Consanguinidade e genética de

populações

Mestrado Integrado em Medicina

Henriqueta Coimbra Silva
?
 Objectivos
• Identificar a importância da consanguinidade na manifestação das
doenças de causa genética;
• Definir e calcular os coeficientes de consanguinidade e de
endocruzamento;
• Orientar o aconselhamento genético de casais consanguíneos;
• Definir o princípio de Hardy-Weinberg e aplicá-lo no cálculo de
frequências alélicas, genotípicas e fenotípicas;
• Identificar as situações que alteram o equilíbrio de Hardy-Weinberg
• Aplicar os conhecimentos da genética de populações às situações
de aconselhamento genético
• Explicar a variabilidade genética entre diferentes populações e suas
consequências no aconselhamento genético e medicina preventiva
• Definir o “efeito fundador” e suas consequências no aconselhamento
genético
 Consanguinidade

• Casal consanguíneo – com pelo menos um ascendente em

comum

Possibilidade de herdar alelos idênticos

Aumento do risco dos descendentes

manifestarem que doenças?

autossómicas recessivas e poligénicas

 Consanguinidade

• Coeficiente de consanguinidade (r)

– proporção de alelos idênticos nos elementos de um casal por terem
sido herdados de ascendentes comuns
Probabilidade de partilharem um determinado alelo

• Coeficiente de endocruzamento (F)

– proporção de loci em homozigotia nos descendentes de um casal
consanguíneo resultante da consanguinidade dos progenitores
Consanguinidade

r=?
 Consanguinidade

K n
A a
r= Σ (1/2)i F=½r A AA Aa
i=1
a Aa aa

1/2 1/2

r = (1/2)2+ (1/2) 2
r = 1/2
r=?
r = (1/2)2
F = 1/4
r=¼
F = 1/8
 Consanguinidade

r = (1/2)4 x 2
F = 1/16
r = 1/8
 Grau de parentesco r

1º 1/2
pais/filhos;
irmãos

2º
tios/sobrinhos 1/4
meios irmãos
avô/neto

3º 1/8
primos em “primeiro grau”

Aplicação: nas síndromas tumorais hereditárias de transmissão autossómica

dominante, a existência de doença em familiares de 1º e 2º grau é
considerado critério para identificação de portadores.
 Consanguinidade: anomalias na
descendência

• Risco para primos em “primeiro grau” (terceiro grau

de consanguinidade; r = 1/8):
* 6% (mortalidade infantil, anomalias congénitas e atraso mental)

* Cerca do dobro do risco verificado em casais não consanguíneos

• Risco para r = ¼ : 5 -10%

• Risco para irmãos, pais/filhos (incesto) r = 1/2: 50%

atraso mental frequente
 Consanguinidade: aconselhamento genético

Casal consanguíneo:

Doenças monogénicas → cálculo específico

* Doenças conhecidas na família? Doenças multifactoriais → tabelas de
risco empírico

* Sem antecedentes:

- se r <1/32? → risco semelhante à restante população

- população com risco específico? Identificação de portadores

vigilância normal mas rigorosa da

- população sem risco específico?
gravidez (ecografia morfológica)
 Consanguinidade

r = (1/2)4 x 2
Portador de mutação
? r = 1/8
associada à
mucoviscidose

1 x 1/8 x 1/4 = 1/32

Na ausência de consanguinidade
1 x 1/25 x 1/4 = 1/100
 Genética das populações

• Estudo das frequências alélicas e genotípicas nas

populações

Consideremos uma população na qual há um locus

com dois alelos, A e a, com as frequências de p e q
respectivamente
p + q = 1 (100%)
Calculemos a frequência de cada genótipo
 Genética de populações

Gâmetas masculinos

A a
p q Genótipo Fenótipo Frequência
Gâmetas femininos

A AA Aa AA A p2
Aa A 2pq
p p2 pq aa a q2
a aA aa
q pq q2
 Genética de populações

• Se as frequências alélicas não se alterarem, as

proporções entre as frequências dos vários genótipos
irão manter-se ao longo das gerações, sendo as
frequências de p2, q2 e 2pq

Lei de Hardy-Weinberg

p2 + q2 +2pq = 1
p+q=1

População em equilíbrio de Hardy-Weinberg

 Genética de populações

Factores que perturbam o equilíbrio de Hardy-Weinberg:

Ausência de panmixia: cruzamento selectivo, consanguinidade

Mutação

Perda de alelos
neomutações doença genéticamente letal

Selecção (melhor/menor sobrevivência de determinado genótipo/meio)

Pequena dimensão da população – deriva genética

Migração (fluxo genético)
 Genética de populações

• Se consanguinidade
p: frequência do alelo A
q: frequência do alelo a
F – factor de endocruzamento

Homozigotos para o alelo A: p2+Fpq

Homozigotos para o alelo a: q2+Fpq

Heterozigotos, Aa: 2pq-2Fpq

Selecção:
efeito do meio
e
“vantagem dos
heterozigotos”
Défice em G6PD - Favismo
 Malária e drepanocitose
A frequência do alelo mutado é maior nas regiões do globo onde há malária.
 Genética de populações

Deriva genética: flutuações nas frequências dos alelos típicas das

pequenas populações; extinção de alelo; fixação de alelo
 Migração: fluxo genético

Distribuição mundial do grupo sanguíneo B, com origem na Ásia; este grupo

sanguíneo não existe entre certas tribos índias americanas.
 Genética de populações

• Locus autossómico com dois alelos, A e a, 1000 indivíduos

genotipados ( total de 2000 alelos)

AA – 800
Freq do alelo A (p) = (2 x 800 + 185) : 2000 = 0,8925
Aa – 185
Freq do alelo a (q) = (2 x 15 + 185) : 2000 = 0,1075
aa - 15

Genótipo Observado Esperado

AA 800 796,5 (p2 x 1000)
Aa 185 192 (2pq x 1000)
aa 15 11,5 (q2 x 1000)

Sem diferenças estatisticamente significativas: população em

equilíbrio de Hardy-weinberg
 Genética de populações
Cálculo de frequências alélicas e genotípicas a partir das frequências
fenotípicas

Nas doenças autossómicas recessivas:

A frequência dos doentes = q2 (aa)

A frequência do alelo recessivo, q, = √ da frequência dos doentes
A frequência do alelo dominante = 1-q, visto que p + q = 1
A frequência dos heterozigotos = 2pq
(probabilidade de um indivíduo saudável, sem antecedentes familiares da
doença, ser heterozigoto)

A frequência dos homozigotos saudáveis = p2

 Genética de populações
Aplicação no aconselhamento genético

Doença autossómica recessiva com uma

◨ ◑ incidência de 1 /2500 recém-nascidos
q2 = 1/2500 q = 1/50 p≅1
2pq ≅ 1/25

2/3 ? 1/25

Risco de descendência afectada? 2/3 x 1/25 x 1/4

 Genética de populações
Doenças recessivas ligadas ao X: locus do cromossoma X com dois
alelos, A e a, 1000 homens e 1000 mulheres genotipados

Homens: 1000 (1000 alelos) Mulheres: 1000 (2000 alelos)

Doentes (a) : 1
Saudáveis (A): 999
Freq do alelo a: 1/1000
Freq do alelo A: 999/1000
A frequência do alelo mutado q, é igual
à frequência da doença no sexo
masculino e é idêntica na população
masculina e feminina
Doentes (aa): 0
Heterozigotas (Aa): 2
Freq do alelo a: 2/2000
A frequência da doença no sexo
feminino? q2 = 1/1000.000
A frequência de heterozigotas?

2pq ≅ 2 x 1/1000 = 1/500

 Aplicação em
Medicina Legal
Amostra suspeita
Heterozigoto para o locus 1
2pq = 0,29
Homozigoto para o locus 2
p2 = 0,04
Heterozigoto para o locus 3
2pq = 0,24
Heterozigoto para o locus 4
2pq = 0,3
Heterozigoto para o locus 5
2pq = 0,36

0,29x0,04x0,24x0,3x0,36 =
1/3226

Probabilidade de encontrar
outro indivíduo com o mesmo
padrão de polimorfismos
 Genética de populações
Diversidade genética entre diferentes populações: as indicações para rastreios e a
pesquisa de mutações específicas variam com as populações

Alelo/doença/locus Variações em diferentes populações

Anemia falciforme Mais elevada em África

Fibrose quística
Fenilcetonúria
D. de Tay-Sachs
Hipercolesterolémia familiar
Distrofia miotónica
Elevada na Europa, baixa na Finlândia, Ásia
e África
Mais elevada no norte da Europa, rara no
Japão e Finlândia
Judeus Askenasis
Québec
Não existe na África subsariana
 Doenças recessivas raras frequentes em certas
populações

Grupo Doença Clínica

Finlândia S. Nefrótico congénito Edema, proteinúria,...

Amish S. de Ellis-van Creveld Nanismo, polidactilia, cardiopatia,...

Askenasis D . de Tay-Sachs Esfingolipidose

D. de Gaucher Esfingolipidose

Karaite (judeus) D. De Werdnig-Hoffmann Atrofia muscular espinhal infantil

Mediterrâneo β-Talassémia Anemia, esplenomegália,..

Défice em G6PD Crises hemolíticas
Mãe e filho Amish
com sindroma de
Ellis-van Creveld
 Genética de populações

• Isolados genéticos
Barreiras geográficas (ilhas), religiosas, culturais, linguísticas
→ efeito fundador
→ taxa elevada de endogamia
→ elevada frequência de homozigotos recessivos (q2+Fpq)
→ elevada frequência de doenças recessivas raras

População F- coeficiente de endogamia

Canadá 0.00004-0.0007
Japão 0.005
Índia (Andrha Pradesh) 0.02
Samaritanos 0.04
 Genética de populações
Populações fundadoras
População Nº de fundadores Nº de gerações População actual

Costa Rica 4.000 12 2.5000.000

Finlândia 500 80-100 5.000.000
Japão 1.000 80-100 120.000.000
Islândia 25.000 40 300.000
Quebec 2.5000 12-16 6.000.000
Sardanha 500 400 1.660.000

Efeito fundador: um pequeno grupo abandona uma população e estabelece-se

noutro local mantendo-se isolado. Esta colónia irá ter um padrão de frequências
alélicas e de doenças distinto.
Exemplo: os franceses do Quebec só apresentam algumas, poucas mutações do
gene BRCA1 entre as centenas já descritas; o mesmo acontece para os judeus
Askenasis.