Syndrome de Lynch

9-068-A-14
Syndrome de Lynch
E. Frémont, D. Tougeron
Le syndrome de Lynch (SL) ou syndrome hereditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC) est l’une
des prédispositions génétiques aux cancers les plus fréquentes. Il est lié à une mutation constitution-
nelle de l’un des gènes du système de réparation des mésappariements de l’acide désoxyribonucléique
(ADN) (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2), appelé système mismatch repair (MMR). La transmission est
autosomique dominante mais avec une pénétrance incomplète. Le SL se caractérise par un risque relatif
plus important de développer certains cancers. Le spectre étroit comprend les cancers avec un risque
relatif élevé (adénocarcinomes du côlon et du rectum [CCR], de l’endomètre, de l’intestin grêle et le carci-
nome urothélial des voies urinaires supérieures). Le spectre large englobe en plus des cancers du spectre
étroit des tumeurs avec un risque relatif plus faible (cancers de l’ovaire, glioblastomes, tumeurs séba-
cées cutanées, cholangiocarcinomes et adénocarcinomes gastriques). Un SL doit être suspecté devant
un cancer du spectre étroit avant 60 ans et/ou des antécédents personnels et/ou familiaux de cancers
du spectre étroit ou large. Dans ce cas, une instabilité des microsatellites (courtes séquences répétées
d’ADN sensibles aux erreurs de réplication) doit être recherchée sur l’ADN tumoral, de même qu’une
perte d’expression d’une ou plusieurs des quatre protéines MMR en immunohistochimie sur la tumeur. En
cas d’instabilité microsatellitaire et/ou de perte d’expression d’une ou plusieurs protéines MMR, le patient
doit être adressé en consultation d’oncogénétique pour une analyse constitutionnelle des gènes MMR.
En cas de SL, une surveillance rapprochée est recommandée avec une coloscopie tous les 1 à 2 ans pour
le dépistage du CCR et un prélèvement endométrial avec échographie endovaginale tous les 1 à 2 ans
pour le dépistage du cancer de l’endomètre. Il n’existe pas de surveillance standardisée concernant les
autres cancers du spectre. La chirurgie prophylactique n’est pas recommandée au niveau colorectal, mais
une hystérectomie totale non conservatrice peut être proposée chez la femme après accomplissement du
projet parental.
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Mots-clés : Syndrome de Lynch ; Cancer colorectal ; Oncogénétique ; Instabilité microsatellitaire ;

Prédisposition héréditaire aux cancers
Plan Introduction
■ Introduction 1 Le syndrome de Lynch (SL), également appelé syndrome here-
■ Système de réparation des mésappariements de l’ADN ditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC), a été décrit pour
et instabilité microsatellitaire 2 la première fois en 1913 par le Dr Whartin puis complété par le
■ Cancers associés au syndrome de Lynch 2 Dr Lynch dans les années 1950. L’appellation syndrome de Lynch
Spectres du syndrome de Lynch 2 est préférable à l’appellation syndrome HNPCC car il ne prédis-
Risque de cancer dans le syndrome de Lynch 2 pose pas uniquement au cancer colorectal (CCR), mais également
Particularités des cancers colorectaux dans le syndrome de Lynch 2 à d’autres cancers comme le cancer de l’endomètre ; de plus, la pré-
sence de polypes digestifs est fréquente. Il représente la forme la
■ Diagnostic de syndrome de Lynch 3
plus fréquente de CCR héréditaire, soit environ 3 % de l’ensemble
Quand suspecter un syndrome de Lynch 3
des CCR (plus de 1000 cas par an compte tenu d’une incidence
Analyses somatiques en cas de suspicion de syndrome de Lynch 3
annuelle de plus de 40 000 CCR). La prévalence exacte du SL n’est
Distinction entre une instabilité microsatellitaire associée à un
pas connue en France, mais serait de l’ordre de 1/1000 à 1/200 [1] .
cancer dû à un syndrome de Lynch d’un cancer dû à une forme
La transmission est autosomique dominante à forte pénétrance
sporadique 3
(80–85 %).
Analyses moléculaires constitutionnelles 3
Le SL est lié à la présence d’une mutation constitutionnelle
■ Surveillance du syndrome de Lynch 5 de l’un des gènes du système de réparation des mésappariements
Surveillance du cancer colorectal 5 de l’acide désoxyribonucléique (ADN) ou système mismatch repair
Surveillance gynécologique 6 (MMR). Il est composé de quatre protéines : MLH1, MSH2, MSH6
Surveillance gastrique et duodénale 7 et PMS2. Le système MMR assure en temps normal l’intégrité
Autres cancers 7 de l’ADN au cours des divisions cellulaires. En effet, lors de
■ Prise en charge thérapeutique 7 la réplication de l’ADN, l’ADN polymérase peut faire un cer-
Prévention 7 tain nombre d’erreurs (ajout ou délétion de bases nucléiques).
Traitements des cancers colorectaux associés au syndrome Ces erreurs surviennent plus fréquemment lors de la réplication
de Lynch 7 de séquences répétées d’ADN, appelées microsatellites (répéti-
Traitements des autres cancers associés au syndrome de Lynch 8 tion sur quelques dizaines de paires de bases d’un motif mono-
■
à tétranucléotidique) et sont normalement réparées par le sys-
Conclusion 8
tème MMR. Ainsi, l’inactivation du système MMR conduit à
EMC - Gastro-entérologie 1
Volume 11 > n◦ 4 > octobre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1968(16)72022-0
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des ajouts ou des délétions de bases au niveau de ces microsa- Tableau 1.

tellites ; on parle alors d’instabilité microsatellitaire (MSI). Spectres du syndrome de Lynch et risques cumulés de cancers .
Type de cancer Risque cumulé
de cancer (%)
Système de réparation Spectre étroit ADK colorectal 20–70
des mésappariements de l’ADN ADK de l’endomètre 10–70
ADK de l’intestin grêle 1–10
et instabilité microsatellitaire Carcinome des voies urinaires 1–20
supérieures
Chaque protéine du système MMR s’associe sous forme Spectre large ADK de l’estomac 1–15
d’hétérodimères MLH1-PMS2 et MSH2-MSH6 qui vont recon- ADK de l’ovaire (le plus souvent 2–20
naître et réparer les mésappariements de l’ADN [2] . Lorsque endométrioïde) 1–7
deux bases sont mésappariées ou qu’une base a été insérée ADK des voies biliaires 1–3
ou délétée, la légère déformation subie par la double hélice (cholangiocarcinome) Rare
d’ADN est détectée par un hétérodimère MSH2-MSH6 qui Glioblastome
recrute l’hétérodimère MLH1-PMS2. Ces protéines permettent Carcinome sébacé
l’intervention d’enzymes qui corrigent le mésappariement.
ADK : adénocarcinome.
L’exonucléase 1 érode le brin contenant la base mésappariée, puis
une ADN polymérase ␦ allonge correctement le brin en cours de
synthèse, finalement ressoudé par une ADN ligase I. L’inactivation tumeurs cutanées (kératoacanthomes, tumeurs sébacées bénignes
biallélique d’un de ces gènes MMR conduit au phénotype MSI, et malignes), cancers des voies biliaires (cholangiocarcinomes) et
également appelé phénotype replication error +. Cette instabilité adénocarcinomes gastriques. Un sur-risque de cancer du pancréas,
favorise la survenue d’erreurs de réplication dans les séquences de la prostate et du sein a également été rapporté. Lorsque cer-
répétées non codantes, mais également codantes. La survenue de taines tumeurs sont présentes dans une famille, le SL est parfois
mutations dans les régions codantes de certains gènes (notam- appelé différemment. Ainsi, le syndrome de Muir-Torre associe de
ment de gènes intervenant dans la régulation du cycle cellulaire, multiples tumeurs sébacées (adénomes et/ou carcinomes) ou des
l’apoptose et la réparation de l’ADN), intervient dans la carcino- kératoacanthomes à une ou plusieurs autres tumeurs du spectre.
genèse des cancers associés au SL. Le syndrome de Turcot associe glioblastomes et une ou plusieurs
Il existe trois mécanismes principaux dans la carcinogenèse autres tumeurs du spectre. L’appellation syndrome de Turcot est
colorectale : l’instabilité chromosomique (75 % des CCR), la MSI également utilisée pour l’association d’une polypose adénoma-
(15 % des CCR) et le phénotype hyperméthylateur ou CpG island teuse familiale liée à une mutation du gène APC à une tumeur du
methylator phenotype (CIMP) (25 % des CCR). Le phénotype CIMP système nerveux central [5] .
peut être associé au phénotype MSI. Le phénotype MSI se retrouve
donc dans le SL, mais aussi dans certains cancers sporadiques.
Dans le SL, il est lié à une mutation germinale d’un allèle d’un des Risque de cancer dans le syndrome de Lynch
gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) et l’inactivation soma-
Le risque de cancer varie fortement d’une étude à l’autre, lié aux
tique du deuxième (par mutation, délétion ou hyperméthylation
biais de sélection de famille avec de nombreux cancers incluses
du promoteur). Dans les cancers MSI sporadiques, l’inactivation
dans ces études. Pour chaque type de cancer sont déterminés le
du système MMR est liée le plus souvent à une hyperméthylation
RR et le risque cumulé (RC) au cours de la vie. Le RR est une aide
biallélique du promoteur du gène MLH1, provoquant son inacti-
pour le diagnostic (spectre du SL), alors que le RC aide à définir la
vation [3] . Dans ce cas, le phénotype MSI est souvent associé au
surveillance. Ainsi, pour l’adénocarcinome du grêle, le RR est très
phénotype CIMP et à une mutation de BRAF [4] .
élevé donc très évocateur de SL, mais le RC faible (1 à 10 %), ne
justifiant pas un dépistage systématique.
Le risque de cancer varie en fonction de la mutation retrouvée.
“ Point important Le risque de cancer est plus élevé en cas de mutation de MLH1 ou
de MSH2 (40–70 %) par rapport à la mutation de MSH6 ou PMS2
(20–50 %) [6, 7] . En cas de mutation de MSH2, le risque de cancers
Le syndrome de Lynch est lié à une mutation germinale extradigestifs est plus élevé. En cas de mutation de MSH6, le risque
de l’un des gènes du système de réparation des mésap- de cancer est moindre, et à un âge plus avancé, sauf pour le cancer
pariements de l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) ou de l’endomètre qui serait plus fréquent.
Le risque de CCR est plus élevé chez l’homme (40–70 %) que
système MMR.
chez la femme (20–50 %). L’âge médian de diagnostic du CCR dans
le SL est plus précoce que pour les CCR sporadiques (de l’ordre de
50 ans versus 70 ans). En cas de mutation de MLH1 ou de MSH2,
le risque de CCR apparaît plus précocement. Cependant, le risque
Cancers associés au syndrome de CCR dans le SL surveillé est faible compte tenu des coloscopies
de dépistage, il est réduit d’environ 70 % [8] .
de Lynch Concernant les adénocarcinomes de l’endomètre, le risque est
de l’ordre de 10 à 70 % [6] . Ils surviennent également à un âge
Spectres du syndrome de Lynch plus jeune que les formes sporadiques (de l’ordre de 50 ans versus
60 ans).
Le SL est transmis par voie autosomique dominante avec donc Le risque de survenue des autres cancers du spectre est mal
un risque de 50 % de transmettre la mutation aux enfants. La connu, de l’ordre de 2 à 20 %. Le niveau de risque dépend de
pénétrance étant incomplète (80–85 %), certains patients sont l’existence ou non de cas chez les apparentés du premier et du
porteurs de la mutation sans développer de cancer. Il existe deuxième degré.
différents spectres associés au SL en fonction du risque relatif
(RR) d’apparition d’un type cancer (Tableau 1). Le spectre étroit
comprend les cancers avec un RR élevé : le CCR, l’adénocarcinome Particularités des cancers colorectaux
de l’endomètre, de l’intestin grêle, ainsi que le cancer des voies dans le syndrome de Lynch
urinaires supérieures (uretères et cavités excrétrices rénales). Le
spectre large englobe en plus des cancers du spectre étroit Les CCR dans le SL se développent principalement dans le côlon
des tumeurs avec un RR plus faible : cancer des ovaires (sou- proximal (cæcum et côlon droit). Les tumeurs sont le plus sou-
vent de type adénocarcinome endométrioïde), glioblastomes, vent peu différenciées, avec une infiltration pariétale importante
2 EMC - Gastro-entérologie
Syndrome de Lynch 9-068-A-14
Tableau 2. Analyses somatiques en cas de suspicion

Critères d’Amsterdam II et de Bethesda révisés.
de syndrome de Lynch
Critères d’Amsterdam II Critères de Bethesda révisés
En cas de suspicion de SL, il est nécessaire de toujours recher-
Patients ayant les quatre Patient ayant un CCR diagnostiqué
cher en première intention une MSI et une perte d’expression des
critères suivants : avant l’âge de 50 ans
- au moins trois sujets Patient avec un CCR avec une instabilité
protéines MMR en IHC. Il s’agit de tests somatiques réalisés sur la
atteints de cancer du microsatellitaire et/ou une perte tumeur. L’IHC permet de rechercher la perte d’expression d’une ou
spectre HNPCC étroit dont d’expression des protéines MMR en IHC plusieurs protéines MMR puisqu’elles fonctionnent en dimères ;
un uni aux deux autres au avant l’âge de 60 ans l’extinction concerne généralement deux protéines, même si une
premier degré Patient avec deux cancers synchrones ou seule est mutée (MLH1/PMS2 ou MSH2/MSH6) (Fig. 1). Cette
- au moins un cancer métachrones appartenant au spectre méthode permet également d’orienter vers le gène muté en fonc-
diagnostiqué avant l’âge de HNPCC large quel que soit l’âge tion des protéines perdues en IHC [2] .
50 ans Patient avec un CCR et deux apparentés L’autre méthode recherche le phénotype MSI sur l’ADN tumo-
- au moins deux ou plus au 1er ou au 2e degré avec un ral par polymerase chain reaction. En général, un panel de cinq
générations successives cancer du spectre HNPCC large quel que marqueurs microsatellitaires mononucléotidiques quasi mono-
concernées soit l’âge morphes, appelés pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-22 et
- exclusion d’une polypose Patient avec un CCR et un apparenté au NR-24 ou BAT-25, BAT-26, D5S346, D2S123 et D17S250), est ana-
familiale 1er degré avec un cancer du spectre lysé (Fig. 2) [13, 14] . Une instabilité d’au moins trois marqueurs
HNPCC large diagnostiqué avant 50 ans définit le statut MSI.
CCR : cancer colorectal ; HNPCC : hereditary non polyposis colorectal cancer ; IHC :
Les deux méthodes peuvent être utilisées, mais la performance
immunohistochimie ; MMR : système mismatch repair. du test moléculaire (sensibilité de 97 % et spécificité de 83 %)
est supérieure à celle de l’IHC (sensibilité de 92 % et spécificité
de 89 %) qui peut avoir des faux négatifs. Les recommandations
(souvent T4), et associées à un contingent mucineux ou à des sont d’utiliser une méthode en cas de faible suspicion de SL (par
cellules en bague à chaton. De plus, elles présentent une forte exemple, un seul cas de cancer du spectre avant 60 ans), mais
infiltration lymphocytaire T de type Crohn’s like, expliquant le de faire les deux techniques en cas de forte suspicion de SL (par
bon pronostic des CCR dans le SL [9] . Les CCR observés dans le SL exemple, multiples cancers du spectre dans la famille) [2] . Si les
sont en général de stades moins avancés que les tumeurs spora- deux techniques sont normales, cela élimine avec quasi-certitude
diques. Ainsi, dans le SL, les CCR sont pour la plupart de stades 0/I un SL.
(environ 25 %) ou II (environ 40 %), et rarement métastatiques
(environ 5 %).
Distinction entre une instabilité
microsatellitaire associée à un cancer
“ Point important dû à un syndrome de Lynch d’un cancer
dû à une forme sporadique
• Le syndrome de Lynch a une transmission autosomique
Une fois le phénotype MSI confirmé, il est nécessaire de distin-
dominante mais avec une pénétrance incomplète. guer les cancers associés au SL des formes sporadiques. En effet,
• Le spectre étroit comprend les cancers avec un risque dans les CCR, le MSI est dans 85 % des cas lié à une hyperméthy-
relatif élevé : cancer colorectal, de l’endomètre, de lation biallélique du gène MLH1 (forme sporadique) et dans 15 %
l’intestin grêle et des voies urinaires supérieures. des cas à une mutation constitutionnelle d’un des gènes MMR
(SL). Ainsi, lorsqu’il existe une perte isolée de PMS2 en IHC ou
une perte de MSH6 et/ou MSH2, cela oriente fortement vers un
SL (Fig. 3). En revanche, en cas de perte de MLH1 plus ou moins
associée à une perte de PMS2, cela peut être une forme héréditaire
Diagnostic de syndrome de Lynch ou sporadique. Dans ce cas, la recherche d’une mutation de BRAF
(V600E) sur l’ADN tumoral est nécessaire. Si la mutation est pré-
Quand suspecter un syndrome de Lynch sente, il s’agit avec quasi-certitude d’un cancer sporadique [4] . En
effet, aucun CCR MSI avec perte de MLH1 associé au SL ne pré-
Depuis 2004, les recommandations françaises préconisent la sente une mutation BRAF (< 1 %) alors qu’environ 60 % des CCR
recherche au niveau tumoral d’une MSI et/ou d’une perte MSI sporadiques avec perte de MLH1 présentent une mutation
d’expression des protéines MMR en immunohistochimie (IHC) BRAF [15] . En l’absence de mutation BRAF avec peu d’arguments
pour tout patient de moins de 60 ans présentant une tumeur du pour un SL, il est nécessaire de rechercher une hyperméthylation
spectre étroit du SL et/ou s’il existe un antécédent personnel ou de MLH1 sur l’ADN tumoral afin d’éviter des analyses constitu-
familial au premier degré de cancer appartenant au spectre large tionnelles inutiles. En l’absence d’hyperméthylation de MLH1,
du SL. Les recommandations varient d’un pays à l’autre : ainsi, cela oriente plutôt vers un SL. Inversement, une hyperméthy-
dans les recommandations américaines la recherche de MSI et/ou lation de MLH1 permet de confirmer avec quasi-certitude une
de perte d’expression des protéines MMR en IHC sont recom- origine sporadique (> 95 %) [3] . Néanmoins, si l’histoire familiale
mandées pour tous les CCR, alors que dans les recommandations est très évocatrice de SL, le patient doit être adressé en consul-
européennes elles ne le sont qu’avant 70 ans. Il existe également tation d’oncogénétique même en cas de mutation BRAF et/ou
des scores permettant de prédire l’existence d’un SL, mais qui sont d’hyperméthylation de MLH1.
peu utilisés en France [10] . Pour conclure, les patients avec une tumeur MSI avec perte de
Il existe des critères cliniques permettant de suspecter un SL. MLH1 sans mutation BRAF et sans hyperméthylation de MLH1,
Actuellement, ce sont les critères de Bethesda révisés en 2004 qui avec une perte de MSH6, avec une perte de MSH2, avec une perte
sont utilisés (Tableau 2) [11] . En effet, les critères d’Amsterdam II de PMS2 isolée ou une histoire familiale très évocatrice de SL
utilisés antérieurement sont trop restrictifs et conduisent à un doivent donc être vus en consultation d’oncogénétique pour la
taux important de faux négatifs [12] . Néanmoins, les critères recherche d’une mutation MMR.
d’Amsterdam II sont plus sensibles que les critères de Bethesda
révisés (nombreux faux positifs). Ainsi, dès que les critères
d’Amsterdam II et/ou les critères de Bethesda révisés sont remplis, Analyses moléculaires constitutionnelles
une recherche de MSI et de perte d’expression des protéines MMR
doivent être demandées, et les patients adressés en consultation Le diagnostic de SL est confirmé par la présence d’une mutation
d’oncogénétique. d’un des gènes MMR. Le pourcentage de mutations identifiées en
Figure 1. Immunohistochimie des protéines du

système mismatch repair. Il s’agit d’un cancer
du côlon avec instabilité microsatellitaire chez
un patient avec un syndrome de Lynch muté
sur MHL1 (perte d’expression du dimère pro-
téique MHL1-PMS2). Les marquages sont lus au
grossissement 100.
A. Perte d’expression de la protéine MHL1.
B. Perte d’expression de la protéine PMS2.
C. Expression normale de MSH2.
D. Expression normale de MSH6.
A B
C D
NR 21 Bat 26 Bat 25 NR 24 Mono 27 PentaA PentaB

90 100 110 120 130 140 150 160 170 180
2000
1600
1200
600
400
0
Figure 2. Recherche en biologie moléculaire d’une instabilité microsatellitaire. Parmi les cinq microsatellites testés (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et Mono-
27), cinq présentent une instabilité (présence de pics multiples) signant une instabilité microsatellitaire. PentaA et PentaB permettent de vérifier l’identité du
patient si besoin.
cas de suspicion de SL est très variable en fonction des critères difficile d’affirmer le caractère délétère d’une anomalie molécu-
sélectionnés : plus 90 % en cas de perte de MSH2 ou MSH6, de laire ; il s’agit alors de « variant de signification inconnue »
l’ordre de 70 % si les critères d’Amsterdam II sont remplis, de (VSI). Des outils de prédiction, des tests fonctionnels in vitro
l’ordre de 40 % en cas de perte de MLH1, de l’ordre de 30 % si les et/ou une analyse de ségrégation familiale peuvent permettre
critères de Bethesda révisés sont remplis. parfois de trancher entre un polymorphisme et une mutation
L’analyse de l’ADN constitutionnel est effectuée à partir de délétère.
l’ADN leucocytaire (prélèvement sanguin) ou tissulaire (frottis Il existe de nombreux cas particuliers et pièges. Ainsi, une
jugal) après information du patient, et signature libre et éclairée MSI sporadique sans hyperméthylation de MLH1 peut être due
du consentement pour les analyses génétiques. En cas d’anomalie à des mutations somatiques et/ou des pertes d’hétérozygotie de
moléculaire, un deuxième prélèvement de confirmation est néces- MLH1 ou MSH2 [17] . Lorsque l’histoire familiale est caractéris-
saire. En première intention, soit il est possible d’utiliser une tique d’un SL mais sans MSI, on parle de « syndrome X » [18] .
technique ciblée en fonction du résultat de l’IHC, soit mainte- Le syndrome constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD)
nant, le plus souvent, une analyse simultanée des gènes MMR récemment décrit est dû à des mutations bialléliques d’un des
avec des techniques de séquençage à haut débit. gènes MMR, est associé à des cancers plus précoces et a un spectre
En cas de mutation, dans 90 % des cas il s’agit d’une muta- différent (présence d’hémopathies malignes et des taches café
tion de MSH2 ou MLH1 et dans 10 % de MSH6 ou PMS2. D’autres au lait) [19] .
anomalies moléculaires sont possibles, celles-ci sont en général En cas de mutation identifiée, les apparentés doivent être testés
recherchées dans un second temps, comme des réarrangements à partir de 18 ans, sauf si des cancers ont été détectés avant 18 ans
génomiques ou des mutations dans les promoteurs. Parfois, il dans la famille. Lorsqu’il existe une incertitude diagnostique et/ou
peut s’agir d’une transmission héréditaire d’une hyperméthyla- sur la conduite à tenir, le dossier du patient doit être discuté
tion de MSH2 liée à une délétion de TACSTD1 en 3 , également en réunion de concertation pluridisciplinaire d’oncogénétique.
appelé epithelial cell adhesion molecule (EPCAM) [16] . Cette ano- En l’absence de mutation identifiée ou de VSI, ce qui représente
malie serait présente dans 20 % des cas avec perte d’expression actuellement environ 20 % des patients avec une forte suspicion
de MSH2 en IHC. Le risque de CCR est identique, mais le de SL, le patient et ses apparentés du premier degré doivent être
risque de cancer de l’endomètre serait plus faible. Il est parfois surveillés comme un SL.
Patient avec un cancer du

spectre large HNPCC
Oui
Présence des critères

d’Amsterdam II et/ou
Béthesda révisés
Oui
Immunohistochimie des
protéines MMR (MLH1,
PMS2, MSH2 et MSH6) et
test MSIa
Pas d’argument pour un Perte de MLH1 ± PMS2 Perte de PMS2 isolée (sans perte
syndrome de de MLH1) ou perte de MSH2
Lynch (pas de perte et/ou perte de MSH6
d’expression des protéines
MMR et pas d’instabilité
Recherche de la
microsatellitaire)
mutation BRAFV600E
Consultation d’oncogénétique
Pas de consultation
d’oncogénétique (sauf si
Mutation de Pas de mutation
polypose, multiples
BRAFV600E BRAFV600E
antécédents familiaux de
cancers et/ou âge < 40 ans).
Conseils de dépistage chez
les apparentés du 1er degré Faible suspicion de syndrome de Lynch Forte suspicion de
Recherche d’une hyperméthylation de MLH1 syndrome de Lynch
Hyperméthylation de Pas d’hyperméthylation

MLH1 de MLH1
Figure 3. Arbre décisionnel. Algorithme pour la stratégie diagnostique du syndrome de Lynch. HNPCC : hereditary non polyposis colorectal cancer ; MMR :
système mismatch repair ; test MSI : recherche d’instabilité microsatellitaire en biologie moléculaire.
a Les patients avec une forte suspicion de syndrome de Lynch doivent avoir les deux tests compte tenu des possibles faux négatifs de chacune des méthodes.
contingent villeux et en dysplasie de haut grade. Des adénomes
“ Point important festonnés sont également souvent observés dans le côlon droit.
De plus, la carcinogenèse est accélérée dans le SL par rapport aux
CCR sporadiques (10 ans dans les CCR sporadiques versus 2 à 3 ans
• En cas de suspicion de syndrome de Lynch (critères dans les CCR associés au SL) [20] .
Étant donné la rapidité de la carcinogenèse colorectale dans le
de Bethesda révisés remplis), une recherche d’instabilité
SL et la fréquence d’adénomes plans, il est recommandé de réaliser
microsatellitaire et de perte d’expression des protéines une coloscopie avec chromoendoscopie à l’indigo carmin tous les
MMR doit être demandée sur la tumeur. 1 à 2 ans à partir de l’âge de 20 à 25 ans (ou 5 ans avant le premier
• Les patients avec une tumeur MSI avec perte de MLH1 cas de CCR dans la famille) (Tableau 3). Certaines études suggèrent
sans mutation BRAF et sans hyperméthylation de MLH1, qu’une surveillance annuelle par rapport à une surveillance tous
perte de MSH6, perte de MSH2, perte de PMS2 isolée, ou les deux ans pourrait diminuer le risque de CCR, notamment
une histoire familiale très évocatrice, doivent être vus en en cas de mutation de MLH1 ou MSH2 [21] . La chromoendo-
consultation d’oncogénétique. scopie à l’indigo carmin permet une meilleure visualisation des
lésions planes et diminue ainsi le risque de cancer (Fig. 4) [22] .
La chromoendoscopie avec coloration virtuelle (narrow-band ima-
ging, flexible spectral imaging color enhancement ou i-SCAN) n’est
pas recommandée en l’absence de données confirmant son équi-
Surveillance du syndrome valence à la chromoendoscopie à l’indigo carmin [23] .
de Lynch L’âge de début des coloscopies et leur fréquence sont à moduler
en fonction du risque estimé de CCR. Une surveillance débutant
Surveillance du cancer colorectal à 20 ans et annuelle peut être proposée aux patients à haut risque
(mutation de MLH1 ou MSH2, nombreux CCR à des âges jeunes
Comme pour les CCR sporadiques, la transformation maligne dans la famille), alors que les patients porteurs d’une mutation
dans le SL passe par la filiation adénome en dysplasie de bas grade, de MSH6 ou PMS2 avec peu ou pas de CCR dans la famille sont
puis de haut grade, puis en adénocarcinome. Néanmoins, dans moins à risque et peuvent débuter la surveillance vers 25 ans tous
le SL, les lésions adénomateuses sont souvent planes, avec un les deux ans. Lorsqu’un adénome en dysplasie de haut grade est
Tableau 3.
Surveillance dans le syndrome de Lynch.
Type de cancer Âge de début de la surveillance Type de surveillance Fréquence de la Indication
surveillance
Colorectal 20 ans si mutation MLH1 ou MSH2 Coloscopie totale avec Tous les 1 à 2 ans (à Systématique
25 ans si mutation PMS2 ou MSH6 chromoendoscopie proposer tous les ans si
ou 5 ans avant le 1er cas familial mutation de MLH1 ou
d’adénocarcinome colorectal MSH2, présence d’adénome
en DHG, carcinome in situ
ou invasif malgré une
surveillance endoscopique
tous les 2 ans)
Endomètre et ovaire 30–35 ans ou 5 ans avant le 1er cas Prélèvement endométrial et Tous les 1 à 2 ans Systématique
familial d’adénocarcinome de échographie endovaginale
l’endomètre et/ou de l’ovaire
Voies urinaires 25–35 ans ou 5 ans avant le 1er cas Cytologie Tous les ans (pas de À discuter au cas par cas notamment
supérieures familial de cancer des voies urinaire ± échographie des consensus) si cas familial de cancer des voies
urinaires supérieures voies urinaires (pas de urinaires supérieures (pas de
consensus) consensus)
Estomac et intestin 20–35 ans ou 5 ans avant le 1er cas FOGD avec recherche Tous les 2 à 5 ans (pas de Première FOGD systématique puis à
grêle familial d’adénocarcinome de d’Helicobacter pylori consensus) discuter au cas par cas si cas familial
l’estomac ou du grêle (uniquement lors de la d’adénocarcinome de l’estomac ou du
première FOGD) grêle (pas de consensus)
FOGD : fibroscopie œso-gastro-duodénale ; DHG : dysplasie de haut grade.
A B
Figure 4. Adénome plan dans le cadre d’un syndrome de Lynch.
A. Adénome plan en lumière blanche.
B. Adénome plan en chromoendoscopie (coloration à l’indigo carmin).
retrouvé malgré la surveillance coloscopique, il est préférable de à 35 ans (ou 5 ans avant le premier cas de cancer gynécologique
passer à une surveillance annuelle plutôt que tous les deux ans. dans la famille) et réalisé tous les 1 à 2 ans. Le dosage du CA125 n’a
La chirurgie prophylactique colorectale n’est pas recommandée jamais prouvé son intérêt pour le dépistage du cancer de l’ovaire
lorsque le patient est indemne de toute lésion colique. En effet, la dans le SL et n’est pas réalisé en pratique courante. Si une dys-
surveillance coloscopique permet de diminuer fortement le risque plasie apparaît sur les prélèvements endométriaux, une chirurgie
de décès par CCR (diminution de l’ordre de 70 %) [8] . En revanche, prophylactique est fortement conseillée.
en cas de récidive d’adénome en dysplasie de haut grade et/ou de Après l’accomplissement du projet parental, il peut être proposé
CCR malgré la surveillance endoscopique, une colectomie sub- aux patientes une chirurgie prophylactique. En effet, le risque de
totale avec anastomose iléorectale peut se discuter en fonction cancer de l’endomètre et de l’ovaire reste élevé malgré la sur-
de l’âge du patient, de sa compliance aux coloscopies et de son veillance [25] . L’hystérectomie avec annexectomie bilatérale est
souhait. recommandée vers l’âge de 40 à 45 ans, ou en cas de chirur-
gie pelvienne ou abdominale pour une autre indication. Après
chirurgie prophylactique, le risque de cancer gynécologique est
Surveillance gynécologique quasi nul contre 33 % de cancer de l’endomètre et 5 % de cancer
ovarien en cas de surveillance sans chirurgie prophylactique [25] .
Le cancer de l’endomètre est le second cancer le plus fréquent Les indications de chirurgie prophylactique doivent être validées
après le CCR ; une surveillance rapprochée est recommandée bien en réunion de concertation pluridisciplinaire d’oncogénétique.
que son bénéfice ne soit pas clairement démontré [24] . Il existe éga- Un entretien avec un psychologue spécialisé doit être encou-
lement un risque de cancer de l’ovaire. Un suivi gynécologique ragé avant la chirurgie prophylactique. La surveillance au
est proposé, avec la réalisation d’un prélèvement endométrial et long cours doit être poursuivie en cas de refus de chirurgie
une échographie endovaginale. Il doit être réalisé à partir de 30 prophylactique.
Figure 5. Arbre décisionnel. Algorithme de déci-

CCR stade II à bas risque CCR stade II à haut risque a CCR stade III sion de chimiothérapie adjuvante dans les cancers
colorectaux associés au syndrome de Lynch. CCR :
cancer colorectal ; 5-FU : 5-fluorouracile ; FOL-
FOX : 5-FU + oxaliplatine ; RCP : réunion de
Décision d’une chimiothérapie adjuvante en RCP concertation pluridisciplinaire.
a CCR stade II à haut risque : stade T4, perfora-
Oui tion tumorale, occlusion, emboles vasculaires ou

lymphatiques, engainements périnerveux, ana-
Non lyse de moins de dix ganglions et/ou tumeur peu
Contre-indication formelle à l’oxaliplatine différenciée.
Surveillance
Oui Non Oui
FOLFOX 5-FU
Surveillance gastrique et duodénale voire échographie annuelle) et les carcinomes sébacés dans
le cadre du syndrome de Muir-Torre (examen dermatologique
Un dépistage de l’adénocarcinome de l’estomac et du duo- annuel).
dénum doit être proposé compte tenu de leur fréquence et de
l’efficacité du dépistage. Il est conseillé de réaliser une fibro-
scopie œso-gastro-duodénale (FOGD) en même temps que
la première coloscopie lors du diagnostic de SL, associant la Prise en charge thérapeutique
recherche de lésions gastriques ou duodénales et des biopsies
antrales pour rechercher une infection à Helicobacter pylori [4] . Prévention
En effet, l’infection à H. pylori est un facteur de risque de Plusieurs études suggèrent que la prise d’aspirine diminue
cancer de l’estomac et doit être éradiquée en cas de positivité. le risque de CCR chez les patients atteints de SL, voire des
L’intérêt d’une surveillance endoscopique haute régulière n’est autres cancers du spectre, mais les données ne sont pas assez
pas démontré. Néanmoins, il peut être proposé de réaliser robustes pour recommander une utilisation en pratique cou-
une FOGD une fois sur deux lors des coloscopies (tous les 2 à rante [27] . De nouvelles études sont indispensables pour confirmer
5 ans). Celle-ci est fortement recommandée en cas d’antécédents ces résultats, et pour définir la dose et la durée suffisantes
familiaux d’adénocarcinomes gastriques et/ou duodénaux. En pour avoir un effet protecteur optimal de l’aspirine sans effets
cas d’antécédents familiaux d’adénocarcinome du duodénum secondaires.
dans la famille, une duodénoscopie associée à la FOGD peut être
proposée.
Un dépistage des adénocarcinomes du grêle peut être proposé Traitements des cancers colorectaux associés
en cas d’antécédents personnels et/ou familiaux. Les modalités de
la surveillance ne sont pas clairement définies (FOGD, entérosco- au syndrome de Lynch
pie, coloscopie avec iléoscopie et/ou vidéocapsule grêlique).
Les techniques chirurgicales dans le traitement des cancers dans
le cadre d’un SL ne sont pas différentes de celles des cancers spo-
Autres cancers radiques en dehors de quelques particularités.
Concernant la prise en charge chirurgicale des cancers coliques,
Pour les autres cancers, la surveillance est moins bien validée le traitement recommandé, comme pour les formes sporadiques,
compte tenu de la fréquence moindre de ces cancers et/ou de est la colectomie segmentaire. Néanmoins, il peut être envisagé
la moindre performance du dépistage. C’est notamment le cas dans certains cas particuliers une colectomie subtotale avec ana-
pour le dépistage du cancer des voies urinaires par la cytologie stomose iléorectale, notamment chez les patients jeunes, non
urinaire [26] . Néanmoins, si des cas de cancers pour lesquels il compliants à la surveillance endoscopique et/ou qui ont déve-
n’y a pas de surveillance systématique sont observés dans une loppé un cancer colique malgré une surveillance adéquate. En
famille, il peut être alors proposé un dépistage. C’est notam- effet, en cas de CCR traité par colectomie segmentaire, il existe
ment le cas pour les cancers des voies urinaires (cytologie urinaire un risque de CCR métachrone de l’ordre de 40 % à 20 ans,
alors qu’en cas de colectomie subtotale le risque est inférieur
à 3 % [28] .
Les adénocarcinomes du rectum sont rares dans le SL ;
“ Point important la prise en charge chirurgicale est standard sauf pour les
patients à haut risque (patients jeunes, non compliants à la
surveillance endoscopique et/ou qui ont développé un can-
• La surveillance dans le SL repose sur la coloscopie avec cer rectal malgré une surveillance adéquate) pour lesquels une
chromoendoscopie à l’indigo carmin à partir de 20 à 25 coloproctectomie totale avec anastomose iléoanale peut être
ans et un suivi gynécologique (prélèvement endométrial proposée [29] .
Après chirurgie curative d’un CCR sporadique, une chi-
et échographie endovaginale) à partir de 30 à 35 ans, tous
miothérapie adjuvante est recommandée pour les stades III
les 1 à 2 ans. (5-fluorouracile [5-FU] et oxaliplatine [FOLFOX]) et à discu-
• Une chirurgie gynécologique prophylactique (hystérec- ter pour les stades II à haut risque (5-FU seul ou associé à
tomie avec annexectomie bilatérale) peut être proposée l’oxaliplatine). Les CCR MSI et donc ceux observés dans le SL
vers l’âge de 40 à 45 ans. sont associés à un bon pronostic mais également à une chi-
miorésistance au 5-FU [30] . L’utilisation de 5-FU dans les CCR
MSI stades II pourrait même être délétère. La chimiosensibilité

à l’oxaliplatine semble en revanche conservée [31] . Ainsi, une chi-
miothérapie adjuvante par FOLFOX doit être privilégiée dans les
CCR MSI, le mécanisme du MSI (sporadique ou SL) n’ayant a priori
“ Points essentiels
pas d’impact sur la chimiosensibilité de ces tumeurs. Une mono- • Le SL est lié à une mutation germinale d’un des gènes
thérapie par 5-FU ne peut être envisagée que pour un CCR MSI
de stade III avec une contre-indication formelle à l’utilisation de (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) du système de réparation
l’oxaliplatine (Fig. 5). Dans les CCR MSI stade II à bas risque, du mésappariement de l’ADN (système MMR).
une abstention thérapeutique est recommandée compte tenu • Il doit être suspecté devant un cancer du spectre avant
de l’excellent pronostic. En revanche, pour les CCR stades II à 60 ans et/ou s’il existe des antécédents personnels et/ou
haut risque avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic, une familiaux de cancers du spectre (critères de Bethesda révi-
chimiothérapie adjuvante par FOLFOX est à discuter au cas sés).
par cas. • La première étape diagnostique est la recherche d’une
instabilité microsatellitaire et d’une perte d’expression
d’une ou plusieurs protéines MMR sur la pièce tumorale.
Traitements des autres cancers associés • En cas d’instabilité microsatellitaire avec perte de MLH1,
au syndrome de Lynch une forme sporadique doit être éliminée par la recherche
d’une mutation de BRAF.
La prise en charge des adénocarcinomes de l’endomètre dans le • Les cancers les plus fréquents sont le CCR et le cancer
cadre du SL n’est pas différente de celle des formes sporadiques
(hystérectomie totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale).
de l’endomètre pour lesquels une surveillance rapprochée
Dans les formes non résécables et/ou métastatiques des cancers systémique est mise en place par coloscopie et échogra-
du spectre, il existe peu de données concernant la chimiosensi- phie endovaginale.
bilité de ces tumeurs ; ainsi, un traitement standard est réalisé. • Après l’accomplissement du projet parental, il est pro-
En revanche, compte tenu de l’inactivation du système MMR, posé une hystérectomie avec annexectomie bilatérale
ces tumeurs sont « hypermutées », ce qui conduit à la forma- prophylactique.
tion des néoantigènes potentiellement immunogènes [32] . Cela
explique l’important infiltrat lymphocytaire dans ces tumeurs
et suggère une sensibilité de ces tumeurs aux nouvelles stra-
tégies d’immunothérapie. Ainsi, il a été montré en 2015 une Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
efficacité spectaculaire des inhibiteurs des points de contrôle relation avec cet article.
de la réponse immune (immunes checkpoints inhibitors) dans
les tumeurs MSI, notamment colorectales et endométriales [33] .
Ces molécules, notamment les inhibiteurs de programmed cell Remerciements : les auteurs remercient V. Le Berre, secrétaire de recherche,
death 1, bloquent l’inhibition de la réponse immunitaire par pour son aide dans la correction et la mise en forme du manuscrit.
les cellules tumorales (induction d’une anergie des lympho-
cytes T activés) et restaurent une réponse immune antitumorale
efficace.
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Le SL est une forme fréquente de prédisposition héréditaire au [8] Järvinen HJ, Renkonen-Sinisalo L, Aktán-Collán K, Peltomäki P, Aalto-
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D. Tougeron (david.tougeron@chu-poitiers.fr).
Service d’hépato-gastro-entérologie, CHU de Poitiers, 2, rue de la Milétrie, 86021 Poitiers cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Frémont E, Tougeron D. Syndrome de Lynch. EMC - Gastro-entérologie 2016;11(4):1-9 [Article 9-068-
A-14].
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Mots-clés : Syndrome de Lynch ; Cancer colorectal ; Oncogénétique ; Instabilité microsatellitaire ;

des ajouts ou des délétions de bases au niveau de ces microsa- Tableau 1.

Tableau 2. Analyses somatiques en cas de suspicion

Figure 1. Immunohistochimie des protéines du

NR 21 Bat 26 Bat 25 NR 24 Mono 27 PentaA PentaB

Patient avec un cancer du

Présence des critères

Hyperméthylation de Pas d’hyperméthylation

contingent villeux et en dysplasie de haut grade. Des adénomes

FOGD : ﬁbroscopie œso-gastro-duodénale ; DHG : dysplasie de haut grade.

Figure 5. Arbre décisionnel. Algorithme de déci-

Oui tion tumorale, occlusion, emboles vasculaires ou

Oui Non Oui

MSI stades II pourrait même être délétère. La chimiosensibilité

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