1.

as questões genéticas da doença, ou seja, o que está afetado (qual

gene ou cromossomo)

A síndrome de Prader-Labhart-Willi (PWS) é uma síndrome rara, debilitante e

associada, na maioria dos casos, a uma deleção parcial do cromossomo 15
derivado do pai ou, em outras palavras, a uma dissomia uniparental do
cromossomo 15 materno (15q11-13). Ainda não foram identificados os genes
responsáveis pela síndrome.

Trata-se, portanto, de uma situação genética conhecida como "imprint

genômico", caso em que o cromossomo duplicado, se de origem paterna,
causa uma determinada patologia, enquanto que, se de origem materna, causa
uma outra doença. No caso do cromossomo 15, se o cromossomo duplicado
for o paterno, advém a síndrome de Angelman; se o duplicado for o materno a
síndrome será do Prader-Willi.

Estima-se que a incidência do PWS é 1/25000 nascidos vivos e a característica

mais marcante dessa síndrome no período pré-natal é um notável grau de
hipotonia que freqüentemente leva à dificuldade de sucção, ameaçando a
sobrevida da criança. Já numa idade posterior, paradoxalmente, é um apetite
insaciável que passa a ser o grande problema do paciente, levando-o
freqüentemente a um excesso de peso (obesidade mórbida) e ao óbito por
complicações metabólicas e hipoventilação alveolar.

2. qual é o padrão de transmissão

3. quais são as consequências para as pessoas portadoras e para a

possível prole

3.1. Critérios maiores

• Hipotonia neonatal com sucção pobre, que melhora com a idade.

• Problemas de alimentação e/ou insuficiência de crescimento, com a
necessidade de gavagem ou outras técnicas especiais de alimentação.
• Ganho de peso entre um ano e seis anos de idade, causando uma obesidade
central.
• Hiperfagia.
• Características faciais - diâmetro bifrontal estreito; fissura palpebral em forma
de amêndoa; boca virada para baixo.
• Hipogonadismo: Hipoplasia genital - pequenos lábios menores e pequeno
clitóris em mulheres; escroto hipoplásico com criptorquidismo; puberdade
incompleta ou atrasada; Infertilidade.
• Incapacidade de aprendizado com certo retardo mental.

3.2. Critérios menores

• Diminuição dos movimentos fetais e letargia durante a infância.

• Problemas comportamentais como explosões temperamentais com obsessão
compulsiva, teimosia, rigidez, roubo e mentiras.
• Distúrbios de sono, com apnéia.
• Pequena estatura para o alvo familiar.
• Hipopigmentação.
• Mãos e pés pequenos para idade e altura.
• Mãos estreitas com o bordo ulnar reto.
• Miopia.
• Saliva espessa e viscosa.
• Defeitos de articulação da fala.
• Pele pigmentada.

3.3. Achados de suporte

• Alto limiar para dor.

• Diminuída capacidade para o vômito.
• Escoliose.
• Adrenarca precoce.
• Osteoporose.
• Abilidade incomum para quebra-cabeças.
• Estudos neuromusculares normais (exemplo: biópsias, eletromiografia,
velocidade de condução nervosa).

4. a existência ou não de diagnóstico molecular e possíveis

tratamentos (genéticos ou não).

O teste de metilação do DNA detecta todos os casos de PWS causados por

deleções, dissomia uniparental e defeitos de imprinting. A diferenciação entre
os vários mecanismos que levam ao PWS é importante para propósitos de
aconselhamento genético. Utilizando-se a técnica de FISH com a sonda
SNRPN, podemos detectar as deleções. Marcadores microsatélites
informativos podem permitir a identificação de dissomia uniparental (2). Nos
pacientes em que não se detecta deleção ou dissomia uniparental, um padrão
de metilação alterado é evidência de um defeito de imprinting (3).

No lactente (crianças nos primeiros dois anos de vida), a emergência

terapêutica está na manutenção de uma nutrição adequada já que a hipotonia
costuma ser tão grave que dificulta a alimentação e coloca em risco a
sobrevida da criança.

Técnicas especiais de alimentação incluindo bicos especiais ou mesmo

alimentação por gavagem podem ser necessárias. Fisioterapia iniciada
precocemente pode melhorar o tônus muscular. A criptorquidia pode se
resolver espontaneamente ou pode necessitar de tratamento hormonal
(gonadotrofina coriônica humana - hCG) ou cirúrgico (orquiopexia).
No período pré-escolar, o problema da obesidade começa a se manifestar e
deve exigir cuidados com relação ao esquema alimentar, recomendando-se
não se exceder 1000 a 1200Kcal por dia. Nos últimos anos tem-se tentado a
administração de hormônio de crescimento na tentativa de reduzir-se o ganho
ponderal dessas crianças, através do seu efeito lipolítico.
Lindgren e Ritzén apresentaram sua experiência de cinco anos de tratamento
com hormônio de crescimento em 18 crianças pré-púberes e observaram que
no primeiro ano de tratamento houve um aumento importante em altura, que se
manteve com a continuidade da terapêutica. O índice de massa corpórea (BMI)
no primeiro ano diminuiu significantemente, mas voltou a aumentar num
período de seis meses sem tratamento. Com o reinício da terapêutica houve
estabilização do BMI.

Duas das crianças desenvolveram diabetes mellitus num período em que

houve rápido ganho de peso, mas a homeostasia glicêmica voltou ao normal
quando o tratamento foi suspenso. Os autores concluem que houve um efeito
favorável do GH sobre a composição corpórea de pacientes com PWS e que o
tratamento deve ser individualizado com estreita supervisão da homeostase
glicêmica (11).

Tem sido a opinião de vários autores que os pacientes portadores de PWS

apresentam disfunção hipotalâmica que levam à deficiência de hormônio de
crescimento (12 e 13). Os testes funcionais para avaliação da deficiência de
GH têm esbarrado em alguns problemas e sabe-se que crianças obesas não
apresentam resposta de GH aos diversos estímulos farmacológicos
empregados (clonidina, insulina, arginina, entre outros).

Parece que a elevação dos níveis insulinêmicos que ocorrem nestes pacientes
reduzam os níveis da proteína transportadora de IGF-1 (IGFBP-1) de modo que
os níveis de IGF livres se elevam e inibem a produção de GH. Desta forma,
ficamos em dúvida se essas crianças são realmente portadoras de deficiência
de GH, mas a experiência clínica que temos tido com o tratamento de crianças
com PWS é concorde com outros autores quanto ao efeito benéfico do GH na
composição corpórea desses pacientes.

Entre 9 e 20% dos pacientes com PWS apresentam diabetes mellitus (DM).
Apenas três casos de DM foram documentados antes dos dez anos de idade, o
mais jovem com 26 meses. Os três casos necessitaram de terapêutica
insulínica e o tratamento usualmente segue os modelos convencionais. Em
algumas situações, podemos ter um DM tipo 2, usualmente sem ceto-acidose e
com anticorpos anti-ilhota e anti-insulina negativos, necessitando de medidas
dietéticas e de agentes hipoglicemiantes orais (5).

Apesar de o hipogenitalismo constituir-se num sintoma chave para o

diagnóstico de PWS (critério maior), adrenarca prematura é freqüentemente
observada nesses pacientes e é considerada um sinal menor. Poucos casos de
puberdade precoce central (puberdade precoce verdadeira) têm sido descritos
(14) e o tratamento, dependendo da idade do diagnóstico, inclui o uso de
análogos do GnRH (análogo do fator liberador de gonadotrofinas hipotalâmico).
A detecção desses casos chama a atenção para a responsividade normal de
alguns pacientes com PWS, mostrando que a insuficiência gonadal usualmente
presente é de origem hipotalâmica.