!de!
données!d’entrée,!ainsi!que!leur!interprétation!qui!peut!être!subjective.!Il!est!important!de!
comprendre!les!relations!de!cause!à!effet!et!les!conséquences!involontaires!possibles.!
L’analyse!des!faits,!des!preuves!et!des!données!conduit!à!une!plus!grande!objectivité!et!à!
une!plus!grande!confiance!dans!la!prise!de!décision.!

7)"Le"Management"des"relations"avec"les"parties"intéressées":!Pour!obtenir!des!
performances!durables,!les!organismes!gèrent!leurs!relations!avec!les!parties!intéressées,!
telles!que!les!prestataires.!Les!parties!intéressées!pertinentes!ont!une!influence!sur!les!
performances!d’un!organisme.!Des!performances!durables!sont!susceptibles!d’être!obtenues!
lorsque!l’organisme!gère!ses!relations!avec!toutes!les!parties!intéressées!de!manière!à!
optimiser!leur!impact!sur!ses!performances.!La!gestion!des!relations!avec!ses!réseaux!de!
prestataires!et!de!partenaires!a!une!importance!particulière.!!

"

"

"

"

"

"

"

"

"

"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 26!
!

II.1.3!–!Amélioration!du!SMQ!:!Le!cycle!PDCA!

Le!cycle!PDCA!permet!à!un!organisme!de!s’assurer!que!ses!processus!sont!dotés!de!
ressources!adéquates!et!gérés!de!manière!appropriée!et!que!les!opportunités!
d’amélioration!sont!déterminées!et!mises!en!œuvre.!!
Le!cycle!PDCA!peut!s’appliquer!à!tous!les!processus!et!au!système!de!management!de!la!
qualité!dans!son!ensemble.!

!!!!!!!! !
! ! ! ! !!!!Figure!10!:!Cycle!PDCA!appliqué!au!SMQ!

En!résumé,!le!management!de!la!qualité!correspond!donc!à!l’ensemble!des!dispositions!
prises,!des!techniques!et!méthodes!utilisées!pour!gérer"la"qualité!dans!n’importe!quelle!
entreprise.!Dans!le!cas!de!l’industrie!pharmaceutique,!on!parlera!de!système"qualité"
pharmaceutique"(SQP).!L’organisme!a!donc!pour!but!d’établir,!de!documenter,!de!mettre!en!
œuvre!et!d’entretenir!un!système!de!management!de!la!qualité!et!d’en!améliorer!en!
permanence!l’efficacité.!Il!n’est!pas!nécessaire!que!le!système!de!management!de!la!qualité!
soit!complexe,!il!doit!plutôt!refléter!exactement!les!besoins!de!l’organisme!tout!en!se!basant!
sur!les!7!principes!du!management!de!la!qualité.!
Aujourd’hui,!manager!la!qualité!est!devenu!incontournable!pour!n’importe!quelle!
organisation!et!notamment!pour!les!industries!de!santé!qui!y!voient!là!une!manière!d’être!
plus!efficace,!de!donner!confiance!aux!patients,!leurs!«!clients!»,!d’assurer!en!permanence!la!
qualité!de!leurs!produits!et!de!montrer!la!prise!de!responsabilité!de!leur!organisation.!!
Le!management!de!la!qualité!est!devenu!de!loin!un!outil!stratégique!des!industries!de!santé.!
En!effet!l’intégration!dans!«!Le!guide!des!bonnes!pratiques!de!fabrication!»!de!l’ICH!Q10!
(SQP),!qui!va!au!delà!des!grands!principes!de!l’ISO!9000!et!9001!le!montre!bien.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 27!
!

II.2!–!SYSTEME!QUALITE!PHARMACEUTIQUE![14]!
!

Le!système!de!mangement!de!la!qualité!appliqué!dans!l‘industrie!de!la!santé!est!le!
«!Système!Qualité!Pharmaceutique!».!Le!SQP!d’une!entreprise!y!est!largement!défini!dans!
les!«!Bonnes!pratiques!de!fabrication!des!médicaments!à!usage!humain!»!et!par!l’ICH!Q10,!
en!voici!ci!dessous!l’explication!détaillée.!
"
! ! II.2.1k!Bonnes!pratiques!de!fabrication!:!Définitions!et!grands!axes!du!SQP"[14]!

Dans!un!laboratoire!pharmaceutique,!la!personne!qualifiée!(le!pharmacien!responsable)!doit!
fabriquer!des!produits!conforment!aux!exigences!de!l’autorisation!de!mise!sur!le!marché!
(AMM).!C’est!à!dire!avec!un!objectif!de!qualité,"sécurité"et"efficacité!optimal.!Pour!atteindre!
cet!objectif,!l’entreprise!met!en!place!un!système!qualité!pharmaceutique,!qui!structure!la!
société.!

L’article!6!de!la!Directive!2003/94/CE!de!la!commission!du!8!Octobre!2003!indique!que!«!le!
fabricant!établit!et!met!en!œuvre!un!système!d’assurance!de!la!qualité!pharmaceutique!
efficace,!qui!implique!la!participation!active!de!la!direction!et!du!personnel!des!différents!
services!concernés!»!

La"partie"1.4"du"chapitre"1"des"BPF!précise!:!!

Un!système!qualité!pharmaceutique!approprié!pour!la!fabrication!de!médicament!doit!
garantir!que!:!!

k!La!réalisation!du!produit!est!obtenue!en!concevant,!planifiant,!mettant!en!œuvre,!
maintenant!et!améliorant!continuellement!un!système!qui!permet!la!mise!à!disposition!
constante!de!produits!de!qualité!appropriée!;! !

k!La!connaissance!parfaite!du!produit!et!du!procédé!;! !

k!Les!médicaments!sont!conçus!et!développés!en!tenant!compte!des!exigences!des!bonnes!
pratiques!de!fabrication!;! !

k!Les!opérations!de!production!et!de!contrôle!sont!clairement!décrites!et!les!bonnes!
pratiques!de!fabrication!adoptées!;! !

k!Les!responsabilités!de!la!direction!sont!définies!sans!équivoque!;! !

k!Des!dispositions!sont!prises!pour!que!la!fabrication,!l’approvisionnement!et!l’utilisation!de!
matières!premières!et!des!articles!de!conditionnement!soient!corrects,!pour!la!sélection!et!
le!suivi!des!fournisseurs,!et!pour!vérifier!que!chaque!livraison!provient!de!la!chaîne!
d’approvisionnement!approuvée!;! !

k!Des!processus!sont!en!place!pour!assurer!la!gestion!des!activités!externalisées!;! !

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 28!
!

k!Un!état!de!maîtrise!est!établi!et!maintenu!en!développant!et!en!utilisant!des!systèmes!
efficaces!de!surveillance!et!de!contrôle!de!la!performance!des!procédés!et!de!la!qualité!du!
produit!;! !

k!Les!résultats!de!la!surveillance!des!produits!et!des!procédés!sont!pris!en!considération!pour!
la!libération!des!lots,!dans!l’investigation!des!déviations,!et!en!vue!de!mettre!en!place!des!
actions!préventives!pour!éviter!de!potentielles!déviations!dans!le!futur!;! !

k!Tous!les!contrôles!nécessaires!sur!les!produits!intermédiaires!ont!bien!été!réalisés,!de!
même!que!tous!les!contrôles!en!cours!de!fabrication!et!toutes!les!validations!;! !

k!L’amélioration!continue!est!facilitée!par!la!mise!en!œuvre!d’améliorations!de!la!qualité!
adaptées!avec!le!niveau!actuel!de!connaissance!du!procédé!et!du!produit!;! !

k!Des!dispositions!sont!en!place!pour!l’évaluation!prospective!des!changements!planifiés!et!
leur!approbation!avant!mise!en!œuvre,!en!tenant!compte!de!la!notification!et!de!
l’approbation!réglementaires!quand!elles!sont!nécessaires!;! !

k!Après!la!mise!en!œuvre!de!tout!changement,!une!évaluation!est!entreprise!pour!confirmer!
que!les!objectifs!de!qualité!ont!été!atteints!et!qu’il!n’y!a!pas!eu!d’impact!délétère!fortuit!sur!
la!qualité!du!produit!;! !

k!Un!niveau!approprié!d’analyse!des!causes!principales!doit!être!appliqué!pendant!
l’investigation!des!déviations,!des!défauts!potentiels!de!produit!et!autres!problèmes.!Ceci!
peut!être!déterminé!en!utilisant!les!principes!de!la!gestion!du!risque!qualité.!Dans!les!cas!où!
la!véritable!cause!principale!(ou!les)!du!problème!ne!peut!être!trouvée,!l’attention!doit!être!
portée!sur!l’identification!de!la!(les)!cause(s)!la!(les)!plus!probable(s)!en!vue!de!la!(les)!
traiter.!Lorsqu’une!erreur!humaine!est!suspectée!ou!identifiée!comme!étant!la!cause,!cela!
doit!être!justifié,!après!avoir!pris!le!soin!de!s’assurer!que!des!erreurs!ou!problèmes!liés!au!
procédé,!aux!procédures!ou!au!système!n’ont!pas!été!négligés,!le!cas!échéant.!Des!actions!
correctives!et!/!ou!actions!préventives!(CAPA)!appropriées!doivent!être!identifiées!et!
décidées!en!réponse!aux!investigations.!L’efficacité!de!ces!actions!doit!être!surveillée!et!
évaluée,!conformément!aux!principes!de!gestion!du!risque!qualité!;! !

k!Les!médicaments!ne!sont!ni!vendus!ni!distribués!tant!qu’une!personne!qualifiée!n’a!pas!
certifié!que!chaque!lot!de!production!a!été!produit!et!contrôlé!conformément!aux!exigences!
de!l’autorisation!de!mise!sur!le!marché!et!de!toute!autre!réglementation!portant!sur!la!
production,!le!contrôle!et!la!libération!des!médicaments!;!!

k!Des!dispositions!satisfaisantes!sont!prises!pour!garantir,!dans!la!mesure!du!possible,!que!
les!médicaments!sont!stockés,!distribués!puis!manipulés!de!façon!à!en!préserver!la!qualité!
pendant!toute!leur!période!de!validité!;!!

k!Il!existe!un!processus!pour!l’autokinspection!et/ou!audit!qualité!qui!évalue!régulièrement!
l’efficacité!et!la!mise!en!application!du!système!qualité!pharmaceutique.!!

"
"
"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 29!
!

La"partie"1.8"du"chapitre"1"des"BPF,!explique!les!exigences!fondamentales!des!BPF,!qui!
représentent!le!socle!d’un!bon!SQP!:!!

k!Tous!les!procédés!de!fabrication!sont!clairement!définis,!systématiquement!revus!à!la!
lumière!de!l'expérience!et!montrent!qu’ils!sont!capables!de!produire!de!façon!répétée!des!
médicaments!de!la!qualité!requise!et!conformes!à!leurs!spécifications!;! !

k!Les!étapes!critiques!de!la!fabrication!et!toutes!les!modifications!importantes!sont!validées!;!!
!
k!Tous!les!moyens!nécessaires!à!la!mise!en!œuvre!des!BPF!sont!fournis,!y!compris!:!!

! k!un!personnel!qualifié!et!formé!de!façon!appropriée!;! !

! k!des!locaux!convenables!et!suffisamment!spacieux!;! !

! k!du!matériel!et!des!services"adéquats!;! !

! k!des!produits,"récipients"et"étiquettes!corrects!;! !

! k!des!procédures"et"instructions!approuvées,!conforme!au!SQP;! !

! k!un!stockage!et!des!moyens"de"transport!appropriés.! !

k!Les!instructions!et!les!procédures!sont!rédigées!dans!un!style!approprié!et!utilisent!un!
vocabulaire!clair!et!sans!ambiguïté,!particulièrement!adapté!aux!installations!;! !

k!Les!procédures!sont!mises!en!œuvre!correctement!et!les!opérateurs!sont!formés!dans!ce!
sens!;! !

k!Des!relevés!sont!établis!manuellement!et/ou!avec!des!appareils!d'enregistrement,!pendant!
la!fabrication!;!ils!prouvent!que!toutes!les!étapes!requises!par!les!procédures!ont!
effectivement!été!suivies!et!que,!qualitativement!et!quantitativement,!le!produit!obtenu!est!
conforme!à!ses!spécifications!;! !

k!Toutes!les!déviations!significatives!sont!enregistrées!de!façon!détaillée!et!examinées,!dans!
le!but!d’en!déterminer!la!cause!et!de!mettre!en!œuvre!des!actions!correctives!et!préventives!
appropriées!(CAPA)!;! !

k!Des!dossiers!de!fabrication!et!notamment!de!distribution!sont!établis!en!vue!de!retracer!
l'historique!complet!d'un!lot!;!ils!sont!rédigés!de!façon!claire!et!restent!facilement!
accessibles!(exemple!:!un!dossier!de!lot)!;! !

k!La!distribution!des!médicaments!comporte!le!minimum!de!risques!pour!leur!qualité!et!tient!
compte!des!bonnes!pratiques!de!distribution!;! !

k!Un!système!de!rappel!est!organisé!pour!le!cas!où!il!s'avérerait!nécessaire!de!rappeler!un!lot!
de!produit!;! !

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 30!
!

k!Les!réclamations!concernant!les!produits!sont!examinées,!les!causes!des!défauts!de!
fabrication!recherchées!et!les!mesures!appropriées!prises,!non!seulement!en!ce!qui!
concerne!les!produits!défectueux!mais!également!en!vue!de!prévenir!le!renouvellement!de!
ces!défauts.!!

Les!chapitres!1.4!et!1.8!représentent!la!base"d’un"SQP,!en!voici!3!autres!points!très!
importants!:!!

1)"Le"contrôle"Qualité":!Pour!libérer!un!lot,!il!faut!s’assurer!que!la!qualité!du!produit!est!
conforme!aux!exigences.!Grâce!à!des!techniques!d’échantillonnage,!des!analyses!sont!faites!
sur!les!matières!premières,!les!articles!de!conditionnement,!sur!le!produit!(vrac,!
intermédiaire!et!fini)!pour!garantir!que!le!produit!fabriqué!est!de!qualité.!Le!contrôle!qualité!
s’assure!aussi!que!l’environnement!dans!lequel!est!fabriqué!le!produit!est!adéquat.!
Pour!qu’un!contrôle!qualité!soit!optimal,!l’entreprise!pharmaceutique!doit!garantir!:!

k!La!formation!du!personnel,!des!installations!et!des!procédures!adéquates.!
k!Des!méthodes!de!contrôle!validées.!
k!La!réalisation!de!relevés!à!partir!des!résultats!et!des!contrôles!des!matières!premières,!des!
articles!de!conditionnement,!des!produits!intermédiaires,!vrac!et!finis,!en!vue!d’être!
comparés!aux!spécifications.! !
k!Toute!déviation!doit!être!enregistrée!de!façon!détaillée!et!examinée.!
k!Dans!le!cas!d’un!contrôle!ultérieur!à!la!libération!du!lot,!des!échantillons!de!référence!sont!
conservés.!

2)"La"revue"qualité"des"produits"(RQP)":"Afin!de!mettre!en!évidence!toute!évolution,!
d’identifier!les!possibles!améliorations!à!apporter!aux!produits,!de!vérifier!la!répétabilité!des!
procédés!existants!et!la!pertinence!des!spécifications!en!cours,!des!revues!qualité!
périodiques!doivent!être!mises!en!place!dans!les!sociétés!pharmaceutiques.!La!revue!qualité!
des!produits!doit!permettre!de!faire!un!résumé!sur!l’efficacité!et!la!pertinence!du!SQP.!!
!
Les!points!clés!de!la!RQP!sont!:!
kune!revue!des!résultats!des!contrôles!de!produit!fini.!
kune!revue!des!contrôles!en!cours!de!fabrication.!
kune!revue!des!tous!les!lots!nonkconformes!ainsi!que!le!résultat!des!investigations.!
kune!revue!de!toutes!les!déviations!importantes,!des!non!conformités...!
kune!revue!des!CAPA!
kune!revue!de!tous!les!changements!apportés!sur!les!procédés!ou!sur!l’organisation!de!
l’entreprise!pouvant!influencer!sur!la!qualité!du!produit.!
kune!revue!de!tous!les!rappels!de!lots,!réclamations!ou!retours!(internes!ou!externes!à!
l’entreprise)!
kune!revue!sur!le!statut!de!qualification!des!principaux!équipements!et!des!utilités."

La!direction!ou!le!pharmacien!responsable!doit!examiner!cette!revue!et!aboutir!ou!pas!à!la!
mise!en!place!d’actionse"(préventives/correctives)!dans!le!but!de!conserver"un"SQP"optimal.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 31!
!

!
3)"La"gestion"du"risque":"La!gestion!du!risque!est!une!approche!pour!identifier,!évaluer!et!
contrôler!scientifiquement!des!risques!potentiels!de!qualité.!Elle!facilite!l’amélioration!
continue!de!la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit!tout!au!long!de!son!cycle!
de!vie.!
L’importance!de!la!gestion!du!risque!et!son!influence!positive!sur!un!SQP!seront!
développées!plus!précisément!au!paragraphe!II.3."

Pour!résumer,!la"première"partie"du"guide"des"bonnes"pratiques"de"fabrication!présente!le!
fondement!du!système!qualité!pharmaceutique.!!
Le!SQP!s’organise!en!différentes!parties!(le!personnel,!le!matériel,!les!installations,!les!locaux!
etc..)!où!une!documentation!complète!(procédures)!est!exigée!afin!que!le!fonctionnement!
du!SQP!soit!parfaitement!clair,!évident!et!transparent!à!tous!les!niveaux!de!l’entreprise.!Le!
SQP!doit!constamment!faire!l’objet!d’une!surveillance,!pour!que!son!efficacité!soit!toujours!
optimale!et!dans!le!but!d’une!amélioration!continue!de!la!qualité.!!
Il!est!aussi!important!de!noter!que!la!taille!et!la!complexité!des!activités!de!l’entreprise!
doivent!être!prises!en!considération!lors!de!son!développement.!Le!SQP!représente!donc!un!
ensemble!de!dispositions!prises!pour!garantir!que!les!médicaments!sont!de!la!qualité!
requise!pour!l’usage!auquel!ils!sont!destinés. La!direction!a!la!responsabilité!finale!de!
s'assurer!qu’un!système!qualité!pharmaceutique!efficace!est!en!place,!doté!des!ressources!
nécessaires!et!que!les!rôles,!les!responsabilités!et!autorités!sont!définies,!communiquées!et!
mises!en!œuvre!dans!toute!l’organisation.!Grâce!aux!bonnes!pratiques!de!fabrication,!
l’application!d’un!SQP!est!faisable!à!certaines!étapes!du!cycle!de!vie,!depuis!la!fabrication!
des!médicaments!expérimentaux,!le!transfert!de!technologie,!la!fabrication!commerciale!
jusqu’à!l’arrêt!du!produit.!
!

" " II.2.2!k!L’ICH!Q10!:!Une!approche!plus!exigeante!du!SQP![10]![15]![16]!!


!
La!ligne!directrice!ICH!Q10!maintenant!intégrer!au!«!Guide!des!bonnes!pratiques!de!
fabrication!»!va!quant!à!elle!au!delà!des!exigences!initiales!de!la!partie!1!«!Bonnes!pratiques!
de!fabrication!des!médicaments!à!usage!humains!»,!ce!qui!permettra!d’avoir!un"SQP"encore"
plus"efficace.!
Le!système!qualité!pharmaceutique!peut!s’étendre!à!l’étape!du!développement"
pharmaceutique,!comme!décrit!dans!la!ligne!directrice!ICH!Q10,!qui,!tout!en!étant!
optionnelle,!devrait!faciliter!l’innovation!et!l’amélioration!continue!et!renforcer!le!lien!entre!
le!développement!pharmaceutique!et!les!activités!de!fabrication.!!
Les!exigences!BPF,!ainsi!que!les!normes!ISO!relatives!au!système!de!mangement!de!la!qualité!
constituent!le!fondement!de!l’ICH!Q10.!!
Concrètement,!l’ICH!Q10!s’étend!au!delà!des!exigences!BPF!:!!

•! en!s’appliquant!à!de!nouvelles!étapes!du!cycle!de!vie!du!produit!(le!
développement).!
•! en!décrivant!des!éléments!spécifiques!du!système!qualité.!
•! en!décrivant!les!responsabilités!de!la!direction.!!

Ces!améliorations!apportées!par!l’ICH!Q10!visent!à!encourager!l’utilisation!des"sciences!et!
de!l’approche!basée!sur!les"risques,!à!tous!les!stades!du!cycle!de!vie!du!produit,!dans!le!but!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 32!
!

d’une!amélioration!continue!de!la!qualité.!
NB":!Le!respect!du!contenu!de!la!ligne!directrice!ICH!Q10,!se!situant!en!dehors!de!la!portée!
des!BPF!est!facultatif.!!
!
!! ! I.2.2.1!V!Domaine!d’application!!
!! ! !
La!directive!ICHQ10!s’applique!à!tous!les!stades!du!cycle!de!vie!du!médicament!:!
!
1)"Développement"pharmaceutique!(ICHQ!10!++!partie!non!concernée!par!les!BPF)!:!
k!développement!de!la!substance!active!!
k!formulation!(y!compris!le!conditionnement!et!le!système!de!fermeture)!!
k!fabrication!des!médicaments!expérimentaux!
k!développement!du!système!de!délivrance!(si!applicable)!!
k!développement!du!procédé!de!fabrication!et!de!mise!à!l’échelle!industrielle!!
k!développement!des!méthodes!analytiques! !
!
=>!L’objectif!des!activités!de!développement!pharmaceutique!est!de!concevoir!un!produit!et!
son!procédé!de!fabrication,!et!ce!afin!de!satisfaire,!de!manière!consistante,!à!un!niveau!de!
performance!attendu,!de!répondre!aux!besoins!des!patients!et!des!professionnels!de!santé!
et!aux!exigences!des!autorités!réglementaires!et!des!clients!en!interne.!!
!
2)"Transfert"de"technologie":!
k!transfert!des!nouveaux!produits,!du!développement!à!la!fabrication!!
k!transfert!des!produits!commercialisés!dans!l’enceinte!ou!entre!les!sites!de!production!et/!
ou!d’essai.

=>!L’objectif!des!activités!de!transfert!de!technologie!est!de!transférer!la!connaissance!sur!le!
produit!et!le!procédé!entre!le!développement!et!la!fabrication,!à!l’intérieur!ou!entre!sites!de!
fabrication!pour!la!réalisation!du!produit.!Cette!connaissance!est!à!l’origine!du!procédé!de!
fabrication,!de!la!stratégie!de!contrôle!et!de!l’approche!des!processus!de!validation!et!
d’amélioration!continue.!!
!
3)"Fabrication"commerciale":!
k!acquisition!et!contrôles!des!composants!
k!fourniture!des!installations,!des!utilités!et!des!équipements!
k!production!(y!compris!le!conditionnement!et!l’étiquetage)!
k!contrôle!qualité!et!assurance!qualité!
k!libération!
k!stockage!
k!distribution!(à!l’exclusion!des!activités!des!distributeurs!en!gros).!!
!
=>!Les!objectifs!des!activités!de!fabrication!incluent!la!capacité!à!fabriquer!le!produit,!à!
établir!puis!maintenir!une!phase!de!maîtrise!et!à!faciliter!l’amélioration!continue.!Le!système!
qualité!pharmaceutique!doit!permettre!de!s’assurer!que!les!exigences!qualité!du!produit!
sont!régulièrement!satisfaites,!que!la!performance!du!procédé!est!correctement!atteinte,!
que!l’ensemble!des!systèmes!de!contrôle!est!approprié,!que!les!opportunités!d’amélioration!
sont!identifiées!et!évaluées!et!que!le!champ!des!connaissances!est!sans!cesse!élargi.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 33!
!

4)"Arrêt"du"produit ":!
k!conservation!de!la!documentation!
k!conservation!des!échantillons!
k!évaluation!continue!des!produits!et!retour!d’information.!!
!
=>!L’objectif!d’un!arrêt!de!commercialisation!est!de!gérer!de!manière!efficace!cette!fin!de!
vie.!Une!approche!prédéfinie!doit!être!mise!en!œuvre!afin!de!maîtriser!les!différentes!
activités,!telles!que!la!conservation!des!documents,!des!échantillons,!etc..!!

II.2.2.2V!Principaux!concepts!!

Selon!ICH!Q10,!4!éléments!fondamentaux!du!SQP!sont!à!renforcer!:!!
!
1)"Un"système"de"surveillance"de"la"performance"du"procédé"et"de"la"qualité"du"produit:!
Les!entreprises!pharmaceutiques!doivent!planifier!et!exécuter!un!système!de!surveillance!de!
la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit,!et!ce,!afin!de!s’assurer!du!maintien!
d’une!phase!de!maîtrise.!Un!système!efficace!de!surveillance!fournit!l’assurance!de!
l’aptitude!continue!des!processus!et!contrôles!à!fabriquer!un!produit!de!qualité!attendu!et!
permet!d’identifier!les!secteurs!pouvant!faire!l’objet!d’amélioration!continue.
!
2)"Un"système"d’actions"préventives"et"correctives"(Ex":"CAPA)":!
L’entreprise!pharmaceutique!doit!bénéficier!d’un!système!d’actions!préventives!et!
correctrices,!issues!des!investigations!sur!les!réclamations,!les!refus,!les!nonkconformités,!les!
rappels,!les!déviations,!les!écarts!d’audit!et!d’inspection!et!les!tendances!observées!par!le!
système!de!surveillance!de!la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit.

3)"Un"système"de"gestion"des"changements:!
L’innovation,!l’amélioration!continue,!les!résultats!obtenus!par!la!surveillance!de!la!
performance!du!procédé!et!la!qualité!du!produit!et!les!CAPA!sont!les!moteurs!des!
changements.!Afin!d’évaluer,!améliorer!et!mettre!en!place!correctement!ces!changements,!
une!entreprise!doit!bénéficier!d’un!système!efficace!de!gestion!des!changements.!!

4)"Une"revue"de"direction"sur"la"performance"du"procédé"et"la"qualité"du"produit:!
La!revue!de!direction!doit!offrir!l’assurance!que!la!performance!du!procédé!et!la!qualité!du!
produit!sont!présentes!et!maîtrisées!tout!au!long!du!cycle!de!vie.

! ! ! II.2.2.3!V!Objectifs!de!la!ligne!directrice

Les!4!éléments!majeurs!ci!dessus,!doivent!être!appliqués!à!tous!les!stades!du!cycle!de!vie!du!
médicament!(voir!partie!II.2.2.1)!dans!le!but!d’atteindre!les!3"objectifs"principaux!de!la!ligne!
directrice,!qui!sont!:!!
1)"La"délivrance"d’un"produit"conforme!à!ses!attributs!qualité!et!répondant!aux!attentes!du!
patient,!du!professionnel!de!santé,!des!autorités!et!des!clients!internes!ou!externes.!
2)"Etablir"et"maintenir"un"état"de"maîtrise:"L’objectif!est!de!développer!et!d’utiliser!des!
systèmes!efficaces!de!surveillance!et!de!contrôle!de!la!performance!du!procédé!et!de!la!
qualité!des!produits,!offrant!ainsi!l’assurance!du!maintien!de!la!pertinence!et!des!capacités!
des!processus.!La!gestion!des!risques!qualité!peut!être!utile!à!la!définition!des!systèmes!de!
contrôle!et!de!surveillance. !

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 34!
!

3)"Permettre"et"faciliter"l’amélioration"continue:!Il!convient!d’identifier!et!de!mettre!en!
œuvre!les!améliorations!appropriées!sur!le!procédé!et!la!qualité!du!produit,!de!réduire!les!
variabilités,!de!renforcer!les!innovations!et!le!système!qualité!pharmaceutique.!Et!ce,!afin!
d’augmenter!la!capacité!à!satisfaire!constamment!les!besoins!de!qualité.!La!gestion!des!
risques!qualité!peut!être!utile!pour!identifier!et!hiérarchiser!les!secteurs!d’amélioration!
continue. !

La!ligne!directrice!insiste!sur!2!points!importants,!en!plus!des!4!éléments!fondamentaux!du!
SQP,!ce!sont!des!facilitateurs.!Ces!facilitateurs!sont!:!!
F"La"gestion"des"connaissances":"La!gestion!des!connaissances!est!une!approche!
systématique!visant!à!acquérir,!analyser,!stocker!et!diffuser!les!informations!relatives!aux!
produits,!aux!procédés!de!fabrication!et!aux!composants.!La!connaissance!du!produit!et!du!
procédé!doit!être!maîtrisée!à!tous!les!stades!du!cycle!de!vie!du!médicament.!
F"La"gestion"des"risques":!C’est!une!approche!qui!permet!d’identifier,!évaluer!et!contrôler!
scientifiquement!des!risques!potentiels!de!qualité.!Elle!facilite!l’amélioration!continue!de!la!
performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit,!tout!au!long!du!cycle!de!vie!(voir!
paragraphe!II.3)!

L’utilisation!de!la!gestion!des!connaissances!et!des!risques!qualité!par!l’entreprise,!favorisera!
la!mise!en!œuvre!de!l’ICHQ10.!

La!ligne!directrice!présente!donc!4!éléments!fondamentaux!du!SQP!applicables!à!tous!les!
cycles!de!vie!du!produit!et!2!facilitateurs!dans!le!but!d’atteindre!3!objectifs.!Pour!mettre!en!
place!tous!ces!points!là!de!l’ICH!Q10,!le!texte!insiste!bien!sur!la!responsabilité!considérable!
que!doit!avoir!la!direction.!Le!leadership!est!essentiel!à!la!mise!en!place!et!au!maintien!de!
l’engagement!qualité!de!l’entreprise!et!de!la!performance!du!système!qualité!
pharmaceutique.!Ci!dessous!un!schéma!qui!illustre!les!principales!caractéristiques!du!
modèle!ICH!Q10.!
!

!!!!!!!!! !
!! ! !!!!!!Figure!11!:!Principales!caractéristiques!du!modèle!ICH!Q10!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 35!
!

! ! II.2.2.4!–!Application!de!l’ICH!Q10!!
!
La!ligne!directrice!nous!expose!plusieurs!applications!des!4!éléments!fondamentaux!aux!
différents!stades!du!cycle!de!vie!du!médicament!:!!
!

!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 36!
!

!
!

!
! ! !!!!!!!!!!!!Figure!12!:!!Applications!de!l’ICH!:!Les!4!tableaux!!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 37!
!

II.3!–!LA!GESTION!DU!RISQUE!QUALITE!AU!SEIN!DU!SQP![17]!!
!
Tout!au!long!de!cette!thèse!le!terme!«!gestion!du!risque!»!est!utilisé!de!multiples!fois.!Voici!
l’explication!pour!mieux!comprendre!ce!concept!qui!aujourd’hui!est!devenu!fondamental!
pour!un!système!qualité!pharmaceutique!optimal.!Selon!la!norme!ISO!9001,!«!L’approche!
par!les!risques!permet!à!un!organisme!de!déterminer!les!facteurs!susceptibles!de!provoquer!
un!écart!de!ses!processus!et!de!son!système!de!management!de!la!qualité!par!rapport!aux!
résultats!attendus,!de!mettre!en!place!une!maîtrise!préventive!afin!de!limiter!les!effets!
négatifs!et!d’exploiter!au!mieux!les!opportunités!lorsqu’elles!se!présentent.!»!!
Selon!ICH!Q10,!«!C’est!une!approche!qui!permet!d’identifier,!évaluer!et!contrôler!
scientifiquement!des!risques!potentiels!de!qualité.!Elle!facilite!l’amélioration!continue!de!la!
performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit,!tout!au!long!du!cycle!de!vie.!»!
!
Bien!que!la!norme!ISO!9001!spécifie!que!l’entreprise!doit!planifier!des!actions!face!aux!
risques,!il!n’y!a!pas!d’exigence!concernant!des!méthodes!formelles!de!management!du!
risque!ou!un!processus!de!management!du!risque!documenté.!Les!organismes!peuvent!
décider!d’opter!ou!non!pour!une"méthodologie!de!management!du!risque!plus!étendue!que!
ne!l’exige!la!norme!internationale!ISO!9001,!par!exemple!par!l’application!d’autres!normes!
ou!lignes!directrices,!comme!l’ICH"Q9!par!exemple.!!

!
III.3.1!–!L’ICQ!Q9!:!Gestion!du!risque!Qualité![18]![19]!

La!gestion!du!risque!qualité!est!un!processus!systématique!d’évaluation,!de!maîtrise,!de!
communication!et!de!revue!des!risques!qualité!du!médicament.!Elle!peut!être!appliquée!de!
façon!prospective!ou!rétrospective.!Ce!processus!participe!à!la!démarche!d’amélioration!
continue!et!ainsi,!la!gestion!du!risque!qualité!s’intègre!donc!pleinement!dans!un!contexte!
global!de!management!de!la!qualité!et!dans!un!SQP!optimal.!La!gestion!du!risque!s’applique!
à!toutes!les!étapes!du!cycle!de!vie!du!médicament.!
!
Qu’est"ce"qu’un"risque"?!!
Il!caractérise!un!événement!indésirable!par!sa!probabilité!d’occurrence!et!par!la!gravité!des!
dommages!encourus.!C’est!le!risque!de!fournir!un!produit!(médicament)!non!conforme.!
C’est!aussi!la!possibilité!qu’un!projet!ne!s’exécute!pas!conformément!aux!prévisions!de!
dates!d’achèvement,!de!coût!et!de!spécifications.!Ces!écarts!par!rapport!aux!prévisions!sont!
considérés!comme!difficilement!acceptables,!voir!inacceptables.!!
!
Qu’est"ce"que"l’analyse"de"risque"?!!
C’est!un!outil!interne!à!une!société,!permettant!de!mieux!connaître!et!maîtriser!un!
processus!ou!un!produit.!Anticiper!les!risques!permet!de!rationaliser!la!production!en!
diminuant!les!déviations,!les!non!conformités!et!les!incidents.!C’est!un!moyen!de!prouver!
que!le!système!assure!la!reproductibilité!des!process,!donc!la!qualité!du!produit.!!
Elle!permet!également!d’être!en!conformité!avec!la!réglementation!et!d’affirmer,!au!cours!
d’une!inspection!ou!d’un!audit,!que!le!système!est!sous!contrôle.!!
!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 38!
!

Il!y!a!deux!grands!principes!de!la!gestion!du!risque!qualité!:!
k!L’évaluation!du!risque!qualité!doit!reposer!sur!la"connaissance"scientifique!(au!final,!est!
étroitement!liée!à!la!protection!des!patients)!
k!Le!degré!d’effort,!de!formalisation!et!de!documentation!du!processus!de!gestion!du!risque!
qualité!doit!être!proportionné!au!niveau!de!risque!considéré.!!
!

III.3.2!–!Processus!de!gestion!du!risque!

La!gestion!du!risque!qualité!est!un!processus!systématique!d’évaluation,!de!maîtrise,!de!
communication!et!d’examen!des!risques!qualité!du!médicament!tout!au!long!du!cycle!de!vie!
du!produit.!!!!

!!!!!!Figure!13!:!Aperçu!d’un!procédé!de!gestion!du!risque!qualité!classique!
!

Comment"mettre"en"place"ce"processus"?!!
La!gestion!du!risque!qualité!comporte!des!processus!systématiques!conçus!pour!
coordonner,!faciliter!et!améliorer!le!processus!décisionnel!fondé!sur!les!connaissances!
scientifiques,!en!lien!avec!le!risque.!Les!étapes!possibles!employées!pour!mettre!en!place!et!
planifier!un!processus!de!gestion!du!risque!qualité!peuvent!comporter!les!éléments!suivants:!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 39!
!

k!!Définir!le!problème!et/ou!la!question!relative!au!risque,!y!compris!les!hypothèses!
pertinentes!identifiant!le!potentiel!de!risque!! !
k!!Réunir!les!informations!contextuelles!et/ou!les!données!sur!le!danger!potentiel,!le!
dommage!ou!l’impact!potentiel!sur!la!santé!humaine!et!animale,!utile!à!l’évaluation!du!
risque!!
k!!Identifier!un!responsable!et!allouer!les!ressources!nécessaires! !
k!!Préciser!le!calendrier,!les!modèles!de!rapport!et!le!niveau!de!prise!de!décision!adapté!au!
processus!de!gestion!du!risque!potentiel.! !

Pour!aider!à!définir!précisément!le(s)!risque(s)!à!des!fins!d’évaluation,!3"questions"
fondamentales"sont!souvent!utiles!:!!

k!Qu’est!ce!qui!peut!mal!tourner!?! !
k!Quelle!est!la!probabilité!que!cela!tourne!mal!?! !
k!Quelles!sont!les!conséquences!(gravité)!?! !

Par!exemple,!le!concept!d’approche!par!les!risques!comprend!:!!
k!la!mise!en!œuvre!d’une!action!préventive!pour!éliminer!des!nonkconformités!potentielles,!!
k!l’analyse!de!toute!nonkconformité!se!produisant!!!
k!la!mise!en!œuvre!d’actions!appropriées!et!adaptées!aux!effets!de!la!nonkconformité!visant!
à!éviter!sa!réapparition.!

! ! III.3.3!–!Méthodologie!de!gestion!du!risque!:!les!différents!outils![20]![21]!!
!
La!gestion!du!risque!qualité!s’appuie!sur!une!approche!scientifique!et!pratique!de!la!prise!de!
décision.!Elle!utilise!des!méthodes"documentées"et"reproductibles!pour!réaliser!les!étapes!
du!processus!de!gestion!du!risque!qualité!sur!la!base!des!connaissances!actuelles!portant!sur!
l'évaluation!de!la!probabilité!de!survenue!de!la!gravité!et,!parfois,!de!la!détectabilité!du!
risque.!L’industrie!pharmaceutique!et!les!autorités!compétentes!peuvent!évaluer!et!
maîtriser!le!risque!à!l’aide!d’outils!de!gestion!du!risque!reconnus!et/ou!de!procédures!
internes!(par!exemple,!procédures!opérationnelles,!voir!partie!NQA).!!
!
La!liste!non!exhaustive!ci!dessous!récapitule!certains!de!ces!outils!:!

!! Méthodes!de!base!pour!faciliter!la!gestion!du!risque!:!diagramme,"formulaire"de"
vérification,"etc."
"
!! Le"diagramme"de"Pareto":!Le!diagramme!de!Pareto!est!un!outil!qualité!d'analyse,!
d'aide!à!la!décision,!mais!aussi!de!communication.!Il!permet!de!mettre!en!évidence!la!
loi!des!«!80/20!»,!c'estkàkdire!que!20%!des!causes!provoquent!80%!des!effets,!et!
donc!qu'une!grande!partie!du!problème!peut!être!résolue!en!traitant!un!nombre!
limité!de!causes.!Le!diagramme!de!Pareto!permet!de!déterminer!les!priorités!
d'actions.!!!!!!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 40!
!

! ! ! !!!!!!!!!Figure!14!:!Diagramme!de!Pareto!!
!

!! Analyse"des"modes"de"défaillance,"de"leurs"effets"et"de"leur"criticité"F"AMDEC"
(Failure"Mode,"Effects"and"Criticality"Analysis"–"FMECA)!

Apparu!en!1960!dans!le!domaine!de!l’aéronautique,!la!méthode!initiale!est!appelée!
«!Analyse!des!Modes!de!Défaillance!et!de!leurs!Effets!»!(AMDE).!L’AMDE!est!une!méthode!
d’analyse!inductive!et!préventive!de!la!sûreté!de!fonctionnement!(fiabilité,!disponibilité,!
maintenabilité,!sécurité).!Elle!part!des!défaillances!élémentaires!des!composants!pour!en!
déduire!ce!qui!en!résulte!et!donc!à!quelles!situations,!dues!à!ces!défaillances,!il!faut!
s’attendre.!
L’AMDEC!est!essentiellement!une!démarche!déductive!et!exhaustive!qui!ajoute!une!
dimension!d’évaluation!de!la!gravité!de!ces!situations.!Aujourd’hui!elle!est!la!méthode!de!
référence!dans!le!monde!médical,!recommandée!par!la!Haute!Autorité!de!Santé!(HAS),!qui!
permet!d’identifier!les!défaillances!possibles!et!d’indiquer!leurs!effets,!avant!même!qu’un!
incident!se!produise.!Elle!consiste!à!définir!et!à!évaluer!au!niveau!d'un!système,!d'un!produit!
ou!d'un!processus,!les!effets!des!défaillances!des!éléments!de!ce!dernier.!Le!principe!de!la!
prévention!repose!sur!le!recensement!systématique!et!l'évaluation!des!risques!potentiels!
d'erreurs!susceptibles!de!se!produire!à!toutes!les!phases!de!réalisation!d'un!système.!!
!
La!réalisation!d'une!AMDEC!suppose!le!déroulement!de!la!méthode!comme!suit!:!

-! La!constitution!d'un!groupe!de!travail
-! L'analyse!fonctionnelle!du!procédé!(ou!de!la!machine)
-! Identifier!les!défaillances,!les!évaluer!et!déterminer!leur!criticité
-! Définir!les!actions!à!entreprendre!pour!les!éliminer,!réduire!leurs!effets!et!
empêcher!ou!détecter!les!causes.
-! Documenter!la!mise!en!application!des!actions!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 41!
!

L’analyse!préliminaire!prend!en!compte!3!paramètres!du!risque!:!

-! La!sévérité!ou!gravité!du!risque!(S)
-! La!probabilité!ou!fréquence!d’apparition!du!risque!(P)!
-! La!détectabilité!du!risque!(D)!!

Pour!pouvoir!prioriser!les!actions!à!mettre!en!œuvre,!il!faut!préalablement!hiérarchiser!les!
risques!et!leur!attribuer!une!note.!Des!grilles!de!cotation!sont!établies!pour!chacun!des!3!
critères,!ce!qui!permet!par!la!suite!de!calculer!l’Indice!de!Priorisation!du!Risque!ou!RPN!(Risk!
Priority!Number).!Il!correspond!au!produit!de!la!Sévérité!(gravité)!de!l’effet!engendré!par!la!
Probabilité!(fréquence)!d’apparition!de!la!défaillance!par!la!Détectabilité!du!danger!soit!:!!

!! Risque!=!Sévérité!x!Probabilité!
!! RPN!=!Risque!x!D!=!S×P×D!

!
!

!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!15!:!Tableaux!de!l’indice!de!priorisation!du!risque!(RPN)!

On!considère!qu’un!risque!est!prioritaire!lorsque!le!RPN>43.!!Les!risques!pour!lesquels!le!
RPN!est!au!dessus!du!seuil!sont!traités!avec!des!CAPA.!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 42!
!

!! Arbre"des"défaillances"(Fault"Tree"Analysis"–"FTA)"" "

L’arbre!de!défaillance!est!une!méthode!qui!part!d’un!événement!final!indésirable!pour!
remonter!vers!les!causes!et!conditions!dont!les!combinaisons!sont!à!l’origine.!Il!vise!à!
représenter!graphiquement!l’ensemble!des!combinaisons!possibles!qui!peuvent!induire!
l’événement!étudié.!A!chaque!niveau!d’embranchement!de!l’arbre,!on!peut!évaluer!des!
combinaisons,!des!causes!avec!des!opérateurs!logiques!(et,!ou).!On!identifie!ensuite!les!
causes!racines!et!le!plan!d’actions!à!mette!en!œuvre!(mesures!correctives!et!préventives)!
afin!de!garantir!que!les!améliorations!prévues!résoudront!le!problème!et!ne!mèneront!pas!à!
d’autres!effets!indésirables.!
En!effet!cette!méthode!est!couramment!utilisée!dans!les!analyses!d’incidents!qualité!
(analyse!des!réclamations,!les!défauts!produits,!les!défaillances!de!process!ou!de!
conception).!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!16!:!Exemple!d’un!arbre!de!défaillance!(réduit)!

!
!

!! Analyse"des"risques"et"maîtrise"des"points"critiques"(Hazard"Analysis"and"Critical"
Control"Points"F"HACCP)""

L'HACCP!est!avant!tout!une!méthode,!un!outil!de!travail,!mais!n'est!pas!une!norme.!Pour!
information,!une!norme!est!un!document!descriptif,!élaboré!par!consensus!et!approuvé!par!
un!organisme!de!normalisation!reconnu!(ISO!par!exemple).!L'origine!de!l'HACCP!prouve!qu'il!
ne!s'agit!pas!d'une!norme.!En!effet,!elle!a!été!développée!dans!les!années!60!par!la!NASA!en!
collaboration!avec!la!société!Pillsbury,!pour!pouvoir!garantir!la!sécurité!des!aliments!des!
astronautes!envoyés!dans!l’espace.!On!peut!définir!l'HACCP!comme!étant!un!système!de!
gestion.!L'HACCP!est!donc!un!système!qui!identifie,"évalue"et"maîtrise!les!dangers!
significatifs!au!regard!de!la!sécurité!des!aliments.!
!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 43!
!

L'HACCP!s'intéresse!aux!3!classes!de!dangers!pour!l'hygiène!des!aliments:!

•! les!dangers!biologiques!(virus,!bactéries...)!
•! les!dangers!chimiques!(pesticides,!additifs...)!!
•! les!dangers!physiques!(bois,!verre...).!

La!mise!en!place!de!l'HACCP!se!fait!en!suivant!une!séquence!logique!de!12!étapes,!basée!sur!
7!principes!:!

•! PRINCIPE"1!:!!
Procéder!à!une!analyse!des!dangers.!
•! PRINCIPE"2!:!!
Déterminer!les!points!critiques!pour!la!maîtrise!(CCP).!
•! PRINCIPE"3!:!!
Fixer!le!ou!les!seuil(s)!critiques(s).!
•! PRINCIPE"4!:!!
Mettre!en!place!un!système!de!surveillance!permettant!de!maîtriser!les!CCP.!
•! PRINCIPE"5!:!!
Déterminer!les!mesures!correctives!à!prendre!lorsque!la!surveillance!révèle!qu'un!
CCP!donné!n'est!pas!maîtrisé.!
•! PRINCIPE"6!:!!
Appliquer!des!procédures!de!vérification!afin!de!confirmer!que!le!système!HACCP!
fonctionne!efficacement.!
•! PRINCIPE"7":!!
Constituer!un!dossier!dans!lequel!figureront!toutes!les!procédures!et!tous!les!relevés!
concernant!ces!principes!et!leur!mise!en!application.!!
!
!
!! Analyse"de"risques"et"d'opérabilité"(Hazard"Operability"Analysis"F"HAZOP)""

La!méthode!HAZOP!(HAZard!and!Operability!studies)!a!été!élaborée!il!y!a!près!de!cinquante!
ans!par!la!société!Imperial!Chemical!Industries.!L’HAZOP!a!pour!objectif!d’identifier!les!
dangers!potentiels!d’un!système!et!d’identifier!les!éventuels!risques!d’exploitation!afin!
d’éviter!l’apparition!d’événements!non!souhaités.!
L’application!de!la!méthode!HAZOP!présente!des!similitudes!avec!l’application!de!la!
méthode!AMDEC.!Cependant,!l’une!mettra!en!évidence!les!dérives!au!niveau!des!
installations,!sans!évaluation!de!criticité!et!donnera!des!recommandations!d’élimination!de!
la!cause,!l’autre!sera!centrée!sur!les!défaillances!des!composants!d’un!système,!avec!
évaluation!et!recherche!des!actions!correctives!en!fonction!d’un!indice!de!priorité!des!
risques.!La!méthode!se!distingue!en!6!étapes!:!

1!k!Phase!préparatoire!
2!k!Générer!les!dérives!potentielles!
3!k!Identifier!les!causes!et!les!conséquences!potentielles!
4!k!Identifier!les!moyens!de!détection!et!de!prévention!
5!k!Émettre!des!recommandations!
6!k!Rechercher!les!dérives!jusqu’à!épuisement!des!risques!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 44!
!

!! Le"Questionnaire""
!
Le!questionnaire!est!l’un!des!outils!de!base!da!la!qualité.!Il!permet!la!collecte!"sur!le!terrain"!
de!toutes!les!informations!nécessaires!pour!l'exploitation!simple!et!rapide!de!celleskci.!C'est!
un!outil!de!diagnostic!qui!est!élaboré!en!fonction!du!but!recherché!:!recueil!de!données!ou!
enquête.!Les!questions!ne!doivent!pas!être!ambigües,!la!réponse!attendue!est!:!
k!Une!affirmation!/!une!négation!
k!Une!valeur,!une!observation!
k!Un!choix!parmi!plusieurs!propositions!
!
!! Le"QQOQCP!

C’est!une!technique!de!structuration!de!l’information!qui!permet!de!cerner!le!plus!
complètement!possible!un!problème!donné!sur!la!base!des!questions!:!Qui!?!Quoi!?!Où!?!
Quand!?!Comment!?!Pourquoi!?!!
!
Pour!finir!sur!cette!partie!relative!à!la!gestion!du!risque,!la!mise!en!oeuvre!de!l’ICH!Q9!
permet!:!

–!d’identifier,!par!une!approche!structurée!et!rigoureuse,!les!caractéristiques!ayant!un!
impact!sur!la!qualité!du!médicament.!!
–!d’identifier!les!points!faibles!d’un!procédé,!de!bien!connaître!les!produits!et!les!processus!
et!ainsi!de!réduire!le(s)!risque(s)!qualité.!!
–!in!fine!de!diminuer!la!probabilité!d’occurrence!et/ou!la!sévérité!d’un!risque!et!donc!
d’améliorer!ainsi!la!qualité!du!produit.!!

En!conclusion,!on!peut!affirmer!que!l’approche!par!le!risque!est!essentielle!afin!d’avoir!un!
SQP!efficace.!La!prise!en!compte!à!la!fois!des!risques!et!des!opportunités!sert!de!base!pour!
améliorer!l’efficacité!du!SQP,!obtenir!de!meilleurs!résultats!et!prévenir!les!effets!négatifs.!
!

A!travers!cette!deuxième!partie!sur!le!«"Système"Management"de"la"Qualité"et""
Système"Qualité"Pharmaceutique"»,"nous!avons!compris!toute!l’importance!qu’a!un!
système!qualité!pharmaceutique!optimal!dans!la!pérennité!de!l’entreprise.!Les!«!Bonnes!
Pratiques!de!Fabrication!»,!les!normes!(ISO!9000,!9001…),!ou!encore!les!lignes!directrices!
ICH!Q9!et!Q10!permettront!aux!laboratoires!pharmaceutiques!de!concevoir,!d’organiser!et!
de!documenter!le!système!qualité!pharmaceutique.!!
Un!SQP!est!optimal!si!tous!les!acteurs!de!l’entreprise!sont!impliqués!dans!son!bon!
fonctionnement,!si!une!surveillance!de!ce!dernier!est!appliquée!et!si!la!notion!de!gestion!du!
risque!est!omniprésente.!!
La!finalité!d’un!SQP!est!que!l’ensemble!de!l’entreprise!soit!organisé!de!manière!à!ce!que!la!
disponibilité!et!la!qualité!du!médicament!soient!toujours!optimales.!Mais!une!fois!mis!en!
place,!un!SQP!doit!perpétuellement!évoluer,!c’est!le!principe!d’amélioration"continue"de"la"
qualité.!
L’amélioration!continue!peut!tout!d’abord!se!matérialiser!grâce!à!l’évolution!réglementaire,!
en!effet!plus!l’entreprise!respecte!de!normes!ou!de!lignes!directrices,!plus!l’amélioration!
continue!de!la!qualité!sera!visible.!(Voir!tableau!ci!dessous)!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 45!
!

Mais!au!sein!d’une!entreprise!pharmaceutique,!plusieurs!problématiques!se!posent!:!
k!Comment!appliquer!ces!textes!pour!permettre!une!amélioration!continue!?!!
k!En!interne!dans!l’entreprise,!quels!sont!les!leviers!?!Quels!sont!les!outils!?!Et!quelles!sont!!
les!méthodes!à!appliquer!pour!permettre!une!amélioration!continue!de!la!qualité!dans!une!
entreprise!?!!
!
La!troisième!partie!de!cette!thèse!y!sera!consacrée.!
!

!!!!!! !
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!17!:!Relation!entre!ICHQ10,!FDA,!ISO!9000!et!BPF!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 46!
!

III"–"AMELIORATION"CONTINUE"D’UN"SYSTEME"QUALITE"
PHARMACEUTIQUE"AU"SEIN"D’UNE"ENTREPRISE!
!
Dans!une!entreprise!pharmaceutique,!il!est!important!de!déterminer!et!de!sélectionner!les!
opportunités!d’amélioration!et!d’entreprendre!toutes!les!actions!nécessaires!pour!satisfaire!
aux!exigences!du!client!et!accroître!la!satisfaction!du!client.!Cela!fait!partie!de!la"démarche"
qualité.!Les!points!essentiels!sont!:!
k!L’amélioration!des!produits!et!services!afin!de!satisfaire!aux!exigences!et!de!prendre!en!
compte!les!besoins!et!attentes!futurs!!
k!La!correction,!la!prévention!ou!la!réduction!des!effets!indésirables!
k!L’amélioration!de!la!performance!et!de!l’efficacité!du!système!de!management!de!la!
qualité!(+++).!

Dans!le!cadre!de!la!démarche!qualité,!l’entreprise!doit!constamment!surveiller!et!évaluer!
certains!acteurs!de!performance!et!facteurs!internes/externes!impactant!le!SQP!:!
k!De!nouvelles!réglementations,!directives!ou!problématiques!qualité!
k!Des!changements!d’environnement!et!d’objectifs!commerciaux!
k!Les!réclamations,!déviations,!CAPA,!et!processus!de!gestion!des!changements!
k!Les!processus!d’autokévaluation!dans!l’entreprises!(analyse!de!risque,!de!tendance!et!
audits)!
k!Les!évaluations!externes,!comme!les!audits!clients!ou!les!inspections!réglementaires.!!

Durant!mon!alternance!pendant!1!an!au!sein!de!l’entreprise!SEPTODONT,!j’ai!participé!
activement!à!l’amélioration!continue!du!SQP.!Le!SQP!opérationnel!présente!la!partie!du!SQP!
relative!à!toutes!les!activités!du!«!terrain!»!c’est!à!dire!de!la!chaine!de!production.!Au!sein!du!
service!qualité!chez!Septodont!nous!avons!mis!en!place!certaines!actions!pour!l’amélioration!
qui!touchent!principalement!le!SQP!opérationnel.!
Ce!chapitre!décrit!les!activités!qui!ont!été!mises!en!œuvre!afin!de!gérer!et!d’améliorer!en!
continue!le!système!qualité!pharmaceutique!opérationnel!chez!Septodont.!

III.1!–!GENERALITES!SUR!L’ENTREPRISE![22]!
!
Le!laboratoire!SEPTODONT!conçoit,!fabrique!et!commercialise!une!gamme!complète!de!
produits!pharmaceutiques!et!techniques!à!l’usage!professionnel!des!chirurgienskdentistes.!
Créé!en!1932,!le!laboratoire!SEPTODONT!s’est!développé!dans!le!monde!entier!en!particulier!
aux!U.S.A.!Présent!dans!environ!150!pays,!l’entreprise!est!leader!mondial!sur!le!marché!des!
produits!d’anesthésie!(pain!management)!dans!l’art!dentaire.!Le!site!situé!rue!du!Pont!de!
Créteil!à!Saint!Maur!des!Fossés!(94)!regroupe!les!activités!du!siège!social!(direction,!
marketing,!finance,!informatique...),!des!opérations!(production,!engineering,!Supply!Chain,!
laboratoire!de!contrôle),!du!département!qualité!et!de!la!gestion!des!clients!export.!!
La!production!se!répartit!en!deux!activités!principales!:! la!production!de!cartouches!
d’anesthésiques!locaux!injectables!(médicaments)!et!la!production!de!spécialités!nonk
injectables!(médicaments!et!dispositifs!médicaux).!La!quasiktotalité!des!opérations!relatives!
à!la!fabrication!des!produits!(fabrication,!contrôle,!répartition,!conditionnement...)!est!
intégrée!sur!le!site.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 47!
!

Le!laboratoire!SEPTODONT!assure!la!commercialisation!de!ses!produits!:!!
k!directement!auprès!de!leurs!clients!pour!la!France, !
k!par!l'intermédiaire!de!partenaires!filiales!ou!non!filiales!(distributeurs!et!grossistes)!à!
travers!le!monde.!!
!

!!!!!!!!!! !
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!18!:!Septodont!en!France!et!dans!le!monde!
!

L’amélioration!du!SQP!opérationnel!fut!concentrée!sur!l’usine!de!production!des!injectables,!
organisé!comme!ceux!ci!:!!

!!!!!!!!!!!!!!!!! !
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!19!:!Rez!de!chaussé!de!l’usine!de!production!des!Injectables!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 48!
!

!!!!!!!!!!!!!!!! !
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!20!:!1er!étage!de!l’usine!de!production!des!Injectables!!
!
!
La!finalité!de!cette!chaîne!est!la!production!de!cartouches!d’anesthésiques!:!
!

!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!21!:!Cartouche!d’anesthésique!!
!
Les!différentes!étapes!pour!aboutir!à!une!cartouche!sont!:!
!
!! La"PESÉE"/"FABRICATION":!Regroupe!les!activités!de!pesée!et!fabrication!du!vrac!
d’anesthésique!au!sein!du!préparatoire.!
!! La"REPARTITION":!Regroupe!de!manière!globale!les!3!activités!suivantes!:!!
-! Lavage!/!Zone!Grise!=!Préparation!lavage!des!AC!primaires!/!Matériels!y!compris!leur!
stérilisation!!
-! Remplissage!des!carpules!en!zone!blanche!(classe!C)!!
-! Sortie!de!Zone!=!Stérilisation!et!séchage!des!cartouches!
!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 49!
!

!! Le"MIRAGE":!Regroupe!les!activités!de!mirage!:!!
-! Automatique!:!La!machine!contrôle!100%!des!cartouches!automatiquement!et!
rejette!les!défectueuses!via!un!automate.!
-! Semikautomatique!:!Les!opérateurs!contrôlent!visuellement!100%!des!cartouches!à!
travers!la!machine!
!! L’ETIQUETAGE"
!! Le"CONDITIONNEMENT":!Regroupe!les!activités!de!mise!en!blister!et!de!mise!en!boîte!
!
!
III.2k!LE!MANUEL!QUALITE!
III.2.1!–!Définitions!des!postes!essentiels!!
!
Un!manuel!qualité!doit!être!mis!en!place!et!décrire!le!système!qualité!pharmaceutique.!
Cette!description!doit!comprendre!:!!
a)!!La"politique"qualité":!elle!est!défini!par!la!direction!et!doit!décrire!les!orientations!et!les!
intentions!générales!de!l’entreprise!en!faveur!de!la!qualité.!
b)!!Le"domaine"d’application!du!système!qualité!pharmaceutique.!
c)!!L’identification"des"processus!du!système!qualité!pharmaceutique,!ainsi!que!leur!
séquencement,!leurs!liens!et!interdépendances.!Des!cartographies!et!des!logigrammes!des!
processus!peuvent!être!des!outils!utiles!pour!faciliter!leur!représentation!de!façon!visuelle.!
d)!!Les"responsabilités!de!la!direction!au!sein!du!système!qualité!pharmaceutique.! !

Pour!permettre!l’amélioration!d’un!SQP,!il!faut!premièrement!comprendre!le!
fonctionnement!du!SQP!de!l’entreprise.!C’est!pour!cela!qu’il!faut!donc!analyser!le!manuel!
qualité!du!laboratoire.!Après!avoir!présenté!succinctement!l’entreprise,!voici!ci!dessous!le!
résumé!du!manuel!qualité!qui!fait!le!point!sur!les!rôles!et!contributions!des!!fonctions!clés!de!
l’entreprise.!!
!
1)"La"Direction"Générale":!
!
k!Assure!que!les!exigences!des!clients!soient!déterminées!et!respectées,! !
k!Etablit!la!politique!qualité!et!les!objectifs!de!l’entreprise,! !
k!Mène!les!revues!de!direction!et!les!revues!des!indicateurs,! !
k!Assure!la!disponibilité!des!ressources!et!moyens!pour!atteindre!les!objectifs.

2)"La"Direction"Supply"Chain"!
!
Assure!la!responsabilité!des!activités!relatives:!!
k!A!la!gestion!des!données!techniques,! !
k!A!la!gestion!des!achats!et!approvisionnements!des!articles, !
k!A!la!planification!de!la!production,! !
k!A!la!gestion!des!magasins,! !
k!A!la!préparation!des!commandes!clients,! !
k!Au!transport!des!produits!vers!certains!clients! !

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 50!
!

3)"La"Direction"Qualité""
!
La!Direction!Qualité!regroupe!les!activités!liées!au!maintien!en!conformité!des!activités!selon!
les!référentiels!Assurance!Qualité!du!groupe.!!
Le!service!Assurance!Qualité!(AQ)!est!le!garant!d’un!système!qualité!pharmaceutique!
efficace!et!anime!la!mise!en!œuvre!du!système!de!management!de!la!qualité.!En!
conséquence,!il!assume!les!responsabilités!suivantes!:!!

o! Etablit,!et!anime!la!démarche!de!processus!en!collaboration!avec!les!pilotes!de!
processus!et!la!direction,! !
o! Planifie!des!audits!qualité!internes!pour!s’assurer!du!respect!des!exigences!
réglementaires!ainsi!que!du!bon!fonctionnement!du!système!de!management!de!la!
qualité,! !
o! Assure!les!agréments!des!fournisseurs!incluant!les!audits,! !
o! Assure!la!revue!des!activités!de!validation!dans!le!cadre!des!plans!directeur!de!
validation,! !
o! Assure!avec!les!ressources!humaines,!la!planification,!la!réalisation!et!le!suivi!des!
formations! relatives!à!la!Qualité,! !
o! Assure!la!gestion!Qualité!Produits!:! !
k!la!mise!en!place!et!la!gestion!des!modifications, !
k!initie!les!plans!d’amélioration!qualité, !
k!organise!et!coordonne!les!activités!des!différents!services!se!trouvant!sous!sa!
responsabilité,!!
k!la!libération!pour!commercialisation!des!lots!de!médicaments,!le!suivi!des!
réclamations!clients,!!
k!les!investigations!et!le!suivi!des!actions!correctives!et!préventives!relatives!aux!nonk!
conformités!constatées,!!

4)"Le"Pharmacien"Responsable"

Le!Pharmacien!Responsable!assume!les!responsabilités!définies!aux!articles!R.!5124k23,!
R.5124k34!et!R.5124k36!du!Code!de!la!Santé!publique!notamment!:!
k!Organise!et!surveille!la!fabrication,!le!conditionnement,!le!stockage,!le!contrôle!et!la!
délivrance!de!médicaments!
k!Garantit!l’application!des!B.P.F.!et!autres!référentiels!en!vigueur. !
k!A!autorité!sur!les!pharmaciens!adjoints!et!pharmaciens!responsables!intérimaires!et!
délégués.!!

"

"

"

"

"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 51!
!

III.2.2!–!Présentation!du!système!qualité!pharmaceutique!de!Septodont"[23]"
!
Le!schéma!cikdessous!est!une!représentation!graphique!du!management!de!la!qualité!et!de!
l’amélioration!continue!du!système!qualité.!

!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!22!:!Représentation!graphique!du!management!de!la!qualité!!

!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!23!:!Diagramme!de!la!cartographie!des!processus!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 52!
!

Dans!cette!entreprise,!le!Système!Qualité!Pharmaceutique!s’applique!aux!activités!décrites!
dans!la!cartographie!des!processus!qui!est!la!représentation!graphique!des!différents!
processus!de!l’entreprise.!(Voir!schéma!ci!dessus)!
Chaque!diagramme!permet!l’accès!à!une!fiche!descriptive!qui!lui!est!associée!ainsi!qu’aux!
diagrammes!des!souskprocessus!qui!composent!le!processus!principal. Chaque!diagramme!
précise!les!liens!ou!interfaces!existants!avec!les!autres!processus,!les!activités,!les!
participants,!les!objectifs,!les!données!d’entrée!et!de!sortie,!les!documents!associés,!le!pilote!
et!les!indicateurs!qui!composent!le!processus.!!
!
Voici!quelques!points!clés!du!SQP!:!!

!! Le!système!de!gestion!documentaire!
!
La!documentation!du!système!de!management!de!la!qualité!comprend!:!!
k!Les!documents!de!management! !
k!Les!procédures! !
k!Les!documents!opérationnels!(méthodes,!protocoles,!documents!de!référence),! !
k!Les!enregistrements.!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!24!:!Pyramide!de!la!gestion!documentaire!de!l’entreprise!!

Pour!la!gestion!électronique!des!documents!et!des!processus!Qualité,!Septodont!utilise!le!
logiciel!Ennov.!Celuikci!est!composé!de!3!modules:!!
F"Le"module"«"Doc"»!permet!la!gestion!électronique!des!documents!de!l’entreprise.!Grâce!à!
celuikci,!tous!les!documents!validés!et!à!jour!sont!consultables!par!l’ensemble!des!salariés.!!
F"Le"module"«"Process"»!permet!de!gérer!et!d’automatiser!les!différents!processus!qualité,!
c'estkàkdire!d'imposer!les!étapes,!les!acteurs,!ainsi!que!de!tracer!les!différentes!informations!
qui!transitent.!Ces!processus!automatisés!sont!appelés!«!Workflows!».!!
F!Le"module"«"Training"»!permet!le!suivi!des!formations!associées!à!chaque!poste.!
!
!! La!revue!de!direction!!

Selon!une!périodicité!annuelle,!un!document!de!revue!de!Direction!Qualité!est!préparé!par!
la!Direction!Qualité!à!partir!des!données!collectées!et!analysées!par!les!différents!secteurs!
concernés!de!l’entreprise.!L’analyse!des!données!couvrant!le!système!de!management!
qualité!vise!à!mesurer!le!fonctionnement!de!la!démarche!qualité!et!le!processus!
d’amélioration!continue.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 53!
!

Chez!Septodont,!le!SQP!fondé!sur!les!BPF!peut!être!représenté!comme!suit!:!!

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! Figure!25!:!Représentation!schématique!du!Système!Qualité!de!l’entreprise!!
!

!! Le!service!«!Assurance!Qualité!Produit!»!(AQP)!
!
Il!gère!la!revue!des!dossiers!de!lots!et!la!libération!des!lots!(de!produits!finis,!de!matières!
premières,!d’articles!de!conditionnement…).!De!plus,!ce!service!traite!les!nonkconformités!
(déviations,!OOS!:!Out!of!stability,!OOT!:!Out!of!tendance,!nonkconformité!de!
l’environnement…),!les!réclamations!et!le!suivi!des!actions.!
!

!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!26!:!Implication!de!l’AQP!dans!le!cycle!de!production!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 54!
!

Les!responsabilités!du!Contrôle!Qualité!telles!que!définies!dans!les!BPF/GMP!sont!assurées!
d’une!part!par!la!«!Direction!Analytique!»!pour!les!analyses!(laboratoire)!et!d’autre!part!par!
le!service!AQP!pour!les!décisions!concernant!la!qualité!du!produit!(investigations,!libération,!
refus!etc...).!En!ce!qui!concerne!la!gestion!des!statuts,!il!existe!5!types!de!«!Statut!Qualité!»!:!!
F"Libéré"=!article!disponible!pour!son!utilisation!en!production!ou!pour!la!vente.! !
F"Disponible"non"contrôlé"=!article!en!attente!de!résultat!de!contrôle,!disponible!pour!son!
utilisation!en!production,!mais!pas!pour!la!vente.! !
F"Quarantaine"=!article!en!attente!de!décision!Qualité.! !
F"Litige"=!article!en!litige,!en!attente!de!décision!(cas!des!DIR!=!Déviations,!des!réclamations!
fournisseur...).! !
F"Refusé"=!article!refusé,!à!détruire!ou!à!retourner!au!fournisseur.! !

Mais!un!des!rôles!primordiaux!de!l’AQP!est!de!participer!activement!à!l’amélioration!du!SQP!
opérationnel,!nous!verrons!dans!la!prochaine!partie!quelles!ont!été!concrètement!ces!
actions.!
!
!
III.3!–!LES!ACTIONS!MISES!EN!PLACE!CHEZ!SEPTODONT!DANS!LE!BUT!D’UNE!
AMELIORATION!CONTINUE!DE!LA!QUALITE!!
!
Le!stade!du!cycle!de!vie!concerné!par!les!améliorations!du!SQP!est!«"la"fabrication"
commerciale"»."Les!actions!mises!en!place!concernent!donc!la!chaîne!de!production!des!
injectables,!c’est!à!dire!des!cartouches!d’anesthésiques.!!
!
III.3.1!–!La!création!d’un!nouveau!poste!au!sein!de!l’entreprise!
!
La!politique!du!laboratoire!a!été!de!créer!un!nouveau!poste!au!sein!de!l’entreprise!qui,!
appartenant!au!département!qualité!sera!a!temps!plein!en!zone!de!production!afin!d’assurer!
de!manière!encore!plus!importante,!que!le!produit!et!le!procédé!soient!de!qualité.!Ce!sont!
les!«!Techniciens"Assurance"Qualité"Produit"».!Initialement!le!poste!de!technicien!AQP!
existe!sur!le!site!des!anesthésiques!dans!une!filiale!située!au!Canada.!Le!but!de!la!mise!en!
place!de!ce!nouveau!poste!est!donc!l’harmonisation!des!procédés!avec!ceux!de!la!filiale!
Canadienne.!Cette!harmonisation!s’inscrit!dans!l’amélioration!continue!de!la!qualité!et!cela!
apporte!donc!une!véritable!valeur!ajoutée!pour!la!qualité!de!la!production!des!injectables.!!
En!effet!ce!nouveau!poste!permet!d’évoluer!sur!différents!points!:!
-! Au!niveau!réglementaire!:!Conformité!++!avec!Les!BPF,!GMP,!ICHQ9,!ICHQ10..!
-! Au!niveau!humain!et!technique!:!Amélioration!continue!dans!la!formation!du!
personnel.!
-! Au!niveau!commercial!et!économique!:!Se!distinguer!des!concurrents!en!
fabriquant!des!produits!de!meilleure!qualité,!ce!qui!fidélisera!plus!le!client!et!
donc!augmentera!les!parts!de!marché!de!l’entreprise.!
-! Au!niveau!de!la!communication!:!La!synchronisation!des!procédés!facilite!la!
communication!entre!les!filiales.!
"
"
"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 55!
!

III.3.1.1!–!Présentation!de!l’équipe!
"
Sur!l’usine!injectable,!les!techniciens!AQP!seront!en!charge!de!réaliser!différentes!missions.!
La!majorité!de!ces!missions!existait!déjà!sur!le!site!mais!était!réalisée!par!d’autres!personnes!
de!l’entreprise.!Elles!seront!donc!récupérées!par!les!techniciens!AQP!et!à!cela!s’ajoutent!de!
nouvelles!activités!issues!de!l’harmonisation!avec!le!Canada.!
Ce!pôle!de!technicien!AQP!est!occupé!par!4"personnes!présentes!en!production.!Leurs!
horaires!sont!organisés!en!synchronisation!avec!l’organisation!générale!des!équipes!aux!
injectables!:!
!
-! Technicien!n°!1!:!de!6h!à!14h10!
-! Technicien!n°2!:!de!14h!à!22h10!
-! Technicien!n°3!:!de!22h!à!6h10!
-! Technicien!n°4!:!Le!samedi!et!le!dimanche!de!7h50!à!20h!et!le!lundi!de!9h!à!17h10!
Les!techniciens!assurent!donc!une!présence!7!jours!sur!7!dans!l’entreprise.!
!
Quelles!sont!leurs!missions!permettant!d’apporter"une"amélioration"de"la"qualité"?!!
!! Missions!déjà!existantes!et!assurées!par!les!techniciens!AQP!:!
k!Le"préFaudit"des"dossiers"de"lots:!Il!consiste!en!la!première!relecture!du!dossier!de!lot!par!
l’assurance!qualité.!
k!La"réception!des!dossiers!de!lots!et!l’acheminement"des!échantillons!à!l’échantillothèque!:!
Il!s’agit!de!la!réception!des!dossiers!de!lots!(remplie!par!le!personnel!de!production)!une!fois!
le!lot!terminé.!Et!le!stockage!d’un!certain!nombre!de!boîtes!de!cartouches!à!
l’échantillothèque.!Ce!stockage!des!boîtes!d’une!durée!DLU!(Date!limite!d’utilisation)!+!2!ans!
est!indispensable!afin!de!pouvoir!répondre!à!toutes!les!réclamations!si!des!anomalies!
apparaissent!sur!ce!lot!commercialisé.!
k!Prélèvement!des!cartouches!et!acheminement!:!Il!s’agit!de!prélever!des!cartouches!à!
toutes!les!étapes!du!process!de!fabrication!et!de!les!acheminer!au!laboratoire!(physique,!
chimie!et!microbiologique)!afin!qu’il!procède!à!des!analyses.!
k!Prélèvement!des!eaux!le!dimanche!:!Dans!le!cadre!du!suivi!de!la!qualité!des!eaux!purifiées,!
PPI!et!vapeur!pure,!des!prélèvements!sont!réalisés!quotidiennement!sur!ces!réseaux!pour!
des!analyses!par!le!laboratoire!(uniquement!le!dimanche!par!les!techniciens!AQP).!
k!L’habilitation"mirage":!Il!s’agit!de!faire!passer!des!tests!d’aptitude!au!mirage!en!condition!
réelle!dans!le!but!d’habiliter!les!opérateurs.!Les!habilitations!se!font!1!fois!par!an!/!
opérateur.!!
k!Vérification"des"cycles"de"stérilisation":!Il!s’agit!de!vérifier!le!graphique!de!stérilisation!des!
chapeaux!et!pistons!ainsi!que!le!matériel!de!fabrication!et!de!remplissage!pour!s’assurer!que!
la!stérilisation!a!été!réalisée!dans!des!conditions!optimales!et!conformes!aux!critères!validés!
par!Septodont.!
!
!
!
!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 56!
!

!! Nouvelles!activités!mises!en!place!:!
Les!BPF!indiquent!les!activités!devant!être!mises!en!œuvre!afin!de!gérer!et!d’améliorer!en!
continue!le!SQP!(Partie!III!«!Système!qualité!Pharmaceutique!–!ICHQ10!»)!:!
Une!évaluation!des!indicateurs!de!performance!peut!être!utilisée!pour!surveiller!l’efficacité!
des!processus!au!sein!du!système!qualité!pharmaceutique,!ceuxkci!étant!par!exemple!:!!

1)!!Les!réclamations,!déviations,!CAPA!et!le!processus!de!gestion!des!changements!! !
2)!!Les!retours!d’information!sur!les!activités!sousktraitées!!
3)!Les!processus"d’autoFévaluation!parmi!lesquels!les!analyses!de!risque,!de!tendances!et!les!
audits!!
4)!les!évaluations!externes!telles!les!inspections!réglementaires!et!les!audits!clients.!

Le!point!de!départ!de!ce!projet!d’amélioration!a!été!un!déplacement!au!Canada!à!Cambridge!
en!Octobre!2016!dans!la!filiale!du!groupe.!La!responsable!AQP!a!pu!déterminer!sur!place!les!
axes!d’amélioration!et!les!ressources!nécessaires,!à!la!fois!humaine!et!financière,!pour!la!
mise!en!place!de!ce!projet.!Une!planification!du!projet!a!ensuite!été!élaborée!pour!
permettre!de!répertorier!les!diverses!actions!à!entreprendre.!!
Le!périmètre!du!projet!consiste!à!implémenter!sur!le!site!de!production!pharmaceutique!
injectable!3"nouvelles"activités"permettant"d’améliorer"le"système"qualité"pharmaceutique!
opérationnel!de!l’usine!de!St!Maur!des!Fossés.!

Ces!nouvelles!activités!sont!:"
F"La"vérification"des"logFbooks""
F"Les"audits"de"procédures""
F"Les"contrôles"NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL!(Acceptable!Quality!Limit)!

!
!

!
!!!!!!!!!!!!!Figure!27!:!Planning!des!différentes!missions!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 57!
!

En!quoi!consistent!ces!différentes!missions!:!!

!! La"gestion"du"projet":""
k!Réunions!pluridisciplinaires!
k!Collecte!de!données!
k!Etablir!les!rôles!et!responsabilités!
k!Définition!du!planning!!
k!Discussion!avec!les!différents!superviseurs!de!production!!
!
!! Formation":!!
k!Réunions!pluridisciplinaires!
k!Création!de!module!de!formation!!
k!Explication!des!nouveaux!projets!aux!employés!concernés!
!
!! Accompagnement"terrain":!«!Missions!test!»!directement!en!zone!de!production.!
!
Ces!nouvelles!activités!sont!des!processus!d’autokévaluation.!Le!rôle!des!techniciens!AQP!
dans!le!maintien!d’un!SQP!optimal!et!dans!l’amélioration!continue!de!la!qualité!est!
primordial!dans!l’entreprise.!Nous!verrons!plus!en!détail!dans!le!prochain!paragraphe,!en!
quoi!consistent!précisément!ces!nouvelles!activités!et!quel!est!l’impact!de!ces!dernières!sur!
le!SQP!opérationnel.!
!
III.3.1.2!–!La!vérification!des!logVbooks!
Les"logFbooks!(ou!cahier!de!suivi)!sont!destinés!à!tracer!dans!le!temps!et!à!centraliser,!
pendant!leur!utilisation,!toutes!les!informations!inhérentes!à!une!machine,!à!une!activité!ou!
à!une!zone!de!production!(notamment!les!interventions,!arrêts,!lots,!nettoyages!
[équipements!et!dans!certains!cas!objets!meublants],!etc.).!"
Ils!doivent!accompagner!toute!machine!ou!équipement!soumis!à!validation.!!
Les!BPF!précisent!en!§!4.31!du!chapitre!«!Les!équipements!principaux!ou!critiques!en!
fabrication!comme!en!contrôle!de!la!qualité!et!les!locaux!de!production!doivent!être!
accompagnés!d’un!cahier!de!route!mentionnant,!par!ordre!chronologique,!et!selon!les!cas,!
l’utilisation!qui!en!est!faite,!les!opérations!d’étalonnage,!d’entretien,!de!nettoyage!ou!de!
réparation!avec!les!dates!et!le!nom!des!personnes!ayant!effectué!ces!opérations.»!
!
Cette!mise!en!place!s’est!déroulée!en!3!phases:!la!rédaction!de!la!procédure,!la!création!d’un!
module!de!formation!et!l’accompagnement!sur!le!terrain.!La!finalité!de!cette!1ere!activité!
est!que!les!logkbooks!soient!correctement!remplis!par!l’ensemble!des!acteurs!de!la!chaine!de!
production!afin!d’assurer!une!traçabilité!optimale.!Les!techniciens!AQP!sont!donc!chargés!de!
vérifier!ces!derniers.!
!
A)"La"rédaction"de"la"procédure!

Une!procédure!de!travail!décrit!l’enchainement!des!activités!d’un!processus!(formation!du!
personnel,!gestion!documentaire…)!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 58!
!

!
F"1ere""ETAPE":!Avant!de!commencer!réellement!la!rédaction!de!la!procédure,!il!faut!
référencer!l’ensemble!des!logkbooks!présents!en!zone!de!production.!!
Après!avoir!planifié!plusieurs!réunions!avec!les!responsables!de!fabrication,!de!répartition,!
du!mirage,!de!l’étiquetage!et!du!conditionnement,!le!nombre!total!de!logkbooks!s’élève!à!34.!
!
F"2ème"ETAPE":!Rédaction!de!la!procédure!de!manière!à!expliquer!précisément!comment!se!
déroule!la!vérification!des!logkbooks.!Pour!rédiger!une!procédure!conforme!aux!exigences!de!
Septodont,!une!trame!est!à!respecter,!la!voici!:!
!
IVObjet!:!décrire!le!but/objectif!de!la!procédure!et!sa!finalité.!
!
IIV!Domaine!d’application!:!préciser!les!activités,!le!périmètre!couvert!ou!non!par!la!
procédure,!les!secteurs!concernés!et!les!éventuelles!restrictions!ou!exclusions.!
!
IIIV!Responsabilités!:!indiquer!les!personnes,!les!fonctions!ou!les!services!responsables!
de!l’application!de!la!procédure!et!résumer!les!activités!pour!chaque!acteur.!!
!
IVV!Références!:!indiquer!les!références!des!documents!associés!et/ou!cités!dans!la!
procédure!(documents!internes!et!éventuellement!chapitres!ou!paragraphes!précis!
de!normes)!;!le!manuel!qualité!doit!toujours!être!cité!dans!ce!paragraphe.!!
!
VV!Définition/abréviations!:!définir!les!termes!utilisés!dans!la!procédure!si!applicable,!
sinon!indiquer!non!applicable.!
!
!
VIV!Description!de!la!procédure!:!!
!
F"Faire"l’inventaire"des"actions":"!
Identifier!les!personnes!réalisant!les!différentes!actions!et!lister!ces!dernières!avec!eux.!
!!
F"Pour"chaque"action,"identifier"ce"qui"doit"être"fait"pour"passer"d’un"état"X"vers"un"objectif"
Y":"!
Il!est!important!de!n’oublier!aucune!étape!même!si!cette!dernière!parait!évidente.!!
!
F"Penser"à"toutes"les"situations"possibles":"!
Identifier!les!différentes!situations!possibles!afin!de!décrire!quoi!faire!pour!chacune!d’elle.!!
!
F"Rédiger"la"procédure":"!
k!La!procédure!doit!être!écrite!dans!l’ordre!logique!d’exécution,!de!la!première!action!
jusqu’à!la!dernière.!Le!résultat!attendu!doit!être!décrit.!!
k!Dans!la!description!des!actions!à!réaliser,!toujours!se!mettre!à!la!place!de!la!personne!qui!
réalise!l’action!de!manière!à!lui!apporter!les!éléments!nécessaires!et!suffisants.!!
k!Penser!à!intégrer!des!photos,!schémas,!logigrammes!afin!de!rendre!le!plus!clair!possible!les!
informations.!!
!
F"Rédiger"une"procédure"en"un"seul"temps"!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 59!
!

k!S’assurer"de"la"cohérence"de"la"procédure"avec"les"documents"liés":!
Relire!et!faire!relire!la!procédure!afin!de!vérifier!que!toutes!les!actions!sont!claires,!
complètes!et!facilement!accessibles.!Vérifier!que!les!informations!de!la!procédure!sont!
cohérentes!avec!les!documents!liés.!
!
VII!V!Hygiène!Sécurité!Environnement!(HSE):!définir!les!règles!en!lien!avec!le!processus!
ou!l’activité!décrite!dans!le!document!si!applicable,!sinon!indiquer!non!applicable!!
!
VIIIV!Page!historique!:!décrire!les!modifications!apportées!à!la!version!précédente!de!
! !la!procédure!ou!du!mode!opératoire.!!
!
IXV!Quiz!:!lorsqu’une!procédure!nécessite!un!niveau!de!formation!poussé,!un!quiz!
relatif!au!document!doit!être!préparé.!Il!comporte!5!questions!à!choix!multiple!(3!
propositions!de!réponses).!Ce!quiz!est!disponible!en!dernière!page!de!la!procédure!et!
porte!ainsi!le!dernier!numéro!de!page.!Le!corrigé!du!quiz!doit!être!disponible.!
!
F"3ème"ETAPE":!Relecture!et!discussion!de!la!procédure!avec!le!technicien!qui!a!le!plus!
d’expérience!dans!l’entreprise.!Cette!étape!permet!de!rectifier!certains!points!de!la!
procédure!et!d’adapter!cellekci!à!la!réalité!du!terrain.!
!
F"4ème"ETAPE":!Mise!en!place!du!document!dans!le!système!Ennov.!Une!fois!le!document!
Word!relu!par!le!responsable,!il!faut!officialiser!le!document!et!le!mettre!sur!Ennov!afin!qu’il!
soit!accessible!à!tous.!
!
NB":"Qu’est"ce"qu’un"workflow"(flux"de"travaux)"?!
C’est!la!représentation!d'une!suite!de!tâches!ou!opérations!effectuées!par!une!personne!ou!
un!groupe!de!personnes.!Voici!les!différentes!étapes!du!«!Workflow!Documentation!»!à!
suivre!sur!Ennov!Process!pour!mettre!en!signature!un!document!:!
!
I!–!Ouverture!:!!Lien!d’accès!rapide!pour!initier!un!workflow!Documentation!:!cliquer!
sur!«!Créer!un!workflow!Documentation!»!
!

!
!
!!!!!!!!!Figure!28:!Représentation!d’Ennov!Process

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 60!
!

!
IIkDemande!:!Lors!de!l’étape!de!demande,!l’initiateur!du!workflow!doit!préciser!le!
motif!de!sa!demande!:!
k!Création!nouveau!document!(motif!concernant!les!nouvelles!procédures!)!
k!Révision!
k!Interruption!signature!
k!Suppression!
!
IIIkDemande!création!circuit!signature!:!Il!faut!ensuite!remplir!certains!champs!
indispensables!sur!Ennov!:!
!
kChamp"«"origine"demande"»":!noter!la!référence!du!point!qualité!à!l’origine!de!la!
modification!ou!NA.!!!
!
kChamp"«"historique"»":!Pour!une!création,!noter!«!création!».!
!
kChamp"«"destinataires"»":!sélectionner!dans!la!liste!les!destinataires!concernés!:!les!
techniciens!AQP.!
!
kChamp"«"Fichier"joint"»":!joindre!le!fichier!Word!du!document!à!signer!mais!également!tous!
les!fichiers!à!inclure!dans!l’onglet!formulaire!d’Ennov!Doc!(ex!:!annexes!des!rapports,!plan!
d’audit,!corrigé!des!questionnaires!d’évaluation…)!
!
FChamp"«"si"SOP,"mise"à"jour"quizz"»!:!Noter!«!oui!»!si!le!quizz!existant!a!été!modifié!ou!si!un!
quizz!a!été!créé!alors!que!la!version!précédente!n’en!possédait!pas.!Le!quizz!est!à!mettre!en!
fin!de!procédure!et!préciser!les!bonnes!réponses!dans!le!champ!«!commentaires!».!
SOP!:!Standard!Operating!Procedure.!
!!
FChamp"«"Si"nouvelle"SOP,"à"inclure"dans"CV"de"poste"»!:!Si!la!réponse!est!«!oui!»,!noter!les!
personnes!et!fonctions!concernées!dans!le!champ!«!lister!les!CV(s)!à!mettre!à!jour!»!afin!que!
le!service!AQ!Système!mette!ensuite!les!CV!à!jour!dans!Ennov!Training.!!
C’estkàkdire!que!si!un!nouveau!technicien!est!embauché!chez!Septodont,!la!procédure!en!
question!fera!partie!des!procédures!que!le!nouvel!arrivant!devra!lire!et!parfaitement!
maitriser.!
"
FChamp"«"Lister"les"CV(s)"à"mettre"à"jour"»":!Ce!champ!fait!référence!à!la!mise!à!jour!des!CV!
de!poste!et!est!complémentaire!au!champ!précédent.!Il!permet!à!cellule!AQ!Documentation!
d’obtenir!des!informations!concernant!la!mise!à!jour!des!CVs!de!poste!sur!Ennov!Training!si!
applicable.!Il!faut!donc!indiquer!la!fonction!ou!la!personne!qui!doit!prendre!connaissance!du!
document!en!question.!!
!
FChamp"«"commentaires"»":!ce!champ!permet!de!préciser!toutes!les!spécificités!liées!au!
document!en!cours!de!création.!
!
Lorsque!tout!est!rempli,!la!demande!est!alors!envoyée!à!la!cellule!AQ"Documentation!pour!
traitement.!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 61!
!

IVkFinalisation!:!A!cette!étape!la!cellule!AQ!Documentation!a!la!possibilité!de!renvoyer!le!
workflow!au!demandeur!en!cas!de!besoin!s’il!manque!des!informations.!
Lorsque!tout!est!validé!par!l’AQ!Documentation,!le!document!doit!être!ensuite!vérifié!et!
approuvé!par!les!responsables.!!
Par!exemple,!le!vérificateur!peut!être!le!«!n+1!»!et!l’approbateur!le!«!n+2!».!Ensuite,!la!
procédure!est!accessible!à!tous!sur!Ennov!Doc.!
!

!
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!29!:!Schéma!simplifié!d’un!workflow!
!
!
En!quoi!consiste!cette!procédure!et!quel!est!son!intérêt!dans!l’amélioration!continue!de!la!
qualité!?!
La!procédure!applicable!concernant!la!vérification!des!logkbooks!mise!en!place!au!sein!de!
l’unité!de!production!(disponible!en!annexek1),!précise!que!:!
Les!techniciens!AQP!ont!la!responsabilité!de!contrôler!mensuellement!les!logkbooks!en!
fonction!d’un!planning!et!de!s’assurer!également!du!suivi!des!demandes!de!correction!faites!
au!service!concerné.!Les!techniciens!AQP!vérifient!que!le!logkbook!est!correctement!rempli:!
concordance!des!dates!et!des!actes,!visas!des!opérateurs,!visas!des!superviseurs!ou!
responsables!du!service!concerné!en!bas!de!page.!Les!vérifications!des!logkbooks!par!les!
techniciens!sont!soumises!à!un!planning!mensuel!réparti!sur!4!zones:!!
kZone!1!:!Pesée!/!Fabrication!!
kZone!2!:!Lavage!des!cartouches!/!Stérilisation!vide!vapeur!/!Répartition!!
kZone!3!:!Stérilisation!finale!/!Mirage!/!Etiquetage!/!Blister!!
kZone!4!:!AQ!(Prélèvement!cartouches)!/!Utilités!/!Entrée!en!ZAC!!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 62!
!

Dès!lors!qu’une!page!du!logkbook!a!été!vérifiée!par!le!technicien,!ce!dernier!appose!un!
tampon!«!vérifié!par!AQP!».!Si!cette!page!est!conforme,!le!technicien!vise!et!date.!!
En!cas!de!correction!ou!de!commentaire!à!ajouter!sur!un!logkbook,!le!technicien!AQP!remplit!
le!formulaire!de!demande!de!correction!(voir!Annexe!2)!en!indiquant!:!!
k!La!référence!du!logkbook!!
k!Le!n°!de!la!zone!!
k!Le!n°!de!la!page!!
k!La!nature!de!la!demande!!
k!La!date!et!son!visa!!
Ce!formulaire!s’adresse!directement!aux!superviseurs!ou!responsables!du!secteur!concerné.!
Une!fois!la!correction!apportée,!le!superviseur!/!responsable!signe!et!vise!le!formulaire.!!
Tous!les!mois,!un!technicien!sera!en!charge!de!vérifier!de!manière!aléatoire!les!pages!de!
tous!les!logkbooks!de!la!zone!qui!lui!est!affectée.!!
!
B)"Module"de"formation"et"accompagnement"en"production"
!
Après!rédaction!de!la!procédure!de!vérification!des!logkbooks,!l’étape!suivante!est!la!
création!de!modules!de!formation!(format!power!point!voir!Annexe!3).!Le!module!de!
formation!consiste!à!apporter!un!support!papier!aux!techniciens,!en!plus!de!la!procédure!
pour!faciliter!l’assimilation!de!leur!nouvelle!mission.!Le!module!doit!être!clair!et!concis,!les!
diapositives!ne!doivent!pas!être!trop!chargées!et!les!mots!clés!doivent!apparaître!
clairement.!Une!fois!la!formation!théorique!acquise!(procédure!+!module),!l’étape!suivante!
consiste!à!accompagner!les!techniciens!directement!en!production!pour!comprendre!plus!
concrètement!comment!procéder!à!la!vérification!des!logkbooks.!Tout!comme!la!procédure,!
le!module!de!formation!doit!être!officialisé!pour!être!accessible!à!tous,!il!est!donc!enregistré!
sur!Ennov.!
!
La!vérification!des!logkbooks!apporte!une!réelle!valeur!ajoutée!au!Système!Qualité!de!
l’entreprise.!Le!fait!que!les!logkbooks!soient!correctement!remplis!facilite!toutes!les!
investigations!entreprises!(lors!de!déviations!par!exemple)!et!permet!une!traçabilité!
remarquable.!Tout!cela!apporte!beaucoup!plus!de!rigueur!de!la!part!de!tout!le!personnel!de!
production!ce!qui!impacte!directement!sur!la!qualité!du!procédé!et!donc!du!produit!final.!!
!
III.3.1.3!V!Les!audits!de!procédure!
"
La!deuxième!nouvelle!activité!pour!améliorer!le!SQP!opérationnel!concerne!les!audits!de!
procédure.!La!méthodologie!suivie!pour!la!rédaction!de!la!procédure!est!la!même!que!pour!
la!vérification!des!logkbooks.!
Les!audits!de!procédures!concernent!tous!les!secteurs!de!la!production!injectables!:!pesée,!
fabrication,!répartition,!mirage,!étiquetage!et!mise!en!boîte.!
Le!but!?!Vérifier!la!conformité"entre!ce!qui!est!écrit!dans!la!procédure!et!ce!qui!est!réalisé!en!
production.!!
Le!responsable!de!libération!injectables!et!le!responsable!AQP!sont!en!charge!du!choix!des!
procédures!à!auditer!par!trimestre.!Les!techniciens!AQP!sont!responsables!de!réaliser!
l’audit.!L’AQP!est!en!charge!de!la!mise!en!place!d’actions!correctives!si!applicables,!en!
collaboration!avec!les!responsables!d’activités.!!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 63!
!

Chaque!trimestre,!4!procédures!sont!auditées.!Chaque!technicien!audite!ces!4!procédures.!
La!procédure!concernant!les!audits!de!procédures!est!disponible!en!Annexe!4.!
!
Déroulement!d’un!audit!:!
!!
L’audit!doit!prendre!en!compte!les!éléments!suivants!:!!
!
•! Le!Personnel!!
!
Formation!des!opérateurs!:!Vérifier!que!le!«!Profil!Formation!(Ennov!Training)!»!est!à!jour.!!
Les!opérateurs!ontkils!compris!comment!utiliser!les!équipements!requis!pour!le!processus!de!
production!?!!
Les!opérateurs!sontkils!correctement!vêtus!pour!les!taches!qu’ils!accomplissent!?!!
Les!opérateurs!remplissentkils!correctement!le!logkbook!?!!
!
•! Environnement!!
!
Vérifier!que!l’éclairage!est!adéquat!et!que!toutes!les!portes!soient!bien!fermées.!!
Vérifier!que!la!salle!est!correctement!identifiée.!!
Vérifier!que!les!documents!de!nettoyage!de!la!salle!et!des!équipements!sont!correctement!
remplis.!!
Si!applicable,!vérifier!l’état!des!grilles!de!reprises.!!
!
•! Respect!de!la!procédure!!
!
Contrôler!sur!place!une!opération!et!vérifier!la!conformité!avec!la!procédure.!!
Contrôler!sur!place!un!dossier!de!lot!lorsque!le!processus!de!production!est!en!cours.!!
Le!dossier!de!lot!doit!être!rempli!de!façon!cohérente!avec!les!bonnes!pratiques!:!!
«!j’écris!ce!que!j’ai!fait!»!!
!
•! L’Equipement!!
!
Vérifier!l’état!général!de!l’équipement.!Vérifier!que!l’identification!de!l’équipement!est!
adéquate!et!que!le!numéro!de!lot!affiché!est!conforme.!
!
A!la!fin!de!chaque!audit,!le!technicien!écrit!l’ensemble!de!ces!observations!sur!le!«!
formulaire!d’observation!d’un!audit!de!procédure!»!(Voir!Annexe!5).!A!l’issue!des!4!audits,!le!
responsable!(de!libération!injectable!ou!AQP)!fait!un!point!de!l’ensemble!des!observations!!
avec!le!responsable!d’activité!de!production.!Des!CAPA!pourront!ensuite!être!mis!en!places.!
Pour!exemple,!un!audit!peut!être!réalisé!sur!un!point!critique!de!la!chaîne!de!production!:!Le!
vide!chaîne.!!
Vérification!du!vide!de!chaine!:!étape!critique,!consistant!au!contrôle!de!l’absence!de!tout!
élément!provenant!du!lot!précédent!(produit,!articles!de!conditionnement,!documents)!sur!
les!machines!ou!dans!l’atelier.!!
Comme!pour!la!vérification!des!logkbooks,!un!module!de!formation!(Annexe!6)!et!un!
accompagnement!sur!le!terrain!sont!nécessaires.!
"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 64!
!

III!–!3.1.4!Les!contrôles!NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL"[24]![25]"
"
Selon!les!BPF,!la!maîtrise!du!risque!inclut!la!prise!de!décision!visant!à!diminuer!et/ou!
accepter!des!risques.!L’objectif!de!la!maîtrise!du!risque!est!de!ramener!le!risque!à!un!niveau!
acceptable.!L’ampleur!des!efforts!mis!en!œuvre!pour!la!maîtrise!du!risque!doit!être!
proportionnelle!à!l’importance!du!risque.!Les!personnes!en!charge!de!la!décision!peuvent!
utiliser!des!processus!différents,!y!compris!une!analyse!coûtkbénéfice,!pour!appréhender!le!
niveau!optimal!de!maîtrise!du!risque.!La!maîtrise!du!risque!peut!se!focaliser!sur!les!questions!
suivantes!:! !
k!Le!risque!dépassektkil!un!niveau!acceptable!? !
k!Que!peutkon!faire!pour!diminuer!ou!éliminer!les!risques!? !
k!Quel!est!le!juste!équilibre!entre!les!avantages,!les!risques!et!les!ressources!?!!
k!La!maîtrise!des!risques!identifiés!génèrektkelle!de!nouveaux!risques!?!!
!
La!réduction!du!risque!s’attache!aux!processus!permettant!de!diminuer!ou!d'éviter!un!risque!
qualité!lorsqu’il!dépasse!un!seuil!spécifié!(acceptable).!La!réduction!du!risque!peut!
comprendre!des!mesures!prises!pour!diminuer!la!gravité!et!la!probabilité!des!dommages.
L’acceptation!du!risque!est!une!décision!prise!pour!accepter!un!risque.!L’acceptation!du!
risque!peut!être!une!décision!formelle!d’accepter!un!risque!résiduel!ou!peut!être!une!
décision!passive!dans!laquelle!les!risques!résiduels!ne!sont!pas!précisés.!Ce!niveau!
acceptable!dépend!de!nombreux!paramètres!et!doit!être!décidé!au!cas!par!cas. !

La!troisième!nouvelle!activité!pour!améliorer!le!SQP!opérationnel!concerne!les!contrôles!
NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL!(Acceptable!Quality!Limits).!La!méthodologie!
suivie!pour!la!rédaction!de!la!procédure!est!la!même!que!pour!la!vérification!des!logkbooks!
et!les!audits!de!procédure.!
!
Qu’est!ce!que!l’indice!NQA!?!!
!
L’indice"NQA"(Niveau!de!qualité!acceptable)!est!un!indice!de!qualité!des!produits!
manufacturés.!Grace!à!cet!indice!et!aux!tables!de!la!Norme!ISO!2859k1:1999!(voir!cik
dessous),!ce!projet!consiste!à!mettre!en!places!des!contrôles!NQA.!
C’estkàkdire!une!méthode!d’échantillonnage!pour!l’acceptation!d’un!lot!en!fonction!de!seuil!
de!tolérance.!C’est!donc!une!mesure!statistique!de!l’homogénéité!qui!s’applique!à!toute!
production!par!lot!comme!moyen!de!vérifier!la!conformité!de!la!qualité!moyenne!d’une!
fabrication!à!des!normes!données.!Par!extrapolation,!on!applique!les!résultats!ainsi!obtenus!
à!l’ensemble!des!produits!finis!pour!juger!de!leur!qualité.!L’approche!doit!être!d’autant!plus!
rigoureuse!que!les!contraintes!qui!s’appliquent!au!produit!sont!sévères.!Le!NQA!s’inscrit!
donc!dans!une!approche!statistique!destinée!à!évaluer!la!qualité!d’un!produit.

Défaut!mineur!:!Correspond!à!un!défaut!ne!réduisant!pas!la!possibilité!d'utilisation!du!
produit!et!ayant!peu!de!conséquence!pour!son!utilisation.!Cependant,!il!reste!tout!de!même!
un!défaut!de!fabrication!qui!ne!respecte!pas!le!niveau!de!qualité!attendu.!
Défaut!majeur!:!Correspond!à!tout!défaut!à!l'exception!des!défauts!critiques,!susceptibles!
d'entraîner!une!défaillance!ou!pouvant!réduire!l'utilisation!du!produit.!
Défaut!critique!:!Défaut!susceptible!de!causer!des!blessures!à!l'utilisateur!final!du!produit!ou!
à!d'autres!personnes!à!proximité!immédiate!de!son!utilisation.!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 65!
!

!
Pour!ces!contrôles!NQA,!la!notion!de!lot!et!dossier!de!lot!est!importante!:!Qu’est!ce!qu’un!
dossier!de!fabrication!de!lot!(ou!dossier!de!lot)!?!!
Un!dossier!de!fabrication!de!lot!doit!être!constitué!pour!chaque!lot!fabriqué.!Il!doit!être!basé!
sur!les!éléments!correspondants!de!la!formule!de!fabrication!et!des!instructions!de!
fabrication!approuvées.!Il!doit!contenir!les!informations!suivantes!:!!

a)!!le!nom!et!le!numéro!de!lot!du!produit! !
b)!!les!dates!et!heures!de!début,!de!chaque!étape!intermédiaire!importante!et!de!la!fin!de!la!
production!!
c)!!les!initiales!de(s)!l’opérateur(s)!réalisant!les!étapes!critiques!de!la!fabrication!et,!le!cas!
échéant,!de!toute!personne!ayant!vérifiée!ces!opérations!! !
d)!!le!numéro!de!lot!et/ou!le!numéro!d’analyse,!les!quantités!de!chaque!matière!première!
réellement!pesée!(y!compris!le!numéro!de!lot!et!la!quantité!de!tout!produit!récupéré!ou!
retraité!qui!a!été!ajouté)!! !
e)!!toute!opération!de!fabrication!ou!tout!événement!d’importance!et!les!principaux!
équipements!utilisés!
f)!!un!relevé!des!contrôles!en!cours!de!fabrication,!les!initiales!de(s)!la!personne(s)!les!ayant!
réalisés!et!les!résultats!obtenus!! !
g)!!le!rendement!obtenu!à!différentes!étapes!intermédiaires!clé!de!la!fabrication!! !
h)!!des!notes!détaillées!portant!sur!tout!problème!particulier,!même!de!détail!et!une!
autorisation!signée!pour!chaque!déviation!à!la!formule!et!aux!instructions!de!fabrication!
i)!!l’approbation!par!la!personne!responsable!des!opérations!de!fabrication.! !

!
Déroulement!d’un!contrôle!NQA!:!!
!
Les!techniciens!AQP!sont!en!charge!de!procéder!à!un!contrôle!NQA!sur!chaque!lot.!Ces!
contrôles!sont!applicables!aux!parties!secondaires!du!process!injectable,!c’est!à!dire!:!!
!
!! Au!mirage!
!! A!l’étiquetage!!
!
k!1ère!!étape:!Détermination!de!l’échantillon!:!Le!technicien!détermine!la!taille!de!
l’échantillon!en!fonction!de!la!taille!du!lot!et!des!niveaux!de!contrôles!généraux,!en!se!
référant!aux!2!tables!de!la!Norme!ISOk2859.!!
Tableau!1!:!Lettre!code!d’effectif!d’échantillon!
Tableau!2b!:!Plan!d’échantillon!simple!en!contrôle!renforce!
!
! !
Zones! Niveaux!de!contrôles!généraux!

Mirage! Niveau!II!
Etiquetage! Niveau!I!
!
!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 66!
!

k!2ème!étape!:!Détermination!des!critères!d’acceptation!et!de!refus!en!fonction!des!indices!cik
dessous!et!du!tableau!2b!de!la!norme!ISO!–!2859.!Pour!les!défauts!critiques!la!limite!est!fixée!
à!0:!accepté!et!1:!refusé!
!
!
Limites"d’acceptation"/"refus!

Critique! Majeur! Mineur!

A!définir!en!fonction!d’un! A!définir!en!fonction!d’un!indice!
0k1!
indice!0.65! 4.0!
!
"

"""""""" "
!
Figure!30!:!Tableau!1!V!Lettre!code!d’effectif!d’échantillon!
"
"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 67!
!

"
"
Figure!31!:!Tableau!2b!–!Plans!d’échantillonnage!simple!en!contrôle!renforcé!
"
Exemple!pour!un!lot!>!500!000!cartouches!au!mirage!:!
!
Le!technicien!AQP!doit!tout!d’abord!prendre!connaissance!de!la!taille!du!lot.!Puis!en!fonction!
du!nombre!de!cartouches,!il!détermine!la!taille!de!l’échantillon!pour!réaliser!le!contrôle.!
Dans!ce!casklà!(voir!Tables!cikdessus),!la!taille!du!lot!étant!supérieur!à!500!000!cartouches!et!
le!niveau!de!contrôle!général!étant!de!niveau!II,!la!taille!de!l’échantillon!correspondra!à!la!
lettre!Q.!Le!2ème!tableau!nous!indique!que!la!taille!est!de!1250!cartouches.!
Il!faut!ensuite!déterminer!des!limites!d’acceptation!et!de!refus!du!lot!en!fonction!des!indices!
fixés.!(0.65!pour!les!défauts!majeurs!et!4.0!pour!les!défauts!mineurs)!!
Les!limites!pour!ce!lot!sont!:!
-! 12k13!pour!les!défauts!majeurs,!c’estkàkdire!que!sur!l’échantillon!de!1250!
cartouches,!on!refusera!le!lot!si!on!observe!13!défauts!majeurs!ou!plus.!
-! 18k19!pour!les!défauts!mineurs.!
-! NB!:!pour!tous!les!contrôles!NQA,!les!limites!pour!les!défauts!critiques!sont!0k1.!
!
La!liste!de!l’ensemble!des!défauts!critiques,!majeurs!et!mineurs!est!fournie!aux!techniciens!
pour!leur!permettre!de!réaliser!les!contrôles!dans!des!conditions!optimales!(voir!annexe!7!et!
8).!A!la!fin!du!contrôle!NQA,!les!techniciens,!remplissent!le!document!de!contrôle!NQA!
correspondant!et!concluent!de!la!conformité!ou!non!du!lot.!Le!document!de!contrôle!NQA!
est!alors!joint!au!dossier!de!lot!et!sera!vérifié!lors!de!l’audit!du!dossier!par!le!personnel!de!
l’AQP.!En!cas!de!nonkconformité,!le!technicien!doit!immédiatement!prévenir!le!superviseur!
de!la!zone!concernée,!l’AQ!et!ouvrir!une!DIR!(procédure!pour!les!déviations).!!
Comme!pour!la!vérification!des!logkbooks!et!les!audits!de!procédure,!un!module!de!
formation!et!un!accompagnement!sur!le!terrain!sont!nécessaires.!
!
"
"
"

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 68!
!

CONCLUSION":""
"
A!travers!cette!thèse,!nous!avons!pu!mettre!en!évidence!toute!l’importance!qu’a!la!qualité!
dans!une!entreprise.!En!effet,!les!industries!mettent!en!place!des!procédés!de!façon!à!
produire!des!produits!ou!des!services!qui!répondent!au!mieux!à!la!demande!des!autorités!et!
aux!besoins!des!consommateurs.!Elle!se!traduit!donc!par!la!mise!en!place!d’actions!au!sein!
de!l’entreprise!ayant!pour!objectifs!principaux!d’améliorer!sa!compétitivité,!son!organisation!
interne,!son!adaptation!à!son!environnement!et!aux!évolutions!réglementaires!et!
commerciales.!
Dans!le!secteur!de!l’industrie!pharmaceutique,!la!qualité!est!omniprésente!et!le!contexte!
réglementaires!y!est!très!strict.!Pour!la!gestion!de!la!qualité,!les!entreprises!mettent!donc!en!
place!un!système!qualité!pharmaceutique!(SQP),!qui!s’organise!en!différentes!parties!
(personnel,!matériel,!locaux,!installations...)!avec!une!documentation!complète!et!une!
surveillance!qui!permettent!de!structurer!intégralement!l’entreprise.!Tous!les!acteurs!de!
l’entreprise!sont!impliqués!pour!le!bon!fonctionnement!du!SQP!dans!le!but!d’assurer!une!
disponibilité!et!une!qualité!optimale!du!médicament.!
Réglementairement,!il!existe!un!grand!un!nombre!de!référentiels,!de!normes!et!de!textes!qui!
décrivent!comment!mettre!en!place!un!SQP!de!manière!la!plus!efficace!possible.!Les!
«!Bonnes!pratiques!de!fabrication!à!usage!humain!»!et!les!Normes!ISO!9000/9001/9004!
représentent!la!base!du!SQP!et!l’ICH!Q10!qui!se!situe!en!dehors!de!la!portée!des!BPF!
permettra!d’atteindre!des!niveaux!de!qualité!encore!plus!importants.!
Un!des!aspects!majeurs!mis!en!évidence!à!travers!cette!thèse!est!l’approche!par!le!risque.!En!
effet,!un!processus!d’évaluation!et!de!maîtrise!du!risque!mis!en!valeur!par!l’ISO!31000!et!
l’ICH!Q9!est!primordial!pour!la!pérennité!du!système!qualité!pharmaceutique.!!
Mais!la!mise!en!place!et!le!bon!fonctionnement!du!SQP!n’est!pas!une!finalité,!l’entreprise!
doit!perpétuellement!évoluer,!cela!fait!partie!du!principe!d’amélioration!continue!de!la!
qualité.!En!pratique!cette!amélioration!se!matérialise!par!des!actions!concrètes!mises!en!
place!au!sein!de!l’entreprise.!La!création!d’un!nouveau!poste!au!contact!direct!de!la!chaîne!
de!production!en!fait!partie.!En!effet,!la!vérification!des!logkbooks,!les!audits!de!procédures!
et!les!contrôles!NQA!ont!permis!l’amélioration!continue!du!système!qualité!pharmaceutique!
opérationnelle!de!l’entreprise.!
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 69!
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[17]!Guide!des!bonnes!pratiques!de!fabrication!–!Partie!3!Documents!relatifs!aux!bonnes!
pratiques!de!fabrication!–!GESTION!DU!RISQUE!QUALITE!ICH!Q9!

[18]!ICH!Q9!–!Quality!Risk!Managment!!
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content
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directrices!ISO,!2009!AFNOR!!
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(dernière!consultation!Mars!2018)!
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[20]!Cours!de!Jean!Patrick!SOTTIEZ!–!Faculté!de!pharmacie!de!Chatenay!Malabry!k!De!
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[21]!Cours!de!Jean!Patrick!SOTTIEZ!–!Faculté!de!pharmacie!de!Chatenay!Malabry!k!De!
l'analyse!des!risques!au!management!des!risques!–!2!!
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[22]!Manuel!Qualité!–!SEPTODONT!!
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[23]!Cours!de!Fatima!TOUBAIS!(Ingénieur!Qualité)!–!Faculté!de!pharmacie!de!Chatenay!
Malabry!–!La!gestion!documentaire!:!les!bases!d’un!système!de!management!de!la!qualité!
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[24]!Règles!d'échantillonnage!pour!les!contrôles!par!attributs!k!Partie!1:!Procédures!
d'échantillonnage!pour!les!contrôles!lot!par!lot,!indexés!d'après!le!niveau!de!qualité!
acceptable!(NQA)!
https://www.iso.org/fr/standard/1141.html!
(dernière!consultation!Mai!2018)!

[25]!Le!NQA!:!Une!garantie!de!Qualité!k
https://www.google.fr/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&ved=0ahUKEwiy26K
9x_rZAhVH3KQKHcBjCvoQFgg7MAI&url=https%3A%2F%2Fwww.sempermed.com%2Ffilead
min%2F_migrated%2Fcontent_uploads%2FFr_Nr.2_NQA_01.pdf&usg=AOvVaw2nKd5FjI2Bx
bguywzfa2_L!
(dernière!consultation!Mai!2018)!

Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 71!
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Annexe!1:!Procédure!de!vérification!des!logkbooks"

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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 76!
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Annexe!2!:!Formulaire!de!demande!de!correction!
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Annexe!3:!Module!de!formation!:!Vérification!des!logkbooks!pour!les!techniciens!AQP!
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 79!
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 80!
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 81!
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 82!
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 84!
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Annexe!4!:!Audit!de!procédure!

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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 86!
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Annexe!5!:!Formulaire!d’observation!d’un!audit!de!procédure!!
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Annexe!6!:!Module!de!formation!:!Audit!de!procédure!pour!les!techniciens!AQP!
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Annexe!7!:!Type!de!défauts!détectés!au!mirage!!
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Annexe!8!–!Exemples!de!défaut!Critique!/!Majeur!/!Mineur!!
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Cartouche!fêlée!:!

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Bulle!d’air!:!

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Cartouche!avec!chapeau!cabossé!:!
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SERMENT DE GALIEN

Je jure, en présence de mes maîtres de la Faculté, des conseillers


de l'Ordre des pharmaciens et de mes condisciples :

"!D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes de


mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant
fidèle à leur enseignement.
"!D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma
profession avec conscience et de respecter non seulement la
législation en vigueur, mais aussi les règles de l'honneur, de
la probité et du désintéressement.
"!De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs
envers le malade et sa dignité humaine, de respecter le
secret professionnel.
"!En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et
favoriser des actes criminels.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes


promesses.

Que je sois couvert d'opprobre, méprisé de mes confrères, si j'y


manque.
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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 98!

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