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Physiologie de la prolactine
P. Touraine, V. Goffin

La prolactine (PRL) est une hormone antéhypophysaire connue avant tout pour son rôle dans le
déclenchement de la lactation chez les mammifères, jouant ainsi un rôle important dans le maintien des
espèces. Outre son action sur la lactation, la prolactine semble impliquée aussi dans des fonctions de
différenciation du tissu mammaire, dans le contrôle des échanges d’eau et d’électrolytes et dans les
réponses du système immunitaire.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Prolactine ; Récepteur de la prolactine ; Lactation ; Tumorogenèse

Plan ■ Structure de la prolactine.


¶ Introduction 1 Aspects biochimiques
¶ Structure de la prolactine. Aspects biochimiques et moléculaires 1 et moléculaires
¶ Origine cellulaire de la prolactine 2
¶ Régulation de la synthèse et de la sécrétion de prolactine 2
La prolactine est une hormone peptidique synthétisée et
Régulation hypothalamique 2
sécrétée par les cellules lactotropes, qui représentent environ
Régulation périphérique 5
20 % de la population cellulaire antéhypophysaire. Chez
¶ Sécrétion de prolactine dans des conditions physiologiques 6 l’homme, l’hormone mature est composée de 199 acides aminés
Au moment de la puberté 6
(aa), pour une masse moléculaire de 23 kDa. Sa structure
Au cours du cycle menstruel 6
tridimensionnelle, constituée de quatre hélices a anti-paral-
Au cours de la grossesse 6
lèles [2], est similaire à celle de la growth hormone (GH) ou encore
Rythme de sécrétion de la prolactine 7
de l’érythropoïétine (Fig. 1A), tous membres de la superfamille
¶ Facteurs pharmacologiques 7 des cytokines hématopoïétiques [3].
Substances augmentant la sécrétion de la prolactine 7
La synthèse de la prolactine se fait sous forme d’une molé-
Substances inhibant la sécrétion de la prolactine 7
cule précurseur, ou préprolactine, possédant une séquence
¶ Différentes actions biologiques de la prolactine 8 signal de 28 aa, nécessaire pour le transport de l’hormone dans
Prolactine et lactation 8
la cellule. Celle-ci cheminera ainsi dans la lumière du réticulum
Prolactine et fonction gonadotrope 9
endoplasmique et l’appareil de Golgi avant de se concentrer
Prolactine et fonction ovarienne 10
dans les granules de sécrétion ; sa libération dans la circulation
Prolactine et fonction testiculaire 10
Prolactine et fonction surrénalienne 10
sanguine se fera par un processus d’exocytose [4]. La PRL peut
Prolactine et métabolisme hydrominéral 11 subir diverses modifications post-traductionnelles [5] , au
Prolactine et métabolisme glucidique 11 premier rang desquelles figurent les formes glycosylées (sur
Prolactine et métabolisme de la vitamine D 11 l’asparagine 31) et phosphorylées (sur la sérine 179). L’isoforme
Prolactine fœtale 11 majoritaire de PRL circulante est l’hormone monomérique et
Prolactine et système immunitaire 11 oxydée (la PRL présente trois ponts disulfures intramoléculai-
Prolactine et comportement sexuel 11 res) (Fig. 1B). Au-delà des isoformes décrites ci-dessus, des
Prolactine et fonctions autocrine-paracrine 11 formes oligomériques, résultant de la dimérisation non cova-
Prolactine et cancer 11 lente de la PRL (forme appelée big PRL), ou d’assemblages de
¶ Perspectives 12 plus hautes masses moléculaires, impliquant des immunoglo-
bulines (formes appelées big-big prolactine), sont également
retrouvées dans la circulation [5]. Ces multiples isoformes sont
prises aussi en compte dans les dosages radio-immunologiques,
■ Introduction mais leurs éventuelles activités biologiques sont encore peu
connues. Il est généralement accepté que ces formes de hauts
Depuis la première démonstration de l’activité lactogénique poids moléculaires constituent une « réserve » de PRL dans la
de l’hypophyse antérieure [1], nos connaissances sur les origines circulation, étant moins sensible à l’action des protéases et à
cellulaires, la régulation de la synthèse, les modes d’actions et l’élimination au niveau rénal. Il est à noter qu’à ce jour,
les activités biologiques de la prolactine (PRL) n’ont cessé de aucune mutation (polymorphique ou liée à une maladie
croître grâce au développement de multiples outils biochimi- génétique) n’a été identifiée dans la séquence codante de la
ques et moléculaires. PRL.

Gynécologie 1
146-G-10 ¶ Physiologie de la prolactine

Figure 1. Prolactine (PRL) : la protéine et son gène.


A. La PRL humaine adopte une structure tridimensionnelle composée de quatre hélices a. Les deux sites de liaison de la hPRL à son récepteur sont également
représentés sur l’hormone. Les chaînes latérales des résidus impliqués dans le site de liaison 1 sont représentés. L’interaction hormone-récepteur est décrite
dans la Fig. 4.
B. Le gène de la PRL humaine (hPRL) contient deux promoteurs distincts. Le promoteur proximal, qui régule la synthèse de hPRL dans l’hypophyse, comporte
plusieurs sites de liaison au facteur Pit-1, ainsi que des éléments de réponse aux estrogènes (ERE). Le promoteur distal, situé en amont du promoteur proximal
juste avant l’exon 1a, régulerait l’expression de la hPRL dans les sites extrahypophysaires. L’acide ribonucléique messager (ARNm) est alors plus long (de
150 bases) que celui détecté dans l’hypophyse. La préhormone comporte un peptide signal de 28 résidus, et la hPRL mature de 199 résidus. Six cystéines
formant 3 ponts disulfures intramoléculaires (4-11, 58-174, 191-199) sont représentées. Il est important de noter que la prolactine mature est strictement
identique quant à sa structure primaire, qu’elle soit synthétisée dans l’hypophyse ou dans les sites périphériques.

■ Origine cellulaire de la prolactine une augmentation très importante de la sécrétion de la prolac-


tine, alors que la sécrétion des autres hormones hypophysaires
La prolactine est synthétisée dans les cellules lactotropes de s’arrête plus ou moins rapidement.
l’antéhypophyse qui représentent environ 20 à 30 % des cellules
de l’antéhypophyse [6] ; leur aspect apparaît nettement hyper- Régulation hypothalamique
plasié au cours de la grossesse et de l’allaitement, formant alors
des cordons de cellules volumineuses envahissant l’ante- Facteurs inhibiteurs
hypohyse.
Si la source principale de PRL est l’hypophyse, l’existence Dopamine
d’une sécrétion périphérique de PRL est connue depuis plus de La dopamine (DA) constitue l’inhibiteur essentiel de la
vingt ans. Au cours de ces dix dernières années, la liste des sécrétion de la prolactine et représente ce qu’on appelait
tissus/types cellulaires identifiés comme des sources extrahypo- autrefois le principal prolactin-inhibiting-factor (PIF) hypothala-
physaires de PRL n’a cessé de s’allonger, et inclut à ce jour la mique. La DA est synthétisée dans l’hypothalamus au niveau du
glande mammaire, la prostate, le cerveau, la décidua ou encore noyau arqué, par les neurones tubéro-infundibulaires (TIDA) [8].
les cellules lymphocytaires pour ne citer que les principales [7]. Elle est alors soit stockée et déaminée par une monoamine
Néanmoins, cette PRL produite localement recèle encore de oxydase (MAO), soit libérée au niveau de la zone externe de
nombreux mystères. Par exemple, la synthèse extrahypophysaire l’éminence médiane ; elle circule ensuite dans le tronc porte
de PRL ne répond pas aux mêmes facteurs de régulation que hypophysaire, avant de se lier aux récepteurs dopaminergiques
dans l’hypophyse et, à vrai dire, les facteurs régulant l’expres- de type D2, situés sur les cellules lactotropes de l’ante-
sion du gène de la PRL dans ces tissus sont encore inconnus. Il hypophyse, permettant alors l’inhibition in vitro comme in
est possible que cette différence de régulation selon les tissus vivo de la sécrétion de prolactine.
soit liée au fait que le gène de la PRL humaine possède deux Plusieurs arguments expérimentaux soulignent le rôle inhibi-
promoteurs distincts, qui seraient actifs pour l’un dans l’hypo- teur de la DA sur la sécrétion de prolactine. Il y a 30 ans, Yen
physe (promoteur proximal, aussi appelé hypophysaire), et pour démontrait qu’après administration de L-Dopa, on notait une
l’autre dans les autres tissus producteurs de PRL (promoteur augmentation de la synthèse de DA par stimulation de l’activité
distal, aussi appelé lymphocytaire ou décidual, car actif dans ces tyrosine hydroxylase, puis une diminution du taux de prolac-
tissus) (Fig. 1B). Il est cependant probable que la réalité tine. Dans l’espèce humaine, l’infusion de DA à des taux
physiologique soit plus complexe que cette simple dichotomie, variables – de 0,02 à 8 µg/kg/min – pendant 3 à 4 heures est à
car l’usage de ces deux promoteurs dans des cellules mammaires l’origine d’une diminution du taux de prolactine chez les
n’apparaît pas mutuellement exclusif. Ce domaine reste donc hommes comme chez les femmes normaux ou hyperprolactiné-
très certainement un champ d’investigations futur. miques, tandis qu’à l’arrêt, l’effet rebond observé suggère qu’il
n’existe pas d’effet suspensif de la DA sur la synthèse de PRL [9].
■ Régulation de la synthèse Des études in vitro ont enfin permis de noter que sur des
fragments d’adénome à prolactine, la dopamine exerçait un
et de la sécrétion de prolactine effet freinateur sur la sécrétion de prolactine avec réduction de
près de 80 % de celle-ci [10] . L’ensemble de ces arguments
La biosynthèse et la sécrétion de la prolactine (Fig. 2 à 4) sont confirme l’action inhibitrice de la DA sur la sécrétion de
contrôlées par des facteurs soit centraux (hypothalamus), soit prolactine, qui implique donc aussi l’existence de récepteurs
périphériques (gonades, thyroïde). Le contrôle hypothalamique dopaminergiques au niveau de la cellule lactotrope.
est principalement inhibiteur comme l’ont montré les expérien- Les récepteurs dopaminergiques (de type D2) ont été identi-
ces classiques de section de tige hypothalamo-hypophysaire, de fiés et caractérisés dans les membranes de cellules antéhypo-
greffes ectopiques et de cultures d’hypophyses, qui provoquent physaires et, d’une manière prépondérante, sur les cellules

2 Gynécologie
Physiologie de la prolactine ¶ 146-G-10

Figure 2. Régulation de la synthèse de la prolactine (PRL). Les facteurs stimulants sont indiqués par une flèche verte, tandis que les facteurs inhibiteurs sont
indiqués par une flèche rouge. Les facteurs centraux et périphériques sont indiqués respectivement dans les cadres supérieurs et inférieurs de la figure. La
prolactine peut exercer un rétrocontrôle de sa propre sécrétion en stimulant la dopamine hypothalamique (flèche orange). GABA : acide gamma
aminobutyrique ; VIP : vasoactive intestinal peptide ; TRH : thyroid stimulating hormone ; GAP : gonadotropin-releasing-hormone associated peptide.

Figure 3. Le récepteur de la prolactine (PRL), du gène à la protéine.


A. Le gène du récepteur humain de la PRL contient 11 exons. L’acide ribonucléique messager (ARNm) et la forme précurseur conduisant à l’isoforme longue
du récepteur (598 aa) sont représentés. Le domaine extracellulaire est divisé en deux sous-domaines (D1 et D2) ; codés respectivement par les exons 4-5 et
6-7.
B. Le récepteur de la PRL comporte plusieurs domaines conservés dans d’autres récepteurs de cytokines (growth hormone [GH], interleukines, érythropoïétine,
etc) : deux paires de ponts disulfures intramoléculaires et la séquence WS (répétition tryptophane-sérine) dans le domaine extracellulaire, et une région riche
en prolines (boîte 1) dans le domaine cytoplasmique. L’épissage alternatif du transcrit primaire conduit à de nombreuses isoformes, dont les mieux décrites
sont représentées. Dans l’isoforme DS1, les exons 4 et 5 sont épissés, conduisant à l’absence du domaine D1. L’épissage alternatif des exons 10 et 11 est
également à la base de nombreuses isoformes qui se distinguent par leur domaine intracellulaire, et qui sont appelées intermédiaires, S1a et S1b. Enfin, la
protéine de liaison soluble de la PRL résulte de la protéolyse des formes membranaires du récepteur, bien qu’un acide ribonucléique messager (ARNm) codant
pour une forme soluble de 206 acides aminés ait également été décrit dans une lignée de cellules tumorales mammaires humaines. Ce récepteur soluble se
retrouve dans la circulation sanguine et dans le lait.

Gynécologie 3
146-G-10 ¶ Physiologie de la prolactine

• le GABA ou ses agonistes (muscimol) inhibent la sécrétion de


la prolactine dans des cellules hypophysaires en culture.
Cet effet est complètement indépendant de celui de la
dopamine puisqu’il n’est pas bloqué par les neuroleptiques, qui
sont des antagonistes du récepteur dopaminergique. On se pose
encore des questions sur l’origine du GABA qui atteint la cellule
hypophysaire, et sur l’importance physiologique de ce facteur.
Somatostatine
La somatostatine ou SIRF est un peptide hypothalamique
connu pour son action inhibitrice de la libération de l’hormone
de croissance. Il apparaît que cet agent inhibe aussi la libération
de la thyrotropin stimulating hormone (TSH) et de la prolactine
chez le rat et l’homme. Il s’oppose à l’action stimulante du
thyroid releasing hormone (TRH) et du vaso intestinal peptide (VIP).
Son effet est modeste sur la sécrétion de base de la prolactine,
mais devient très appréciable lors des hyperprolactinémies. Des
récepteurs de la somatostatine ont été identifiés et caractérisés
sur des cellules provenant de prolactinomes [15].
Un autre argument en faveur de la valeur physiologique de
l’effet inhibiteur de la somatostatine est apporté par les expé-
riences d’immunisation passive avec des anticorps antisomatos-
tatine, qui conduisent à une augmentation concomitante des
niveaux d’hormone de croissance et de prolactine.
« Gonadotropin-releasing-hormone associated peptide »
Le gonadotropin-releasing-hormone associated peptide (GAP) est
un peptide de 56 aa cotraduit avec la gonadotropin-releasing
hormone (GnRH), puisque sa séquence est contenue dans le
même précurseur. Il stimule très efficacement la sécrétion de
luteinizing hormone (LH) et inhibe in vitro celle de la prolactine
chez le rat, et cela à des concentrations plus faibles que celles
de la dopamine. Il pourrait constituer un PIF physiologique et
aider à l’explication des inter-régulations entre LH et prolactine.

Facteurs stimulateurs
« Thyrotropin releasing hormone »
La thyrotropin releasing hormone (TRH) est un tripeptide
hypothalamique principalement responsable de la libération de
Figure 4. Transmission du signal par le récepteur de la prolactine (PRL). la TSH, mais elle se révèle aussi un stimulateur puissant de la
A. Selon le consensus actuel, la hPRL active son récepteur en induisant sa sécrétion de la prolactine tant in vitro qu’in vivo. Une des
dimérisation de manière séquentielle : le site de liaison 1 d’abord, puis le caractéristiques de l’effet de la TRH est qu’elle induit une
site de liaison 2 ensuite (voir Fig. 1B) interagissent chacun avec une sécrétion biphasique de la prolactine par une double action sur
molécule de récepteur, conduisant à la formation d’un complexe triméri- sa libération (à partir des granules de sécrétion) et sur sa
que actif. biosynthèse.
B. Le récepteur de la PRL ne possède aucune activité enzymatique Les modalités de ces actions de la TRH ont été abondamment
intrinsèque. La transmission du signal induit lorsque le récepteur est activé étudiées sur un modèle de culture de cellules adénohypophysai-
par la PRL, qu’elle soit d’origine endocrine ou autocrine, implique donc de res tumorales (GH3) [16]. Les récepteurs de la TRH caractérisés
multiples kinases associées. Celles-ci vont ensuite déclencher l’activation sur les membranes plasmiques des cellules hypophysaires
de diverses cascades de signalisation. La kinase JAK2 (voie Jak/Stat 1, 3 et normales ou tumorales sont couplés à une phospholipase C,
5) et les MAP kinases sont les principales en ce qui concerne le récepteur laquelle induit la formation d’inositol triphosphate, responsable
de la PRL, mais ce schéma est n’évidemment pas exhaustif. Ces diverses de la mobilisation du Ca ++ du réticulum endoplasmique.
cascades convergent vers l’activation de gènes cibles, conduisant à l’ex- L’augmentation du Ca++ libre est rapide et transitoire. Elle a lieu
pression des multiples activités biologiques de la PRL (cf. Fig. 5). en deux épisodes successifs associés à la libération de prolactine.
Un autre argument pour l’implication de la TRH dans le
contrôle de la sécrétion de prolactine est l’utilisation d’antisé-
rum anti-TRH qui s’accompagne alors d’une diminution de
lactotropes [11]. Ces récepteurs sont couplés à une protéine Gi. 70 % de la sécrétion de TSH et de 50 % de celle de PRL [17]. En
Les mécanismes par lesquels la DA inhibe la sécrétion de PRL outre, les hormones thyroïdiennes circulantes T4 et T3 modu-
sont multiples. Ils impliquent la modulation des canaux lent aussi la libération de PRL, en inhibant physiologiquement
calciques, l’inhibition du couplage du récepteur D2 à l’adénylate la libération de TRH. Ainsi, en cas d’hypothyroïdie, la freination
cyclase, ainsi que la diminution du métabolisme des est levée et la réponse notée de la PRL au cours du test à la TRH
phospho-inositides [12]. est beaucoup plus ample que chez les sujets euthyroïdiens avec
Même si de nombreux résultats indiquent que la dopamine une normalisation de la réponse sous traitement par thyroxine.
joue bien physiologiquement le rôle de PIF, elle n’est pas le seul
facteur hypothalamique qui inhibe la sécrétion de la prolactine. « Vaso intestinal peptide »
Le vaso intestinal peptide (VIP) est un peptide de 28 acides
Acide gamma-aminobutyrique
aminés, d’abord mis en évidence dans le tractus gastro-
Plusieurs arguments suggèrent un rôle modulateur de l’acide intestinal, puis identifié dans le système nerveux central. Son
gamma-aminobutyrique (GABA) : action sur la libération de la prolactine a été démontrée in vivo
• des terminaisons nerveuses au GABA sont présentes dans les et in vitro. Cet effet est indépendant de ceux provoqués par les
couches interne et externe de l’éminence médiane [13] ; autres facteurs stimulants connus. Au niveau cellulaire, c’est par
• des récepteurs spécifiques pour le GABA ont été mis en une stimulation de l’activité adénylate cyclasique que le VIP
évidence sur la cellule lactotrope [14] ; exerce son action stimulatrice sur la synthèse de prolactine [18].

4 Gynécologie
Physiologie de la prolactine ¶ 146-G-10

Sérotonine action œstrogénique, de même que l’élévation physiologique


des taux de prolactine pendant la grossesse [30] ;
Différentes expérimentations pharmacologiques ont permis de
• l’augmentation physiologique du taux de prolactine chez la
montrer qu’une activité sérotoninergique augmentée s’accompa-
femme, ainsi que la réponse ample au cours du test à la TRH
gnait d’une augmentation de la libération de PRL, et vice-versa :
sont liées à l’imprégnation œstrogénique existant chez les
• la quipazine, agoniste du récepteur sérotoninergique stimule
femmes ; c’est pour cette raison qu’il n’existe pas de diffé-
la sécrétion de PRL [19] ;
rence du taux de prolactine basal ou au cours des tests
• une augmentation brève de la prolactine est retrouvée après
dynamiques chez les garçons et les filles prépubères [31] ;
infusion de 10 mg de L-tryptophane, substrat de la biosyn-
• la diminution des taux de prolactine chez les femmes traitées
thèse de la sérotonine [20] ;
par un antiestrogène comme le tamoxifène plaide pour un
• le méthylsergide, antisérotoninergique, diminue le taux de
même mécanisme de stimulation de la prolactine par les
PRL.
œstrogènes [32] ;
Angiotensine II • chez le rat, l’administration chronique d’œstrogènes provo-
que l’apparition de prolactinomes [33].
L’angiotensine II (AII) est capable de stimuler la sécrétion de
L’estradiol provoque une hypertrophie des cellules lactotropes
prolactine in vivo comme in vitro. Elle agit directement sur les
et induit une augmentation de la production de la prolactine
cellules lactotropes de rat in vitro, lesquelles possèdent des
via une stimulation de la transcription du gène [34] . Cette
récepteurs spécifiques. Cet effet peut être bloqué par des
stimulation est observable 20 minutes après traitement par le
antagonistes de l’AII. L’activité stimulatrice de l’AII est superpo-
stéroïde, suggérant une action directe du complexe œstradiol-
sable à celle de la TRH sur la sécrétion de prolactine [21].
récepteur sur le gène de la prolactine.
Physiologiquement, cet effet pourrait être relié au rôle de la
En plus de cette action directe, les œstrogènes peuvent aussi
prolactine sur l’équilibre du sodium, puisque cet ion module les
moduler la sensibilité de la cellule hypophysaire à d’autres
niveaux d’angiotensine II. En outre, de la rénine et de l’angio-
facteurs régulant la sécrétion de la prolactine. Ainsi, l’œstradiol
tensinogène ont été mises en évidence dans les cellules hypo-
réduit l’action inhibitrice de la dopamine et augmente le
physaires lactotropes. Ces facteurs pourraient alors exercer un
nombre de récepteurs de la TRH [35]. In vitro, il affecte négati-
contrôle autocrine sur la synthèse de prolactine [22].
vement les mécanismes de couplage des récepteurs
Autres facteurs dopaminergiques.
D’autres facteurs : la bradykinine, la neurotensine, la bombe- Progestérone
sine, l’ocytocine, les opioïdes [23] sont aussi capables d’augmen-
ter la libération de la prolactine. Leurs effets ne sont pas encore Elle semble exercer des effets qui peuvent apparaître contra-
bien caractérisés et leur importance physiologique reste encore dictoires. Il a été montré sur les cellules tumorales hypophysai-
à éclaircir. res de rat sécrétant de la prolactine (GH3) que le traitement
simultané par l’estradiol et la progestérone diminuait de 80 %
Autorégulation la synthèse de PRL induite par les œstrogènes seuls. Cette
diminution de la réponse s’accompagne d’une diminution
Plusieurs arguments plaident pour l’existence d’un rétrocon-
importante du nombre de récepteurs des œstrogènes [36]. Chez
trôle de la PRL sur sa propre sécrétion par une boucle de type
le rat normal, des expérimentations in vitro ont confirmé cette
paracrine :
inhibition de la progestérone sur la sécrétion de prolactine. Un
• présence de sites de liaison de la prolactine au niveau de
des mécanismes pouvant expliquer cet effet serait la restauration
l’éminence médiane [24] ;
du nombre de récepteurs dopaminergiques diminués sous l’effet
• injection intraventriculaire de PRL chez le rat à l’origine
des œstrogènes. Au plan clinique, certaines données confortent
d’une augmentation du métabolisme de la DA et d’une
cette idée. Ainsi, des tableaux d’hyperplasie hypophysaire ont
augmentation des concentrations de DA dans le tronc
été décrits chez des patientes jeunes, présentant une dysovula-
porte [25] ;
tion clinique avec une hyperœstrogénie relative et des taux
• administration de bromocriptine qui s’accompagne à la fois
diminués de progestérone en phase lutéale. Un traitement
d’une diminution des taux de prolactine mais aussi du
séquentiel par des progestatifs ou par la bromocriptine permet
métabolisme de la DA dans l’éminence médiane et ce,
l’amélioration du tableau clinique [37]. Enfin, l’utilisation de
pendant la lactation et la grossesse [26] ;
contraception macroprogestative de type norstéroïde permet
• en cas de greffons hypophysaires, augmentation de la sécré-
une diminution significative des taux de prolactine chez les
tion de PRL qui s’accompagne d’une diminution de celle du
patientes présentant une hyperprolactinémie [38]. Toutefois, on
VIP et d’une augmentation de celle de la DA à l’origine d’une
ne peut exclure que ce ne soit pas l’effet direct des progestatifs
diminution globale de la libération de PRL [27].
qui en soit à l’origine, mais plutôt l’effet antiestrogénique
Outre les interactions entre PRL et DA, on a cité les modula-
secondaire à l’action antigonadotrope puissante des
tions que pouvaient exercer le VIP et l’AII sur la PRL, au niveau
norstéroïdes.
hypophysaire. Il faut enfin signaler qu’il existe une sécrétion
D’autres faits, bien que difficilement interprétables, vont dans
possible de PRL sous l’effet de la GnRH ou de ses agonistes,
le sens d’un rôle stimulateur de la progestérone sur la sécrétion
probablement secondaire à un effet paracrine exercé par les
de prolactine. Ainsi, chez le singe Rhésus, c’est sous l’effet
gonadotrophines hypophysaires sur la cellule lactotrope [28].
combiné de l’estradiol et de la progestérone, qu’une hyperpro-
lactinémie a pu être induite [39]. Il a été suggéré que l’éventuel
Régulation périphérique effet stimulateur de la progestérone sur la sécrétion de prolac-
tine passerait par une action sur la GnRH hypothalamique, à
Plusieurs hormones périphériques contrôlent la synthèse et la
l’origine d’un effet paracrine des gonadotrophines sur la cellule
sécrétion de la prolactine (Fig. 2).
lactotrope.
Œstradiol
Testostérone
Parmi les hormones périphériques, c’est l’estradiol qui joue
un rôle prépondérant dans la régulation de la sécrétion de Elle pourrait avoir un effet stimulateur sur la sécrétion de
prolactine, avec des implications en pathologie – utilisation des prolactine, mais probablement par le biais d’une aromatisation
contraceptions œstroprogestatives en cas d’hyperprolactinémie – en œstrogènes.
qui restent encore peu claires [29]. De nombreux arguments
suggèrent que les œstrogènes ont un rôle stimulateur sur la
Hormones thyroïdiennes
sécrétion de prolactine : Deux mécanismes sont mis en avant pour expliquer l’effet
• chez la femme enceinte, l’augmentation de la proportion des modulateur des hormones thyroïdiennes sur la sécrétion de
cellules lactotropes (d’environ 3 fois) a été attribuée à une prolactine : le rétrocontrôle négatif exercé par les hormones

Gynécologie 5
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thyroïdiennes sur la TRH hypothalamique et l’effet stimulateur Au cours de la grossesse


exercé par les hormones thyroïdiennes sur la DA hypothalami-
que [40, 41] . En cas d’hypothyroïdie périphérique, ces deux Chez la mère
mécanismes régulateurs sont levés et concourent à l’obtention Les taux de prolactine s’élèvent dès le 1er trimestre de la
d’une hyperprolactinémie. grossesse, de façon progressive et linéaire pour chaque
femme [45]. Les taux obtenus en fin de grossesse sont plus de dix
Glucocorticoïdes fois supérieurs aux taux de PRL initiaux. Cette augmentation,
Ils exercent un effet inhibiteur sur la synthèse de prolac- parallèle à celle des estrogènes, s’accompagne de modifications
tine [42], de même probablement que la 1,25 (OH)2D3 (vitamine importantes des cellules à prolactine de l’antéhypophyse. En fin
D3) [43] qui a été proposée dans le traitement des hyperprolac- de grossesse, l’antéhypophyse a doublé de volume et de poids
tinémies observées au cours des insuffisances rénales (de 600 à 800 mg elle passe à plus de 1 g) du fait de l’hyper-
chroniques. plasie et de l’hypertrophie des cellules à prolactine. Le cycle
nycthéméral de PRL persiste pendant la grossesse, mais la
réponse au stress disparaît [51]. Les formes moléculaires de la PRL
■ Sécrétion de prolactine dans évoluent au cours de la grossesse, avec une prédominance de
des conditions physiologiques forme non glycosylée, active, de 23 KDa [52].
Rigg et Yen ont étudié de façon précise la dynamique de la
Les niveaux sériques de la prolactine sont très variables d’une PRL au moment du travail [51]. Les taux de la PRL se maintien-
espèce animale à l’autre. Chez la rate ou la brebis, ils sont nent élevés au cours des premières heures du travail. Par la
relativement importants puisqu’ils peuvent atteindre jusqu’à suite, une chute du taux de PRL survient, celui-ci atteignant son
1 µg/ml, alors que chez la lapine, la chienne et la truie, les minimum 2 heures avant la délivrance. Puis 2 heures après
concentrations circulantes dépassent rarement 50 à 100 ng/ml. celle-ci, la PRL remonte à son niveau antérieur pour s’abaisser
Dans l’espèce humaine, les niveaux sériques moyens de progressivement par la suite. Cette dynamique, qui n’apparaît
prolactine sont relativement faibles puisqu’ils sont en moyenne pas chez la femme césarisée, ne semble pas en rapport avec le
de 5 ng/ml chez l’homme et de 8 ng/ml chez la femme [44]. Ces taux des hormones stéroïdiennes. Bien qu’il n’en existe aucune
niveaux connaissent bien sûr des variations en fonction de l’état preuve, les modifications observées pourraient être dues à une
physiologique (Tableau 1). augmentation transitoire de l’activité dopaminergique tubéro-
infundibulaire. Il semble en tout cas que les taux de PRL ne
Au moment de la puberté sont pas modifiés lors de grossesses pathologiques (grossesse
avec hydramnios, mort fœtale intra-utérine ou fœtus avec
Les niveaux de prolactine augmentent chez la fille et varient anencéphalie).
peu chez le garçon [45].
Chez le fœtus
Au cours du cycle menstruel La glande hypophysaire fœtale sécrète de la prolactine à
Chez la femme normalement réglée, le taux de PRL plasma- partir de la 5e semaine de gestation. Dès le 2e mois, on en
tique est sensiblement plus élevé que chez la femme ménopau- décèle des taux supérieurs à 2 ng et les cellules lactotropes sont
sée ou que chez la jeune fille prépubère. C’est le taux des identifiables par immunocytochimie dès la 12e semaine de la
estrogènes plasmatiques qui, dans ces conditions physiologi- gestation. Les quantités augmentent progressivement pour
ques, vient moduler la sécrétion de la PRL. Au cours du cycle atteindre 100 ng à 3 mois et plus de 2 µg par glande en fin de
menstruel normal, on pourrait s’attendre, du fait des variations gestation. Les taux sont identiques chez les fœtus mâle et
de l’estradiol, à des modifications du taux de la PRL. Les femelle. Dans le plasma, les taux de PRL sont détectables dès la
données apparaissent cependant contradictoires. Certaines 10 e semaine [53] . Ils restent stables jusqu’au 180 e jour de
études font état d’un taux de PRL augmenté au cours de la gestation puis une nette augmentation survient avec un pic de
période périovulatoire et au cours de la phase lutéale [46]. Les sécrétion au moment de la naissance. Les taux dans le sang du
valeurs maximales seraient observées lors du pic ovulatoire, et cordon sont de l’ordre de 150 à 200 ng/ml. Chez le nouveau-
les valeurs minimales au cours de la phase folliculaire [47]. Au né, le taux reste identique le 1er jour de la naissance puis chute
cours de la phase lutéale, les taux de la PRL seraient moins à 30 % de son niveau initial dans les sept premiers jours. La PRL
élevés que lors du pic, mais supérieurs à ceux de la phase reste élevée à 50-80 ng/ml pendant les six premières semaines,
folliculaire. D’autres auteurs n’ont pas retrouvé de modifications pour atteindre ensuite les valeurs normales prépubertaires
du taux de base au cours du cycle, mais ils ont constaté une (< 15 ng/ml) [54]. Chez le fœtus anencéphale (privé d’hypotha-
réponse plus importante de la PRL après stimulation par la TRH lamus mais non d’hypophyse), les taux de PRL plasmatique sont
au moment du pic ovulatoire ou en phase lutéale [48]. Dans identiques à ceux du fœtus normal [55]. Cela contraste avec les
d’autres études enfin, aucune modification du taux de base ou taux bas d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH), LH, follicle
de la réponse à la TRH n’a été retrouvée [49, 50]. Lorsque des stimulating hormone (FSH), TSH et GH constatés chez lui. Pour
modifications du taux de la PRL ont été décrites, les différents ces différentes hormones hypophysaires, le rôle des facteurs
auteurs d’accordent pour dire qu’elles sont corrélées au taux des stimulants hypothalamiques apparaît prépondérant. Ce n’est pas
estrogènes circulants. le cas pour la prolactine.

Dans le liquide amniotique


Tableau 1.
C’est là que les plus fortes concentrations de PRL sont
Conditions physiologiques associées à une sécrétion augmentée de
retrouvées, avec des taux 5 fois supérieurs à ceux notés dans le
prolactine.
plasma maternel [56]. Il est surprenant de noter que les concen-
Conditions Caractéristiques trations les plus élevées sont retrouvées pendant le 2e trimestre
Sommeil
de la grossesse, à un moment où les concentrations de PRL chez
la mère et le fœtus ne sont pas les plus élevées. En réalité, la
Alimentation Repas riche en protides
décidua est capable de synthétiser la prolactine, qui est identi-
Exercice physique que à la prolactine hypophysaire [57] , mais sans contrôle
Rapports sexuels inhibiteur dopaminergique comme c’est le cas pour la prolac-
Cycle menstruel Phase ovulatoire et lutéale tine hypophysaire. La PRL déciduale est essentiellement sous
Grossesse Taux multiplié par 10 forme glycosylée, liée à des immunoglobulines, dont le rôle
Liquide amniotique Pic au 2e trimestre serait éventuellement de permettre le transfert de la prolactine
Lactation
du liquide amniotique vers le fœtus à travers le passage trans-
placentaire des immunoglobulines. Cette notion donnerait ainsi
Nouveau-né 1er mois de vie
un rôle immunologique local à la décidua.

6 Gynécologie
Physiologie de la prolactine ¶ 146-G-10

Rythme de sécrétion de la prolactine en modulant au niveau hypothalamique la sécrétion d’un


facteur de libération de la prolactine (PRF) ou la production de
Comme la plupart des hormones hypophysaires, la prolactine dopamine.
est libérée de manière pulsatile. Le rythme de cette pulsatilité L’histamine en injection intraveineuse augmente chez le rat
doit correspondre aux effets combinés des différents facteurs la sécrétion de la PRL. Cependant, il est probable que l’hista-
hypothalamiques. mine cérébrale possède deux types de récepteurs. Les récepteurs
Il existe de plus un rythme circadien de la sécrétion de H1 seraient en relation avec la stimulation de la sécrétion. Pour
prolactine. Chez l’homme, elle s’élève au cours du sommeil les récepteurs H2, seuls les antagonistes de ces récepteurs
(30 minutes à 1 heure après l’endormissement). Une à 2 heures stimuleraient la sécrétion de la PRL. On connaît bien l’effet de
après le réveil, les niveaux de prolactine sont au contraire les la cimétidine, antagoniste des récepteurs H2, à la dose de
plus bas [58]. 300 mg i.v., qui provoque une montée immédiate de la PRL,
Le stress augmente considérablement les niveaux de la deux à trois fois au-dessus de son niveau initial. Cela est à
prolactine, ce qui conduit à proposer par exemple la mesure de mettre en relation avec le développement de gynécomasties
la PRL, 15 minutes seulement après la pose du cathéter intra- chez des patients traités pour ulcère gastrique par ce
veineux. L’exercice physique, l’hypoglycémie et les rapports médicament.
sexuels (Tableau 1) peuvent entraîner des élévations physiologi-
ques du taux de prolactine circulante. Substances inhibant la sécrétion
de la prolactine
■ Facteurs pharmacologiques Ce sont les substances agonistes de la dopamine qui sont les
mieux connues actuellement.
De nombreuses substances utilisées en pratique médicale L’ergocornine et l’ergocryptine diminuent nettement la
courante influencent la sécrétion de la PRL (Tableau 2). Certai- sécrétion de la PRL in vivo aussi bien qu’in vitro. Cet effet peut
nes de ces substances agissent en modifiant les mécanismes être inhibé par l’injection de bloquants spécifiques des récep-
dopaminergiques, soit en les stimulant, soit en les bloquant. teurs dopaminergiques tels le pimozide ou l’halopéridol. La
Dans les deux cas, la sécrétion de la PRL est modifiée. 2-bromo-a-ergocriptine, ou bromocriptine, a une durée d’action
plus prolongée et on sait qu’elle est largement utilisée en
Substances augmentant la sécrétion clinique pour diminuer la prolactine dans les états d’hyperpro-
de la prolactine lactinémie fonctionnelle ou organique [59]. Elle est également
utilisée depuis quelques années pour bloquer la lactation.
La plupart de ces substances agissent en réduisant la dopa- Différentes études ont montré qu’elle inhibait directement la
mine par un mécanisme spécifique. Certaines bloquent les sécrétion de la PRL au niveau de la cellule à PRL normale ou
récepteurs dopaminergiques, c’est le cas des dérivés de la adénomateuse. Un effet au niveau hypothalamique ne peut être
phénothiazine comme la chlorpromazine. Connues depuis cependant exclu.
longtemps pour induire la sécrétion lactée dans différentes D’autres dérivés de l’ergot de seigle ont été également utilisés
espèces, elles peuvent entraîner chez la femme une aménorrhée- tels le lysuride, le lergotrile et la métergoline. Ils inhibent de
galactorrhée. C’est également le cas des dérivés des butyrophé- façon efficace la sécrétion de la PRL, non seulement du fait de
nones comme l’halopéridol et le pimozide ou du dompéridone leur activité dopaminergique, mais aussi probablement par un
qui agissent comme antagonistes compétitifs de la dopamine et effet antisérotoninergique.
bloquent la neurotransmission au niveau des récepteurs dopa- Plus récemment, d’autres dérivés agonistes de la dopamine
minergiques. Le sulpiride et le métoclopramide induisent ont été étudiés dans les hyperprolactinémies. Ces substances
également une augmentation rapide et soutenue de la sécrétion sont avant tout caractérisées par leur plus forte affinité vis-à-vis
de la PRL. du récepteur dopaminergique de type D2 présent sur la cellule
D’autres substances agissent en diminuant les catécholamines lactotrope. Par voie de conséquence, il est possible d’administrer
au niveau de l’hypothalamus. C’est le cas de la réserpine, des posologies plus faibles et surtout d’espacer significativement
d’antidépresseurs tricycliques comme l’imipramine ou l’a- l’intervalle des prises médicamenteuses. Ainsi, le CV 205-
méthyl-dopa. D’autres antihypertenseurs sont associés à une 502 est un agoniste dopaminergique non ergoté [60]. La caber-
hyperprolactinémie comme le vérapamil, qui agirait en dimi- goline, nouvel agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot,
nuant l’action inhibitrice de la dopamine sur la sécrétion de présente elle aussi une haute affinité pour les récepteurs
prolactine. L’enalapril, comme inhibiteur de l’enzyme de dopaminergiques D2 [61].
conversion, facilite la libération de prolactine chez certains Le CV 205-502 et la cabergoline, en dehors de leur meilleure
patients sans qu’on sache s’il s’agit d’un effet observé à long tolérance, ont certainement une place dans les cas de prolacti-
terme. nomes dits résistants à la bromocriptine. Cette résistance est
Les opiacés comme la morphine ont un mode d’action définie par l’absence de retour à la normale des taux de PRL
différent. La morphine n’a pas d’effet direct in vitro et il est chez des patients porteurs de prolactinomes, traités au moins
probable qu’elle agit comme les endorphines et les enképhalines 3 mois par une dose quotidienne de bromocriptine supérieure
à 15 mg.
Tableau 2. En définitive, cette nouvelle génération de substances agonis-
Hyperprolactinémies pharmacologiques. tes dopaminergiques devra se substituer au traitement classique
par la bromocriptine, et probablement pas seulement dans les
Psychotropes : cas d’intolérance et de résistance à la bromocriptine. En effet, la
• neuroleptiques : phéniothiazines, butyrophénones, benzamides plus grande simplicité d’administration de ces substances
(Dogmatil®) devrait aussi faciliter la compliance thérapeutique chez ces
• antidépresseurs : tricycliques, IMAO patients traités au long cours.
• opiacés, méthadone
• amphétamines
Tests d’exploration de la sécrétion
®
Hypotenseur : a-méthyldopa (Aldomet ), vérapamil (Isoptine ) ® de la prolactine
Antiémétisants : métoclopramide (Primpéran®), métopimazine Les tests les plus fréquemment utilisés pour stimuler la relâche
(Vogalène®), dompéridone (Motilium®) de PRL sont l’administration intraveineuse de 100-200 µg de
Anti-H2 : cimétidine, ranitidine (si D > 65 mg i.v.) TRH (1 µg/kg chez l’enfant) et mesure de la PRL aux temps
0, 15 et 30 minutes. Chez le sujet normal, une augmentation de
Estrogènes de synthèse ou naturels à forte dose
100 à 500 % de la valeur basale survient après administration de
Traitement non hormonal de la ménopause : véralipride (Agréal®)
TRH. Un second test utilise le blocage des récepteurs dopaminer-
i.v. : intraveineux ; IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase ; D : dose. giques au niveau de la cellule lactotrope. L’administration de

Gynécologie 7
146-G-10 ¶ Physiologie de la prolactine

chlorpromazine (20 mg per os) du fait de ses effets secondaires sécrétion lactée, ainsi que son action lutéotrope sur l’ovaire [63].
sédatifs est maintenant remplacée par l’injection de métoclopra- En 1998, nous avons recensé dans la littérature quelque
mide (10 mg i.v.). Les taux de PRL sont mesurés à 0, 15 et 300 fonctions différentes attribuées à cette hormone, toutes
30 minutes. Dans ces conditions, l’inhibition dopaminergique espèces confondues, ce qui dépasse de loin l’ensemble des
provoque une stimulation de la relâche de PRL de l’ordre de 200 actions de toutes les autres hormones hypophysaires réunies [64].
à 800 % chez le sujet normal. De façon arbitraire, après ces tests Ces fonctions biologiques de la PRL regroupent les actions liées
de stimulation, la réponse n’est considérée positive que si elle est à la reproduction, aux échanges hydroélectrolytiques, aux
supérieure ou égale à 100 % de la valeur basale prélevée au fonctions endocriniennes et métaboliques, aux effets sur la
temps 0. La valeur de ces tests de stimulation dans le diagnostic croissance et le développement, au contrôle du comportement
différentiel des hyperprolactinémies n’est pas absolue. Classique- (essentiellement maternel), et enfin, à l’immunomodulation
ment, l’hyperprolactinémie liée à un prolactinome est caractéri- (Fig. 5). La réalité physiologique de certaines de ces fonctions
sée par l’absence de variation des taux de l’hormone sous doit cependant être regardée avec prudence, notamment
stimulation pharmacodynamique. En fait, dans une revue de la lorsqu’elles ont été obtenues dans des contextes éloignés de la
littérature portant sur 548 explorations chez des patients physiologie (cellules transfectées par exemple), mais sans doute
porteurs d’une pathologie tumorale, le test au TRH s’est révélé plus encore lorsqu’elles ont été déduites de modèles animaux
positif dans environ 20 % des cas [62]. On peut donc simplement classiques dont on connaît aujourd’hui les limites, voire les
conclure que ces tests pharmacodynamiques sont indicatifs biais.
d’une pathologie tumorale lorsqu’ils sont négatifs, et surtout
qu’ils arguent contre une hyperprolactinémie tumorale lorsqu’ils Prolactine et lactation
sont franchement positifs.
Préparation à la lactation
■ Différentes actions biologiques C’est au niveau de la glande mammaire et de la lactation en
particulier que le rôle physiologique de la PRL dans la reproduc-
de la prolactine tion apparaît le mieux établi. La glande mammaire est un
organe glandulaire d’une grande complexité et sa croissance et
Au début des années 1970, Charles Nicoll décrivait 85 actions son fonctionnement sont sous la dépendance de multiples
différentes pour la PRL, les mieux connues étant son activité facteurs hormonaux (Fig. 6). La croissance des canaux galacto-
biologique sur le développement mammaire et l’induction de la phores débute au moment de la puberté sous l’influence des

Principales actions biologiques de la prolactine

Comportement
Comportement sexuel
Croissance et développement et maternel
Cycle du sommeil
Glande mammaire Migration, nidation, nut
rition
Gonades (oiseau, poisson)…
Prostate
Croissance squelettique…

Immunorégulation
unitaire
Stimulation du système imm
e terle ukin es)
Métabolism (sécrétion d'in
m e ph os ph ocalcique Prolifération des lymphocyte
s
Métabolis s st éroïdes rate et du thym us
de Croissance de la
Biosynthèse
suline Effet antiapoptotique…
Sécrétion d'in
m e lip idique...
Métabolis
Osmorégulatio
Métabolisme hy n
droélectrolytiq
Perméabilité os ue
motique (poiss
Absorption inte ons)
Régulation du stinale
volume amniot
ique...

Reproduction - Lactation
• Testicule :
• Ovaire : - stéroïdogenèse
- maintien et régression du corps jaune - régulation du métabolisme énergétique
- maturation ovocytaire du spermatozoïde
- production de progestérone
- augmentation des récepteurs LH • Prostate :
- contrôle de l'expression des androgènes
• Utérus : et de leur récepteur
- augmentation de progestérone, E2, - prolifération
et leurs récepteurs

• Glande mammaire :
- augmentation de progestérone, E2, et leurs récepteurs
- différenciation lobuloalvéolaire terminale
- synthèse des constituants du lait

Figure 5. Principales actions biologiques de la prolactine (PRL). La PRL exerce de nombreuses fonctions biologiques dans des domaines aussi différents que
le métabolisme, la croissance et le développement, le comportement, l’immunorégulation, et l’osmorégulation, mais ce sont cependant ses effets sur la
reproduction et la lactation qui figurent au premier rang de ses fonctions physiologiques (voir texte). LH : luteinizing hormone.

8 Gynécologie
Physiologie de la prolactine ¶ 146-G-10

Figure 6. Régulation hormonale du développement mammaire (modifié d’après [65]). À chacune des étapes du développement de la glande mammaire, les
hormones et facteurs de croissance impliqués sont indiqués. IGF-1 : insulin-like growth factor I ; PTH-rP : PTH-related peptide ; RANKL : receptor activator of NF-jB
ligand.

estrogènes qui agissent en synergie avec la GH, la PRL, les Lors de la succion du mamelon, l’ocytocine est libérée, aussi
glucocorticoïdes surrénaliens et l’insuline. La progestérone sous l’influence des neurones à activine [70] . L’action de
associée à l’estradiol est responsable du développement lobu- l’ocytocine va permettre alors une contraction des cellules
loalvéolaire, en synergie avec les mêmes hormones. Il a été par myopépithéliales des alvéoles et des canaux permettant l’excré-
ailleurs montré en culture de cellules mammaires du rat que la tion du lait. Des pics d’ocytocine sont couramment notés dans
PRL était le principal facteur mammogène. C’est au cours de la les minutes précédant la lactation, notamment lorsque la mère
grossesse que l’effet combiné de ces différentes hormones est joue avec son enfant, suggérant que le contrôle neuroendocri-
maximal pour permettre la différenciation complète du tissu nien de la sécrétion lactée fait probablement appel aussi à un
mammaire et le phénomène de la lactogenèse. Cependant, la ensemble de connexions neuronales cérébrales [71]. Parallèle-
lactation est inexistante probablement du fait de l’effet inhibi- ment à la libération d’ocytocine, les taux de PRL s’élèvent
teur de la progestérone à cette étape. Cette action passerait à la parallèlement avec libération préférentielle de la PRL bioactive,
fois par une diminution de la capacité de la prolactine à de 23 KDa.
stimuler son propre nombre de récepteurs mais aussi de la
liaison de la prolactine à son récepteur.
Prolactine et fonction gonadotrope
Lactation Les mécanismes exacts du rôle de la prolactine dans le
Après la délivrance, les taux d’estradiol et de progestérone contrôle de la fonction gonadotrope ne sont pas tous élucidés.
chutent avec alors une levée de l’inhibition induite par la Même si, au cours des hyperprolactinémies, il existe une
progestérone sur la sécrétion lactée. Le déclenchement de la diminution ou une inhibition de la sécrétion pulsatile de GnRH
lactation et son maintien surviennent sur une glande mam- à l’origine d’un éventuel hypogonadisme hypogonadotrophi-
maire préparée par ces différentes hormones et dépendent que, il n’est pas évident qu’à des taux physiologiques, la
essentiellement de la prolactine. Au niveau de la cellule prolactine exerce ce même type de modulation.
mammaire, la PRL stimule la biosynthèse des protéines, des Au cours de la lactation, la prolactine exerce un rôle sur le
lipides et des glucides du lait, ainsi que les transports d’ions. La maintien de l’inhibition de l’ovulation [72]. Chez la femme qui
régulation de la biosynthèse des protéines du lait (caséine, n’allaite pas, le taux de la PRL se normalise vers la 2 e ou
lactalbumine, b-lactoglobuline, protéine acide du petit lait ou 3e semaine après l’accouchement. Le retour de couches survient
WAP) est la plus étudiée [66]. L’association prolactine/insuline/ en moyenne 6 semaines après l’accouchement (entre 21 et
cortisol assure l’expression optimale des gènes des protéines du 70 jours) et la première ovulation 45 jours en moyenne après
lait [67]. Il semblerait maintenant que, plus que l’insuline, ce soit la délivrance. Chez les femmes qui allaitent, les taux de base de
les insulin-like growth factors, et notamment l’IGF-I qui soit le la PRL sont proches de la normale dès la 2e ou 3e semaine, mais
plus efficace sur la synthèse de caséine [68] . La prolactine la tétée entraîne des pics sécrétoires de PRL qui vont persister
augmente la transcription de ces gènes, mais aussi la demi-vie pendant toute la durée de l’allaitement maternel. Pendant cette
des acides ribonucléiques (ARN) messagers (effet de stabilisa- période d’allaitement, l’ovulation est bloquée et l’aménorrhée
tion). Il a été montré que les promoteurs de plusieurs de ces du post-partum s’accompagne en règle de stérilité. Ce blocage
gènes (b-caséine, b-lactoglobuline) contiennent des éléments qui « physiologique » de l’ovulation peut s’expliquer de différentes
conditionnent l’expression tissulaire et la sensibilité aux façons :
glucocorticoïdes et à la prolactine. • l’hyperprolactinémie augmente l’activité dopaminergique
Le maintien de la lactation est dépendant de mécanismes de tubéro-infundibulaire selon le processus d’autorégulation de
stimulation du mamelon. Des signaux sensitifs partent de la la PRL décrit précédemment. Or, la dopamine exerce un rôle
région mamelonnaire et sont transmis par la moelle épinière à inhibiteur sur la sécrétion de la GnRH hypothalamique avec
l’hypothalamus, aboutissant alors à la libération d’ocytocine et en conséquence une diminution de la synthèse et de la
de prolactine [69] . Toute lésion sur ce trajet empêchera la décharge de la LH et de la FSH ;
lactation de se produire. L’ocytocine est synthétisée dans les • une activation des voies sérotoninergiques ou GABA-ergique
noyaux paraventriculaire et supraoptique de l’hypothalamus. ou opioïdes peut participer également à cette inhibition ;

Gynécologie 9
146-G-10 ¶ Physiologie de la prolactine

• on a incriminé un état réfractaire des ovaires aux gonadotro- Prolactine et stéroïdogenèse


phines dans le post-partum, mais la stimulation par les
gonadotrophines humaines est capable d’entraîner la crois- Il existe des récepteurs de la PRL dans le testicule humain. Ils
sance folliculaire et une augmentation de l’estradiol plasma- sont situés au niveau du tissu interstitiel [83], mais sont aussi
tique ; identifiés dans le compartiment sertolien chez l’animal [84]. Cela
• il semble enfin que l’hyperprolactinémie accentue l’effet de suggèrerait que la PRL joue un rôle dans la production de
rétrocontrôle négatif des estrogènes sur les gonadotrophines testostérone. Cependant, ce rôle n’apparaît pas clairement. La
et que l’effet de rétrocontrôle positif des estrogènes soit prolactine pourrait moduler l’activité des enzymes intervenant
absent chez les femmes qui allaitent. dans la synthèse des androgènes.
Lors d’allaitement durant plus de 1 an, la sécrétion de la PRL Dans les états d’hyperprolactinémie chez l’homme, les
se maintient en permanence à des taux élevés et la tétée ne résultats apparaissent totalement contradictoires selon que
provoque plus de décharge [73] . Cette hyperprolactinémie l’hyperprolactinémie est aiguë et transitoire ou chronique.
physiologique entraîne alors un blocage de l’ovulation pendant L’induction, par l’halopéridol ou par le sulpiride, d’une hyper-
des périodes prolongées. Elle constitue un des modes de prolactinémie aiguë, entraîne une augmentation de la produc-
régulation naturelle des naissances en particulier dans les tion de testostérone et/ou une amélioration de la réponse de la
sociétés qui ne pratiquent pas de contrôle des naissances par les testostérone à l’hCG. Il y aurait donc un effet soit direct de la
moyens contraceptifs. PRL sur le tissu leydigien, soit permissif par l’intermédiaire de
la LH sur la stéroïdogenèse testiculaire, à l’image de ce qui est
observé chez les rongeurs.
Prolactine et fonction ovarienne À l’inverse, dans les états d’hyperprolactinémie chronique,
Il apparaît que le rôle éventuel de la prolactine dans la l’atteinte de la fonction gonadotrope avec chute du taux de
stéroïdogenèse dépend des espèces et, pour l’ovaire, du stade testostérone est habituelle, ainsi que des modifications du
d’évolution du follicule ou du corps jaune. La plupart des métabolisme périphérique de la testostérone comme une
expériences résumées ci-dessous n’ont cependant pas été diminution de la capacité de fixation de la sex hormone-binding
décrites chez la femme. globulin (SHBG) et une diminution de l’aromatisation de la
testostérone [85]. C’est ce qui est observé dans les adénomes à
Prolactine et maturation folliculaire PRL survenant chez l’homme et les traitements réduisant
l’hyperprolactinémie (exérèse chirurgicale de l’adénome,
Des récepteurs de la prolactine ont été mis en évidence sur les
associée en général à la bromocriptine) permettent le retour à
cellules de la granulosa [74]. Leur synthèse est stimulée par la LH
la normale de la production de testostérone et de son cycle
et leur nombre augmente au cours de la maturation folliculaire.
nycthéméral.
La prolactine présente dans le liquide folliculaire semble jouer
Enfin, des récepteurs de la prolactine au niveau prostatique
un rôle dans la maturation folliculaire [75] . Elle inhibe la
ont été mis en évidence [86] et la PRL semble jouer un rôle
production d’œstradiol en régulant l’activité de l’aromatase,
trophique sur la prostate et les vésicules séminales, probable-
stimulée par la FSH. Ainsi, une concentration physiologique de
ment en synergie avec les androgènes.
prolactine est nécessaire pour une maturation folliculaire
normale.
Au cours des hyperprolactinémies, les concentrations élevées Prolactine et spermatogenèse
de prolactine dans le liquide folliculaire inhiberaient la synthèse La PRL est présente dans le sperme humain à une concentra-
des œstrogènes et perturberaient la maturation folliculaire [76]. tion d’environ 20 ng/ml, soit supérieure au taux retrouvé dans
le plasma. Elle pourrait jouer un rôle au niveau du métabolisme
Prolactine et maturation ovocytaire des spermatozoïdes [87] où elle activerait l’activité adénylate
Au cours des hyperprolactinémies, cette hormone stimulerait cyclase et le rythme d’utilisation du fructose.
la sécrétion d’un inhibiteur de maturation ovocytaire par les À l’état physiologique, la prolactine pourrait jouer un rôle
cellules de la granulosa [77], mais il n’y a jamais eu confirmation adjuvant sur la spermatogenèse et donc sur le pouvoir fécon-
d’un tel résultat. dant du sperme. Il n’y a cependant pas de lien établi entre la
concentration séminale de prolactine et le pouvoir fécondant du
Prolactine et corps jaune sperme.
Son rôle dans les états d’azoospermie ou d’oligoasthénosper-
L’individualisation de récepteurs de la prolactine sur les
mie n’est pas clair. La stérilité est en tout cas habituelle chez les
cellules de la granulosa, dont l’affinité varie au cours du cycle
hommes ayant un adénome à PRL. La possibilité de procréer
menstruel avec un maximum en phase lutéale, suggère que la
réapparaît avec la réduction de l’hyperprolactinémie. Il est
PRL joue un rôle dans le corps jaune :
cependant difficile de savoir si cette amélioration est seulement
• la prolactine maintient le taux des récepteurs de la LH et des
due à un retour à la normale de la spermatogenèse, ou si les
œstrogènes dans les cellules de la granulosa [78] ;
modifications du comportement sexuel (impuissance fréquente
• la prolactine stimule la production de progestérone en
dans les états d’hyperprolactinémie) et du taux de testostérone
augmentant la synthèse des récepteurs à high density lipopro-
n’entrent pas également en ligne de compte. Très probablement
tein (HDL) [79] et en stimulant l’activité de la cholestérol-
ces différents facteurs s’intriquent étroitement sans qu’on puisse
estérase et de la 3-b-ol-déshydrogénase [80] ;
dire si l’un d’entre eux est prépondérant.
• la prolactine diminue le catabolisme de la progestérone en
inhibant l’activité de la 20-a-hydroxystéroïde déshydro-
génase [81]. Prolactine et fonction surrénalienne
Ainsi, à concentrations physiologiques, la prolactine semble
pouvoir participer à une production adéquate de proges- Il faut tout d’abord souligner que la surrénale est le tissu
térone [82]. contenant le plus de récepteurs de la prolactine – deux fois plus
Au cours des hyperprolactinémies induites chez le rat, l’excès que la glande mammaire [88].
de prolactine a un rôle lutéolytique en stimulant le catabolisme Au cours des hyperprolactinémies, une élévation des concen-
de la progestérone et en diminuant le nombre des récepteurs de trations plasmatiques du sulfate de déhydroépiandrostérone et
la LH sur les cellules de la granulosa. de corticostérone a été rapportée, due à l’augmentation de
l’activité de la C17-20 desmolase et peut-être de la
3-b-ol-déshydrogénase.
Prolactine et fonction testiculaire Cependant, lors d’une hypoprolactinémie induite par la
De nombreux arguments expérimentaux plaident en faveur bromocriptine chez l’homme normal, il semblerait ne pas
du rôle physiologique de la prolactine sur la fonction exister de variation significative du taux plasmatique des
testiculaire. androgènes surrénaliens.

10 Gynécologie
Physiologie de la prolactine ¶ 146-G-10

Prolactine et métabolisme hydrominéral immunes a été aussi avancée avec une efficacité de la bromo-
criptine dans des lupus ou des uvéites auto-immunes chez
On sait que la PRL est une hormone importante dans la l’animal [95].
régulation de l’osmolarité chez les poissons. On a cru qu’elle
jouait un rôle identique chez l’homme et des résultats contra-
dictoires ont été rapportés. Certaines études concluant à un effet
Prolactine et comportement sexuel
de rétention hydrosodée ont été faites à partir de la PRL ovine Chez l’homme et chez la femme hyperprolactinémiques, les
qui est contaminée par de petites doses d’arginine vasopres- troubles de la fonction sexuelle sont manifestes. Dans les deux
sive [89]. Chez des sujets normaux ou hyperprolactinémiques, sexes, on constate une baisse ou une absence totale de la libido
différentes études ont montré que la charge en eau ou l’admi- s’accompagnant de frigidité chez la femme et d’impuissance
nistration intraveineuse de solutions hypo- ou hypertoniques ne chez l’homme. Le retour à la normale de la PRL améliore
modifiaient pas la PRL plasmatique. Enfin aucune modification considérablement le comportement sexuel. Cependant, il est
du métabolisme hydrominéral n’a été constatée chez des difficile de faire la part exacte de ce qui revient à l’effet propre
patients ayant une hyperpolactinémie importante (5 à 10 000 de la PRL sur ce comportement car le retour à la normale des
ng/ml) telle qu’observée au cours des adénomes à prolactine. taux d’hormones stéroïdiennes, la réapparition des cycles
menstruels chez la femme, et la possibilité de procréer dans les
Prolactine et métabolisme glucidique deux sexes interviennent dans une fonction où le psychisme
joue en outre un rôle considérable. On a d’ailleurs voulu utiliser
On a constaté que les sujets hyperprolactinémiques avaient les agonistes dopaminergiques, et la bromocriptine en particu-
une diminution de la tolérance aux hydrates de carbone et une lier, dans les états d’impuissance chez l’homme et de frigidité
augmentation de la réponse de l’insuline après charge glucidi- chez la femme. Les résultats sont décevants lorsque ces troubles
que [90]. Cependant, la fréquence du diabète n’apparaît pas du comportement sexuel sont sans rapport avec une anomalie
particulièrement élevée chez les patients ayant une hyperpro- de la sécrétion de la PRL.
lactinémie chronique par adénome à PRL. Les variations de la
glycémie ont-elles, de leur côté, un effet sur le taux de PRL ? Il
a été montré que l’hypoglycémie induite par l’insuline entraî- Prolactine et fonctions autocrine-paracrine
nait une augmentation significative de la PRL. Cependant, les La coexpression de l’hormone et de son récepteur au sein
variations dans les réponses individuelles sont importantes et, d’une même cellule a naturellement conduit à suspecter que la
comme seule une hypoglycémie sévère entraînerait une réponse PRL puisse agir sur la prolifération tissulaire par un mécanisme
valable, il est probable qu’à l’état physiologique, la prolactine de type autocrine-paracrine [96]. Au niveau expérimental, il a été
n’exerce pas de rôle franc dans le contrôle du métabolisme montré que des anticorps anti-PRL ont la capacité d’inhiber la
glucidique. prolifération de cellules tumorales mammaires humaines induite
par la PRL autocrine, produite par les cellules elles-mêmes [97].
Prolactine et métabolisme de la vitamine D Cette hypothèse a été confortée par des observations récentes
faites sur des souris surexprimant la PRL de manière spécifique
Des études chez le rat et le poulet retrouvent respectivement
dans les tissus mammaire ou prostatique. Par un tel mécanisme
une élévation de la calcémie et de la calciurie sous l’effet de la
autocrine-paracrine, l’hormone induit progressivement un
prolactine. La 1,25-diOH-D3 et la calcitonine, qui jouent un rôle
ensemble d’atypies histologiques dans ces deux organes,
majeur dans le métabolisme phosphocalcique, pourraient
conduisant à l’apparition de tumeurs bénignes [98] ou d’adéno-
intervenir dans la sécrétion et la libération de prolactine. Ainsi,
cacrinomes mammaires [99] et d’hyperplasies prostatiques [100].
chez des sujets volontaires sains, et à des doses pharmacologi-
Ces phénotypes, rappelant ceux observés chez les souris trans-
ques, la vitamine D augmenterait la prolactinémie, alors que la
géniques pour la PRL systémique, démontrent de manière très
calcitonine l’inhiberait [91].
claire que la PRL autocrine a une réelle potentialité fonction-
Le point qui est important et encore non résolu est celui de
nelle, pouvant conduire, tout comme l’hormone systémique, à
savoir si la prolactine exerce un rôle direct sur le métabolisme
des phénotypes pathologiques lors d’une surexpression. Notre
osseux. La diminution de la densité osseuse lombaire, constatée
compréhension de la PRL ne peut donc plus se limiter à la PRL
chez les sujets hyperprolactinémiques est, pour certains auteurs,
endocrine, mais se doit d’inclure la PRL autocrine. La contribu-
due à une action directe de la prolactine sur l’os, puisque sans
tion de la PRL autocrine aux actions physiologiques de la PRL
corrélation avec les taux d’œstrogènes circulants et corrigée par
reste cependant très mal connue. De plus, comme il est impos-
la normalisation des taux de prolactine. Pour d’autres, l’ostéo-
sible de la quantifier en termes de « concentration », on ne peut
pénie serait secondaire à l’hypogonadisme induit.
évaluer l’éventuelle fluctuation de son expression, ni même
estimer la contribution potentielle des sources extra-
Prolactine fœtale hypophysaires de PRL au taux de d’hormone circulante. Il
Le rôle physiologique de la PRL dans le développement du ressort d’études récentes réalisées sur cultures cellulaires qu’un
fœtus est actuellement inconnu. Il est peu probable qu’elle même niveau d’activité biologique requiert des concentrations
intervienne dans la croissance car des fœtus privés d’hypophyse d’hormones polypeptidiques (PRL, GH) beaucoup plus faibles
ont une taille normale à la naissance. De même, on a suggéré lorsque celles-ci sont produites par les cellules elles-mêmes
que la PRL fœtale pouvait avoir un rôle sur la croissance de la (endogène) que lorsqu’elles sont ajoutées de manière exogène.
surrénale fœtale, mais s’il existe, ce rôle est tout au plus Cela génère évidemment beaucoup d’interrogations, auxquelles
permissif, car les fœtus anencéphales ont des surrénales hypo- nous devrons répondre dans les années à venir.
plasiques alors que leur taux de PRL est identique à celui des
fœtus normaux. Son implication dans la régulation de l’eau et Prolactine et cancer
de la balance sodée [92] tout comme dans la maturation du
surfactant pulmonaire a été évoqué [93]. Chez le rongeur, comme illustré par les modèles de souris
transgéniques, la PRL a une action indéniable sur la proliféra-
tion tumorale mammaire. D’autres modèles, plus anciens,
Prolactine et système immunitaire avaient déjà montré que la progression des tumeurs mammaires
Il est de plus en plus évident que la prolactine peut être induites par des carcinogènes (MNU ou DMBA) était notoire-
impliquée dans la régulation du système immunitaire. Chez le ment accélérée si les souris étaient conjointement traitées par la
rat, l’hypophysectomie provoque une diminution de la réponse PRL. Logiquement, la prolifération se voyait au contraire freinée
immunitaire qui est restaurée par l’injection de prolactine [94]. en présence d’analogues dopaminergiques, qui diminuent les
La mise en évidence de récepteurs de PRL et d’une synthèse de taux de PRL circulante. Ces quelques données, puisées dans une
cette dernière dans les lymphocytes périphériques humains littérature très abondante [101], démontrent de manière incon-
renforce l’idée que la prolactine exerce ce rôle immunomodula- tournable que la PRL exerce un rôle promoteur sur les tumeurs
teur. De plus, son implication dans certaines pathologies auto- mammaires, et pourrait même agir comme initiateur chez les

Gynécologie 11
146-G-10 ¶ Physiologie de la prolactine

souris transgéniques pour la PRL, bien que les mécanismes sous- l’on comprend mieux que l’approche dopaminergique, omet-
jacents à l’apparition des tumeurs dans ce modèle particulier tant l’inhibition de la PRL extrahypophysaire, n’était pas
restent à élucider. La glande mammaire ne semble d’ailleurs pas adéquate. C’est l’une des bases scientifiques justifiant le besoin
être le seul tissu cible sur lequel la PRL puisse induire une de trouver d’autres molécules antiprolactiniques, comme par
prolifération cellulaire anarchique, puisque, comme nous exemple les antagonistes de l’hormone [107].
l’avons vu, les mâles transgéniques développent quant à eux
une hyperplasie prostatique très marquée (l’organe peut attein-
dre 10 à 20 fois le volume normal à 6 mois) et ce, indépendam-
■ Perspectives
ment d’une modification des taux d’androgènes. Peu d’hormones, comme la prolactine, auront donné lieu en
Qu’en est-il chez l’homme ? L’action mitogène de la hPRL sur quelques années à une telle accumulation de connaissances
des lignées tumorales mammaires (T-47D, MCF-7, etc.) ou physiopathologiques. Grâce à l’expérimentation animale, on est
prostatiques (DU145, LNCaP, etc.) a été décrite par de nombreu- arrivé à une approche presque parfaite du contrôle neuroendo-
ses équipes, et même si l’effet prolifératif n’est pas toujours crinien de cette hormone. Cette approche, valable pour une
d’une grande amplitude, il n’en demeure pas moins unanime- grande part chez l’homme, a permis la mise au point d’agents
ment reconnu. L’extrapolation de ces observations au contexte pharmacologiques contrôlant de façon efficace sa sécrétion.
pathologique in vivo (cancer du sein) est cependant au centre Cependant, le rôle physiologique de la prolactine dans
d’une controverse de longue date. En effet, quelques études l’espèce humaine est encore en grande partie inconnu. Il reste
cliniques au cours desquelles des patientes atteintes de cancer en particulier à comprendre son rôle exact, en dehors de la
du sein furent traitées par des analogues dopaminergiques lactation, dans la reproduction. À cet égard les recherches
(bromocriptine) n’ont pas montré d’amélioration apparente récentes soulignent son effet possible sur la fonction lutéale et,
quant à la progression tumorale et la survie à long terme, de son côté, la pathologie montre le retentissement, à tous les
malgré un abaissement des taux circulants de PRL [101]. Dans le niveaux de la fonction gonadotrope, de l’hyperprolactinémie.
même ordre d’idée, les quelques études épidémiologiques Ces dernières années, un nouvel aspect du rôle de la prolac-
réalisées à peu près à la même époque ne purent mettre en tine est apparu avec la mise en évidence de sa synthèse et de sa
évidence une quelconque corrélation entre les taux de PRL sécrétion dans des tissus extrahypophysaires. Ainsi, la mise en
circulante et le risque de cancer du sein [102]. Bien que ces évidence de prolactine dans les lymphocytes humains, le tissu
quelques données cliniques et épidémiologiques soient critiqua- mammaire normal ou tumoral, dans la décidua sont autant
bles, notamment par les effectifs réduits sur lesquels elles ont d’exemples qui suggèrent qu’outre ses nombreuses fonctions
porté, elles contribuèrent largement à alimenter l’idée que la surtout caractérisées chez l’animal, la prolactine peut exercer
PRL ne joue aucun rôle majeur dans la prolifération des tumeurs différentes fonctions auto- ou paracrines, voire un rôle de
mammaires chez l’homme. En 1999, une étude épidémiologique facteur de croissance, qui constituent sans aucun doute l’objet
d’envergure (Nurse Health Study) [102], incluant quelque 30 000 des recherches de développement de nouvelles molécules au
femmes dont 306 cas de cancer du sein diagnostiqués, établis- potentiel thérapeutique, comme les antagonistes de la PRL. Ce
modèle d’activation des récepteurs par homodimérisation,
sait une corrélation entre des taux élevés (mais cependant
initialement décrit pour le récepteur de l’hormone de croissance
normaux) de PRL circulante et le risque de développer un
(GH), est à la base du concept de développement d’antagonistes
cancer du sein, augmenté d’un facteur 2. Ces données furent
de ces deux récepteurs selon une même stratégie : rendre
confirmées quelques années plus tard tant chez les femmes
l’hormone capable de se lier au récepteur, mais pas de l’activer.
postménopausées [102] que préménopausées [103], avec cependant
Cela peut être réalisé en rendant non fonctionnel le second site
un risque légèrement plus faible (1,3-1,5). Pour la première fois,
de liaison des ligands par l’introduction de mutations appro-
le rôle potentiel de la PRL dans le cancer du sein était soutenu
priées. Incapables d’induire l’homodimérisation fonctionnelle
par des observations in vivo, ne résultant pas d’extrapolations du récepteur, de tels mutants sont donc inactifs. En revanche,
plus ou moins hasardeuses d’études réalisées in vitro. L’implica- comme ils restent toujours capables de se lier au récepteur via
tion de la PRL dans les hyperplasies ou néoplasies prostatiques leur site de liaison 1 (non modifié), ils induisent alors la
n’en est pas encore à ce stade, puisque très peu d’études ont formation de complexes hormone-récepteur inactifs. Leur
abordé la question, et les rares données épidémiologiques mécanisme d’action est donc un antagonisme avec l’hormone
n’établissent aucune corrélation entre taux de PRL et risque naturelle par un simple phénomène de compétition pour la
tumoral pour ce tissu [104]. Cette observation ne ferme cepen- liaison au récepteur. La mutation prototype conférant des
dant pas la porte à toute implication de la PRL dans les propriétés antagonistes à la hPRL est le remplacement de la
pathologies prostatiques puisque, comme nous l’avons vu, l’effet glycine de l’hélice 3 (Gly129) par un acide aminé de plus
de la PRL produite localement ne peut être évalué par ce genre grande taille, comme l’arginine. Les propriétés antagonistes de
d’approche. Si l’analyse des souris transgéniques pour la PRL ce mutant, dénommé G129R-hPRL, furent démontrées dès
locale a clairement montré l’action protumorale de l’hormone 1996 dans un essai cellulaire mesurant l’activation d’un gène
autocrine sur le tissu prostatique, les arguments commencent rapporteur-luciférase par le PRLR humain, et quelques années
également à s’accumuler chez l’homme. Ainsi, la prostate plus tard, dans des essais de prolifération cellulaire et de
humaine exprime tant la PRL que son récepteur, suggérant transmission du signal sur cellules tumorales mammaires
l’existence de la boucle d’action autocrine-paracrine. De plus, humaines [108]. La seule mutation glycine → arginine n’est
Stat5, cible majeur des cascades de signalisation du PRLR, est cependant pas suffisante pour abolir complètement les proprié-
constitutivement activé dans les cancers prostatiques et il est tés agonistes de l’hormone, le mutant G129R-hPRL manifestant
possible que cela résulte d’une expression de PRL augmentée une légère activité agoniste résiduelle dans les essais biologiques
dans des stades avancés de tumeurs prostatiques [105]. les plus sensibles. Des antagonistes de seconde génération,
Cette notion revêt un caractère particulièrement important comportant d’autres modifications structurales, ont été générés
dans notre perception du rôle physiopathologique de la PRL. En récemment, et les analyses réalisées à ce jour montrent qu’ils
effet, l’expression du gène de la PRL dans les sites extrahypo- agissent comme antagonistes purs, c’est-à-dire qu’ils sont
physaires ne répondant pas aux mêmes agents régulateurs que dépourvus de toute activité agoniste résiduelle. Nos observations
dans l’hypophyse, la dopamine, principal facteur inhibiteur de préliminaires montrent que ces nouveaux analogues sont
la synthèse hypophysaire de PRL, n’a aucun effet sur l’expres- capables d’inhiber certaines cibles moléculaires induites par la
sion extra-hypophysaire de l’hormone. Or, c’est essentiellement PRL autocrine/paracrine dans des modèles animaux d’hyperpla-
à la lumière de l’absence d’effet bénéfique de traitements sie prostatique.
dopaminergiques que l’implication de la PRL dans certaines Dans le contexte pathologique, le développement d’antago-
pathologies comme le cancer du sein a été progressivement nistes purs de la PRL laisse entrevoir des stratégies alternatives
écartée et ce, malgré la pléiade d’arguments expérimentaux aux classiques agonistes dopaminergiques. En effet, que ce soit
plaidant le contraire [106]. Si l’hypothèse de la boucle autocrine- dans le contexte de l’action protumorale de la PRL locale, ou
paracrine reflète effectivement la situation rencontrée in vivo, encore des prolactinomes dopamine-résistants, les antagonistes

12 Gynécologie
Physiologie de la prolactine ¶ 146-G-10

ont théoriquement le potentiel d’inhiber les effets indésirables


de la PRL en interférant avec l’activation du PRLR dans les tissus
cibles.
De nombreuses questions restent donc en suspens en ce qui
concerne la PRL. Que ce soit par exemple les mécanismes de
régulation de son expression dans les sites extrahypophysaires,
ou encore la distribution, la régulation et les fonctions biologi-
. ques des multiples isoformes de son récepteur, autant de
domaines qu’il faudra élucider pour bien comprendre l’impact
fonctionnel de la PRL sur ses nombreux tissus cibles.

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